WO2006100413A2 - Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique - Google Patents

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WO2006100413A2
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thio
xylopyranoside
acetyl
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Véronique Barberousse
Michel Bondoux
Didier Thomas
Vincent Peyrou
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Laboratories Fournier SAS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel 5-thioxylose compounds, preferably 5-thioxylopyranose derivatives, as well as to a process for their preparation and their use as active principle of medicaments, in particular for the treatment or prevention of thromboses.
  • D-xylose Derivatives of D-xylose are already known, for example in EP 051 023 B1, US 4,877,808, EP 421,829 B1 or in J. Med. Chem. Flight. 36, No. 7, p 898-903.
  • the compounds described in these documents are useful for reducing the risk of venous thrombosis in humans.
  • the mechanism of action of these compounds appears to be an effect on plasma glycosaminoglycans (J. Biol Chem., Vol 270 No. 6, pp 2662-68, Thromb Haemost, 1999, 81, 945-950).
  • the new compounds according to the invention are characterized in that they are chosen from: a) compounds of formula:
  • the pentapyranosyl group represents a free or acylated 5-thio- ⁇ -D-xylopyranosyl group, R represents a hydrogen atom or a C 2 -C e acyl group;
  • - R represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR 'R "group, or a group
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group, and
  • Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkyl group , a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group, an acyl group, C 2 -C 4 alkoxy, Ci-C 4, a group NR'R ",
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group, - R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom,
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, b) their addition salts, c) their active metabolites.
  • the invention also relates to the compounds of formula I for use as a pharmacologically active substance.
  • the invention relates to the use of at least one substance chosen from the compounds of formula I and their non-toxic salts for the preparation of a medicament, useful in human or animal therapy, for prevention or treatment thromboses, especially thromboses Venous.
  • the compounds according to the invention being active according to a mode of action involving glycosaminoglycans, they may be useful as an active principle of a medicament for the treatment or prevention of any other disease in which glycosaminoglycans are involved.
  • C 1 -C 4 alkyl group means a linear, branched or cyclized hydrocarbon chain containing from 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1 -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl,
  • alkyl group optionally substituted with an aromatic ring is meant for example a phenylmethyl (benzyl) or phenylethyl group.
  • halogen it is necessary to include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably a fluorine or chlorine atom.
  • C 2 -C 6 acyl group is meant acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, as well as their homologues in which the chain may be branched.
  • C 1 -C 4 alkoxy group means a linear, branched or cyclized hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms bonded by an oxygen atom.
  • C 1 -C 4 alkoxy groups mention may be made of methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1-methylethoxy and 1,1-dimethylethoxy groups.
  • Additional salts means the addition salts obtained by reaction of a compound of formula I with a mineral or organic acid. Preferably, these are pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the hydrates or solvates of the compounds of formula I or the salts of the compounds of formula I are also an integral part of the invention.
  • mineral acids suitable for salifying a basic compound of formula I hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids are preferred.
  • organic acids suitable for salifying a compound Basic of formula I methanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, maleic, fumaric, oxalic, citric, tartaric, lactic and trifluoroacetic acids are preferred.
  • Active metabolites are those compounds produced in the biological medium from the compounds of formula I and which possess a pharmacological activity of the same nature as the compounds of formula I described in the present application.
  • the compounds of formula I in which R 1 represents an acyl group may be metabolized by reduction of the ketone function depending on alcohol (-CHOH-) to provide a new compound (metabolite) which retains pharmacological activity as well. nature than that of the compounds of formula I.
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by the groups Ra, Rb and Rc, as defined above, are particularly preferred.
  • the compounds of formula I according to the invention can be prepared by implementing the glycosylation methods known to those skilled in the art, in particular: a) the method of HELFERICH described in the book “The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry", 2nd edition, Academic Press, New York-London, 1972, Volume IA pages 292-294, by condensation of a peracetylated sugar with an aromatic hydroxyheterocycle in the presence of a Lewis acid; b) the method of KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) by condensation of a halogenated acylose with a phenolic hydroxy group in the presence of a proton acceptor, such as mercuric cyanide, imidazolate of silver or silver trifluoromethylsulfonate.
  • a proton acceptor such as mercuric cyanide, imidazolate of silver or silver trifluoromethylsulfonate.
  • the compounds of formula I are preferably prepared according to methods derived from the methods referenced above.
  • - Ri represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR'R '' group, or a group
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulphoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group
  • - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group or
  • Ci-C 4 trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxyalkyl
  • Rb and Rc are each independently of the other a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group Ci-C 4, a cyano group, an alkoxy group-C 4,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, optionally substituted by an aromatic ring, or form together with the nitrogen atom to which they are attached a ring having 5 or 6 carbon atoms,
  • Hal represents a halogen, preferably bromine and R represents a C 2 -C 6 acyl group, preferentially the acetyl group, in an aprotic solvent such as acetonitrile or toluene, in the presence of a silver salt; , in particular silver oxide or imidazolate or a zinc salt (in particular oxide or chloride) in an anhydrous medium, at a temperature of between 25 and 110 ° C. and for 1 to 10 hours, for obtain the compound of formula:
  • R, R 1, R 2 retain the same meaning as in the starting compounds; b) if necessary, reacting the compound of formula I obtained above with a solution of ammonia in methanol to perform the deaylation and thus replace the acyl group with hydrogen atoms and obtain the compound of formula: wherein R 1 and R 2 retain the same meaning as above; c) if necessary, reacting one of the compounds I or Ia obtained above with an acid according to methods known to those skilled in the art to obtain the corresponding addition salt.
  • the replacement of the acyl group by a hydrogen atom can be carried out by the action of a metal alkoxide, preferentially sodium methylate in a catalytic amount, in methanol, at a temperature of temperature between 0 and 30 0 C and for 0.5 to 2 hours to obtain the compound of formula Ia from the compound of formula I wherein R represents a C 2 -C 6 acyl group.
  • a metal alkoxide preferentially sodium methylate in a catalytic amount, in methanol
  • the compounds of formula I can be obtained by the action of tetra-O-acetyl-5-thioxylopyranose of formula:
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 1 -C 6 acyl group, a CONR'R "group, or a group
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group
  • - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group or
  • Ci-C 4 trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, alkyl hydroxy, C 1 -C 4 acyl, C 2 -C 4 alkoxy Ci-C4, NR 'R',
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms in an aprotic solvent, such as, for example, dichloromethane, in the presence of a Lewis acid type catalyst, for example tin tetrachloride, at a temperature of between 20 and 60 ° C. and for 1 at 2 hours, to obtain the compound of formula:
  • the compounds of formula I can be obtained by reacting a thioxylose derivative of formula:
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkylsulfonyl group, a C 2 -C 6 acyl group, a CONR 'R "group, or a group
  • - X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfoxy group, a -CO- group or a -CHOH- group
  • Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a C 1 -C 4 alkyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a C 1 -C 4 hydroxyalkyl group or a C 2 -C 4 acyl group; 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R ",
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or a halogen atom
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms, in an aprotic solvent, such as dichloromethane, in the presence of a catalyst such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, at a temperature between -25 ° C and room temperature and for 1 to 5 hours to obtain the thioxylopyranoside of formula:
  • - Ra represents a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, alkyl C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, hydroxyalkyl Ci -C 4 alkyl, an acyl group of C 2 -C 4 alkoxy, Ci-C 4, NR 'R ",
  • Rb and Rc each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group, a C 1 -C 4 alkoxy group,
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group , optionally substituted by an aromatic ring, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring having 5 or 6 carbon atoms,
  • - R "'represents a hydrogen atom or an alkyl group Ci-C 4. in the presence of a palladium catalyst such as [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocènejdichloropalladium dichloromethane, a palladium catalyst immobilized on resin or the Herrmann catalyst, a solvent polar protic such as methanol, and cesium fluoride or sodium carbonate or other mineral bases optionally supplemented with lithium chloride, at a temperature of between 70 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours at room temperature. microwave aid or a conventional heating method, to obtain the compound of formula:
  • a palladium catalyst such as [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocènejdichloropalladium dichloromethane
  • a palladium catalyst immobilized on resin or the Herrmann catalyst a solvent polar protic such as methanol, and cesium fluoride or sodium carbonate or other mineral bases
  • Ra, Rb, Rc, R and R 2 retain the same meaning as in the starting materials.
  • another similar method consists in reacting a glycosylated pyridinylboronate of formula:
  • Ra, Rb, Rc, R and R 2 retain the same meaning as in the starting materials.
  • glycosylation reactions described above most often lead to a mixture of isomers of ⁇ and ⁇ configuration and it is generally necessary to optimize the operating conditions in order to obtain favorable proportions for the ⁇ -configuration isomer. For the same reason, it may also be necessary to carry out purifications either by recrystallization or by chromatography to obtain the pure ⁇ isomer.
  • DME refers to dimethoxethane Preparation 1: (4-bromophenyl) (3-hydroxy-2-pyridinyl) methanone
  • the neutralized mixture is extracted with dichloromethane; the organic phase is dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the expected product is obtained in the form of a yellow solid with a yield of 35%. M.p. 94-95 ° C.
  • the medium is brought to neutral pH by washing with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. After purification by chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate 8/2, then pure ethyl acetate and finally ethyl acetate / ammonia 95/5, v / v), the expected product is obtained under form of a pale pink solid with a yield of 66%. F> 260 0 C.
  • a mixture of 1.82 g (8.65 mM) of the compound obtained according to Preparation 4 and 6 g (52 mM) of pyridinium hydrochloride are heated at 160 ° C. for 3 h 30 min.
  • the mixture is then cooled to room temperature, taken up with 100 ml of water, adjusted to pH 7 and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride, and dried over magnesium sulfate.
  • the product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethanol 99/1, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 53%.
  • a solution of 0.9 g (3.6 mM) of 3-bromo-5-phenoxypyridine in 2 ml of methanol is prepared in a microwave tube.
  • 8 ml (8 mM) of a solution of 1 M sodium methoxide in methanol and 0.252 g (4 mM) of powdered copper are added.
  • the tube is closed and the reaction mixture is heated with microwaves at 150 ° C. for one hour, then filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the concentration residue is taken up in water and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • Preparation 18 2-phenyl-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine 6.8 g (28.6 mM) of 2-chloro-3-fluoro-5- (phenylmethoxy) pyridine and 110 ml of DME are mixed and 4.18 g (34 mM) phenylboronic acid. 6.64 g (156 mM) of lithium chloride and 1.65 g (1.4 mM) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added. Finally, 38 ml (76 mM) of a 2M potassium carbonate solution are added and refluxed for 18 hours.
  • a solution of 1.36 g (6.18 mM) of 5-bromo-2-fluoro-3-pyridineboronic acid is prepared in a mixture of 9.5 ml of ethanol, 2.3 ml of acetic acid and 1.3 ml of ethyl acetate.
  • To the solution is added 2.2 ml of 30% hydrogen peroxide.
  • the reaction mixture is stirred at a temperature of 35 ° C for 3 hours, then cooled and extracted with ethyl ether.
  • the organic phases are washed with a ferrous ammonium sulphate solution, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Preparation 23 5-bromo-3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the mixture is heated at 150 ° C. for 15 minutes using microwaves. After cooling, the reaction medium is filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in methylene chloride and a 5N sodium hydroxide solution.
  • the combined aqueous phases are neutralized, in the cold state, with a concentrated hydrochloric acid solution (10N), and then extracted. with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with pure dichloromethane and then with a dichloromethane / methanol mixture (9/1, v / v).
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / isopropanol mixture (98/2, v / v).
  • the purified product is crystallized in isopropyl alcohol.
  • the product is purified by chromatography on a silica column, eluting with a cyclohexane / ethyl acetate mixture (6/4, v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a yellow solid, with a yield of 40%.
  • Example 13 5-phenyl-3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the expected product is obtained in the form of a white solid.
  • Example 17 6 - [(4-Eyanophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 18 6 - [(4-cyanophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the reaction medium is then filtered through a Watman filter, rinsed with ethyl acetate and extracted.
  • the pH is neutralized with an ammonium chloride solution.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and the product is concentrated under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 99/1, v / v) and the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 90%.
  • a solution of 0.55 g (1.11 mM) of 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside is prepared in 3 ml of DME and a solution of 0.176 g (1.66 mM) of sodium carbonate in 2.5 ml of water, 0.091 g (0.11 mM) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium ( ⁇ ) - dichloromethane and 0.326 g (2.2 mM) of 4-cyano-phenylboronic acid.
  • the reaction mixture is heated with microwaves at 90 ° C.
  • reaction mixture is filtered, the filtrate is taken up in 20 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed with 1N sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure to give the expected product under form of a pale yellow solid with a yield of 0.7%.
  • the reaction mixture is filtered, rinsed with methanol and the organic phases are concentrated.
  • the product is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 98/2 then 70/30, v / v) and the expected product is obtained in the form of a cream powder with a yield of 80%. . M.p. 156 ° C.
  • Example 53 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-pyridinyl 2.3 "4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylo-pyranoside and 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl ] -3-pyridinyl 5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 54 5- (3-cyanophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 68 5- [4- (1-Methylethoxy) phenyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 90 5- (4-cyano-3-fluorophenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -etetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 100 4- (4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 102 5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 104
  • Example 106 5- (3-Fluoro-4-methylphenyl) -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 108 5- (3,4-dimethylphenyl) -3-pyridinyl 5 2,3-4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylo-pyranoside
  • Example 110
  • Example 112 5- (2-ehloro-4-methoxyphenyl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 141 5 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -3-pyridinyl 2,3 ) 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 151
  • Example 155 5- (3,4-dieyanophényl) -3-pyridinyl 2.3> 4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylo-pyranoside
  • Example 156 5- (3,4-dicyanophenyl) -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 158 6- [4- (1-Piperidinyl) phenyl] -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 159 5 - [(1H-N-diethylamino) carbonyl] -3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 143 The procedure is analogous to the first part of Example 143, starting from 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside and bispinacolborane. After filtering and evaporating the reaction mixture, the residue is extracted with ethyl acetate and washed with water.
  • Example 160 5 - [(1H- ⁇ -Diethylamino) carbonyl] -3-pyridyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 159 By following a procedure analogous to Example 6, starting from the product obtained in Example 159, there is obtained 5 - [(N -V-diethylamino) carbonyl] -3-pyridinyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside. in the form of a beige solid with a yield of 59%.
  • Mp 143 ° C (crystallized from water).
  • the subject of the present invention is therefore a compound of formula (I) according to the invention as well as its salts with a pharmaceutically acceptable acid, solvates and hydrates for their use as a medicament.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof may be used for the preparation of an antithrombotic medicament intended, in particular, for the treatment or prevention of disorders of the venous circulation and especially for to correct certain haematological parameters sensitive to the venous level, or to compensate for heart failure.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • These pharmaceutical compositions usually contain suitable excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the mode of administration desired, in particular oral or injectable.
  • compositions are prepared according to conventional methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds according to the invention can be formulated with physiologically acceptable excipients to obtain an injectable form to be used directly, an injectable form to be prepared extemporaneously or a solid form for oral administration such as, for example, a capsule or a tablet.
  • an injectable form may preferably be prepared by lyophilization of a filtered and sterilized solution containing the compound according to the invention and a soluble excipient in an amount necessary and sufficient to obtain an isotonic solution after extemporaneous addition of water. for injection.
  • the resulting solution may be administered either in a single subcutaneous or intramuscular injection or as a slow infusion.
  • each unit dose may contain 10 to 500 mg of at least one compound according to the invention.

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses ou de l'insuffisance cardiaque.

Description

Nouveaux composés dérivés du 5-thioxylose et leur utilisation thérapeutique
La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses.
Art antérieur
On connaît déjà des dérivés du D-xylose, par exemple dans EP 051 023 Bl, US 4 877 808, EP 421 829 Bl ou dans la publication J. Med. Chem. Vol. 36 n° 7, p 898-903. Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes plasmatiques (J. Biol. Chem., Vol 270 n° 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950).
Objet de l 'in vent ion
On a maintenant découvert une nouvelle famille de composés, dérivés du thioxylose, qui présentent une bonne activité antithrombotique et qui peuvent être synthétisés de manière efficace.
Description
Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : a) les composés de formule :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
- le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-β-D- xylopyranosyle libre ou acylé, - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-Ce,
- R] représente un groupe alkylsulfonyle en Cj-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupe
où
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR'R",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C)-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C4 ou un atome d'halogène,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ; c) leurs métabolites actifs.
L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués.
Description détaillée
Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en C] -C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle en C]-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylpropyle,
2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.
Par groupe alkyle éventuellement substitué par un noyau aromatique, on entend par exemple un groupe phénylméthyle (benzyle) ou phényléthyle.
Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore.
Par groupe acyle en C2-C6, on désigne les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée.
On entend par groupe alcoxy en Ci-C4 une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclisée ayant de 1 à 4 atomes de carbone liée par un atome d'oxygène. A titre d'exemples de groupes alcoxy en C]-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy,
1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique .
Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I dans lesquels Ri représente un groupe acyle peuvent se métaboliser par réduction de la fonction cétone en fonction alcool (-CHOH-) pour fournir un nouveau composé (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels R1 représente un groupement phényle éventuellement substitué par les groupes Ra, Rb et Rc, tels que définis précédement.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en œuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage « The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry », 2eme édition, Académie Press, New- York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un hydroxyhétérocycle aromatique en présence d'un acide de Lewis ; b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogène avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un hydroxyhétérocycle aromatique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore.
Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés référencés ci-dessus.
Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
- Ri représente un groupe alkylsulfonyle en C1-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR'R' ' , ou encore un groupe
Figure imgf000006_0002
ou
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en
Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Ci-C4,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone,
avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou l'imidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 1100C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle R, Ri, R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désaeylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellernent le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 300C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule Ia à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6.
Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule :
Figure imgf000008_0003
dans laquelle :
- Ri représente un groupe alkylsulfonyle en Ci -C4, un groupe acyle en Ci C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe
Figure imgf000009_0001
OU
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en
Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxy alkyle en C1-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Cj-C4,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 0C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué et/ou un sel avec un acide.
Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un composé de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle :
- R1 représente un groupe alkylsulfonyle en Cj-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupe
Figure imgf000010_0003
où - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Ci -C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci -C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Ci -C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un atome d'halogène,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4- éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -25°C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide.
Les composés de formules I selon l'invention pour lesquels Rl représente un groupe
Figure imgf000011_0002
où X est une liaison simple, peuvent également être préparés à partir de produits glycosylés halogènes, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatiques.
Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle HaI est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; avec un dérivé d'acide phénylboronique ou un phénylboronate d'alkyle de formule :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle : - Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci -C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Cj-C4,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone,
- R'" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4. en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocènejdichloropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herrmann, d'un solvant protique polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionné de chlorure de lithium, à une température comprise entre 700C et 1500C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ. Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un pyridinylboronate glycosylé de formule:
Figure imgf000013_0002
avec un halogénure d'aryle de formule:
Figure imgf000013_0003
dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de formule:
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
- Ra, Rb, Rc, R et R2 conservent la même signification que dans les produits de départ. D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-α-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du β-D-5-thio-xylopyranose.
Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration α et β et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration β. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère β pur.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion ont été mesurés au banc Kofler ou capillaire et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Les abréviations suivantes ont été utilisées : mM signifie millimole (10"3 mole) DMSO désigne le diméthylsulfoxyde THF désigne le tétrahydrofurane CHCI3 désigne le chloroforme
DME désigne le diméthoxvéthane Préparation 1 : (4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl)méthanone
On ajoute goutte à goutte 48,5 g (205,5 mM) de 1 ,4-dibromobenzène, sur un mélange contenant un cristal d'iode et 5 g (205,5 mM) de magnésium métallique recouvert par 150 ml de THF. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 100C. On ajoute alors goutte à goutte 12,34 g (102,7 mM) de 2-cyano-3-pyridinol. Le milieu réactionnel est porté à reflux du solvant pendant 3 heures, puis agité pendant 18 h à température ambiante, puis traité par 300 ml d'acide sulfurique 0,5N. Les solvants sont chassés sous pression réduite et la phase aqueuse résiduelle est amenée à pH 4 par addition en quantité nécessaire et suffisante d'une solution de soude 2N. Le mélange neutralisé est extrait à l'aide de dichlorométhane ; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 35 %. F = 94-95°C.
Préparation 2 :
4- [(3-hydroxy-2-py ridinyl)carbonyl] benzonitrile
On mélange 10 g (35,96 mM) de (4-bromophényl)(3-hydroxy-2-pyridinyl) méthanone avec 6,44 g (71,92 mM) de cyanure cuivreux dans 90 ml de diméthylformamide. On porte le mélange à reflux pendant 21 h. On prépare une solution de 19,25 g de chlorure ferrique dans 42,5 ml d'eau et 6,7 ml d'acide chlorhydrique concentré qu'on ajoute au milieu réactionnel refroidi, puis on chauffe à 900C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau et on filtre sur célite. On extrait ensuite le produit par de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution saturée de chlorure de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 45 %. F = 1454460C. Préparation 3 : (5-hydroxy-2-pyridinyl)[4-(trifluorométhyI)phénylJméthanone
On ajoute goutte à goutte une solution de 23,4g (104 mM) de l-bromo-4- trifluorométhylbenzène dans 100 ml de THF à 2,53 g (104 mM) de magnésium métallique et un cristal d'iode recouvert par 100 ml de THF. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 2 heures, puis refroidi à 100C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 5 g (42 mM) de 2-cyano-5-pyridinol dans 80 ml de THF. On porte à reflux 2 heures, puis on agite 18 h à température ambiante. On traite par 120 ml d'acide sulfurique 0,5N, on évapore les solvants sous pression réduite. On ramène le milieu à pH neutre par lavage avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 8/2, puis acétate d'éthyle pur et enfin acétate d'éthyle/ammoniaque 95/5; v/v), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide rosé pâle avec un rendement de 66 %. F > 2600C.
Préparation 4 : 4-(5-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile On prépare un mélange de 3,1g (13,2 mM) de 2-iodo-5-méthoxypyridine,
2,9 g (19,8 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique, 1,7 g (40 mM) de chlorure de lithium, 0,6 g (0,52 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 30 ml de méthanol et 30 ml de toluène, et on ajoute 20 ml (40 mM) de carbonate de sodium 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux du solvant pendant 72 heures. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de soude N, de l'eau , une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à Faide de dichlorométhane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 66 %. F = 93-95°C. Préparation 5 : 4-(5-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile
On porte un mélange de 1,82 g (8,65 mM) du composé obtenu selon la préparation 4, et de 6 g (52 mM) de chlorhydrate de pyridinium à 1600C pendant 3h30. Le mélange est ensuite refroidi à température ambiante, repris avec 100 ml d'eau, ajusté à pH 7 et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation des solvants, on purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol 99/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 53 %.
F = 2100C.
Préparation 6 : 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation 4, au départ de la 2-bromo-3- méthoxypyridine, on obtient le 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %.
RMN 1H (300 MHz ; DMSO) δ = 8,34 (dd, IH) ; 8,07 (d, 2H) ; 7,72 (d, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H).
Préparation 7 : 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)benzonitrile
En opérant de façon analogue à la préparation 5 au départ du 4-(3-méthoxy- 2-pyridinyl)-benzonitrile, on obtient le 4-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige clair avec un rendement de 65 %.
F = 245-246°C. Préparation 8 : 4-(5-méthoxy-3-pyridinyl)benzonitrile
On mélange 1,93 g (10,3 mM) de 3-bromo-5-méthoxypyridine et 1,85 g (12,36 mM) d'acide 4-cyanophénylboronique avec 40 ml de toluène et 40 ml de méthanol. On ajoute 0,6 g (0,5 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 1,3 g (30,9 mM) de chlorure de lithium. On ajoute ensuite 26 ml d'une solution à 1 M de carbonate de sodium. On chauffe à reflux pendant 5 heures, et après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. La phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (94/6 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 89 %. RMN 1H (300 MHz ; DMSO) δ = 8,56 (m, IH) ; 8,36 (m, IH) ; 7,98 (m, 4H) ; 7,73 (m, IH) ; 3,92 (s, 3H).
Préparation 9 ; 4-(5-hydroxy-3-pyridinyl)benzonitrile On porte à 1600C pendant 5 heures un mélange de 1,9 g (9,02 mM) de 4-(5- méthoxy-3-pyridinyl)-benzonitrile et de 6,39 g (54,2 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Après refroidissement et addition d'eau, on ajuste le pH à 5 avec de la soude concentrée. On extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 92/8 ; v/v puis dichlorométhane/méthanol 9/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 76 %. F = 241-243°C. Préparation 10 :
4- [(5-hydroxy-2-pyridinyl)thio] benzonitrile
Sous atmosphère d'argon, on introduit dans un tube 0,25 g (1,31 mM) d'iodure cuivreux (I), 7,26 g (52,5 mM) de carbonate de potassium et 5,8 g (26,25 mM) de 6-iodo-3-pyridinol. On ajoute ensuite 30 ml d'isopropanol, 5 g de 1 ,2-diméthoxyéthane et 3,55 g (26,25 mM) de 4-mercaptobenzonitrile. Le tube est scellé et chauffé à 800C pendant 24 heures. Quand le mélange est revenu à température ambiante, on le dilue par 120 ml d'acétate d'éthyle, on filtre, on lave le solide sur le filtre à l'acétate d'éthyle et on concentre les phases organiques sous pression réduite. On purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice (éluant : cyclohexanol/acétate d'éthyle 55/45 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 53 %. F = 180-1810C.
Préparation 11 :
4-[(5-hydroxy-2-pyridinyl)sulfonylJbenzonitrile
On dissout 3,15 g (13,8O mM) du produit obtenu selon la préparation 10 dans de 45 ml d'acide acétique. On ajoute 7 ml d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel est agité pendant six jours à température ambiante. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et à l'éther de pétrole et séché pour donner un premier jet du produit attendu. Le filtrat est amené à pH 5 avec de la soude diluée, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle 6/4 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global de 91 %. F = 225-2260C. Préparation 12 : 2-(méthyIsuIfonyl)-3-pyridinol
On prépare une solution de 0,423 g (3 mM) de 2-méthylthio-3-pyridinol dans 11 ml d'éthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 1,855 g (4,8 mM) de sel de magnésium de l'acide monoperoxyphtalique dissout dans
30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 8 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétone (80/20 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. F = 115°C.
Préparation 13 : 6-(méthylthio)-3-pyridinol
On additionne à 1,9 g (13,55 mM) de 6-(méthylthio)-3-pyridinamine une solution de 5,5 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Le milieu réactionnel est amené à -6°C, et on additionne goutte à goutte une solution de 1,59 g (23,03 mM) de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau sans dépasser 00C. On agite 1 heures 30 entre 00C et -4°C puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel refroidi en présence de bicarbonate de sodium, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 60 %. F = 133°C.
Préparation 14 : 6-(méthylsuIfonyl)-3-pyridinoI
En opérant de façon analogue à la préparation 12, au départ du 6- (méthylthio)-3-pyridinol, on obtient le 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinol sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 91 %. F = 187°C. Préparation 15 : 3-méthoxy-5-phénoxypyridine
On prépare, dans un tube pour micro-ondes, une solution de 0,9 g (3,6 mM) de 3-bromo-5-phénoxypyridine dans 2 ml de méthanol. On additionne 8 ml (8 mM) d'une solution de méthylate de sodium à 1 M dans le méthanol, et 0,252 g (4 mM) de cuivre en poudre. Le tube est fermé et le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 15O0C pendant une heure, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu de concentration est repris par de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement quantitatif. RMN 1H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,12 (d, IH); 7,92 (d, IH) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,19 (m, IH) ; 7,09 (m, 3H) ; 3,81 (s, 3H).
Préparation 16 : 5-phénoxy-3-pyridinol
On prépare un mélange de 0,6 g (3,37 mM) de 3-méthoxy-5- phénoxypyridine et de 1,15 g (10 mM) de chlorhydrate de pyridinium. Le mélange est chauffé au micro-ondes pendant 40 minutes à 1500C, puis refroidi, repris par du méthanol et amené à pH 7 avec de la soude IN. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographié sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 54 %. F = 1070C. Préparation 17 : 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine
On mélange 0,5 g (3,38 mM) de 6-chloro-5-fluoro-3-pyridinol, 10 ml de diméthylformamide et 0,843 g (6,08 mM) de carbonate de potassium. On ajoute 0,8 ml (6,76 mM) de bromure de benzyle et on chauffe à 800C pendant une heure. Après hydrolyse sur 100 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène pur). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif. F = 48-52°C.
Préparation 18 : 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)pyridine On mélange 6,8 g (28,6 mM) de 2-chloro-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)- pyridine et 110 ml de DME et 4,18 g (34 mM) d'acide phényl-boronique. On additionne 6,64 g (156 mM) de chlorure de lithium et 1,65 g (1,4 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. On ajoute enfin 38 ml (76 mM) d'une solution de carbonate de potassium 2 M, on porte à reflux pendant 18 heures. Après hydrolyse sur 250 ml d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques à l'eau puis à la saumure. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/aeétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %. F = 105-1060C.
Préparation 19 : 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinoI On ajoute 6,55 g (29,7 mM) de 2-phényl-3-fluoro-5-(phénylméthoxy)- pyridine dans 160 ml de méthanol, 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'acide acétique. On ajoute 0.33 g de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le catalyseur, on concentre les solvants. On obtient un solide blanc que l'on reprend avec une solution de soude à IN. La phase aqueuse obtenue est lavée par du dichlorométhane, puis acidifiée jusqu'à pH 5 par une solution d'acide chlorhydrique IN. On filtre le précipité blanc obtenu et on le lave à l'eau. Après séchage, on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 77 %. F = 150-1510C.
Préparation 20 :
5-bromo-2-fluoro-3-pyridinol
On prépare une solution de 1,36 g (6,18 mM) d'acide 5-bromo-2-fluoro-3- pyridineboronique dans un mélange de 9,5 ml d'éthanol, 2,3 ml d'acide acétique et 1,3 ml d'acétate d'éthyle. On additionne à la solution 2,2 ml d'eau oxygénée à 30 %. Le mélange réactionnel est agité à une température de 35°C pendant 3 heures, puis refroidi et extrait à l'éther éthylique. Les phases organiques sont lavées par une solution de sulfate d'ammonium ferreux, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit désiré sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %. F ≈ 146°C.
Préparation 21 : 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-iodo-3- pyridinol, on obtient le 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %).
[α] ;' = - 63 ° (c = 0,20; DMSO). F = 176°C. Préparation 22 : 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-2- fluoro-3-pyridinol, on obtient le 5-bromo-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %). F = 120-1220C.
Préparation 23 : 5-bromo-3-pyridinyI 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 5-bromo-3- pyridinol, on obtient le 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre marron clair (rendement = 61 %).
F = 174°C.
[α] « = -20° (c = 0,20; DMSO).
Préparation 24:
2-chloro-4-méthyI-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-chloro-4- méthyl-3-pyridinol, on obtient le 2-chloro-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement =
30 %).
F = 144°C.
[α] o = +45° (c = 0,37; DMSO).
Préparation 25: 2-bromo-4-pyridinyI 2,354-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-4- pyridinol, on obtient le 2-bromo-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %).
F = 162CC [α] '} 9 = -11° (c = 0,48; DMSO). Préparation 26:
6-bromo-3-pyridinyl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 6-bromo-3- pyridinol, on obtient le 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 43 %). F = 145°C. [α] 1I = -20° (c = 0,52; DMSO).
Préparation 27: 4-bromo-3-pyridinyI 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 4-bromo-3- pyridinol, on obtient le 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 38 %).
F = 153°C. [α] ]° = -69° (c = 0,31; DMSO).
Préparation 28:
2-bromo-3-pyridinyI 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-bromo-3- pyridinol, on obtient le 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 41 %). F = 156°C. [α] o = -78° (c = 0,40; CH3OH).
Préparation 29:
2-iodo-6-méthyI-3-pyridinyI 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de 2-ïodo-6- méthyl-3 -pyridinol, on obtient le 2-iodo-ό-méthyl-3~pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %). F = 187°C. [α] * = -88° (c = 0,28; DMSO).
Préparation 30: 5-méthyIthio-3-pyridinol Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on chauffe 1,284g (8,2 mM) de
3-méthoxy-5-méthylthiopyridine et 2,87g (24,8 mM) de chlorhydrate de pyridinium, à 1500C pendant 2 heures. On ajoute au milieu réactionnel refroidi une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on ajuste à pH neutre à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique IN. Le précipité formé est filtré, le filtrat est ensuite extrait à l'éther et la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu avec un rendement de 47 %. F = 179°C.
Préparation 31: 5-méthylsulfonyl-3-pyridinol
A une solution de 0,916 g (6,49 mM) du produit obtenu selon la préparation 30 dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte une solution de
4,018 g (10,39 mM) de sel de magnésium de l'acide peroxyphtalique dans 120 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à 4O0C pendant 1 heure, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange dichlorométhane/méthanol (10/1 ; v/v) et filtré. Le filtrat est concentré puis purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc en mélange avec de l'acide phtalique et le produit est utilisé sans purification supplémentaire dans la synthèse de l'exemple 114. Préparation 32:
5-iodo-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange, sous atmosphère d'argon, 1,34 g (3 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-α-D- xylopyranosyle, 10 ml de dioxane, 0,057 g (0,3 mM) d'iodure cuivreux (I), 0,899 g (6 mM) d'iodure de sodium et 0,085 g (0,6 mM) de (1R,2R)-N,N'- diméthyl-l,2-cyclohexanediamine et on chauffe 3h30 à 1300C. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute 100 ml d'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution de thiosulfate de sodium IN, à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (1/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 85 %. F = 148-1500C [oc] 1I = -T (c = 0,33; DMSO).
Préparation 33:
2-iodo-5-tris isopropylsyliloxypyridine
On agite à température ambiante pendant 10 minutes, 5 g (22,6 mM) de 5- hydroxy-2-iodopyridine, 6,42 ml (30,09 mM) de chlorure de triisopropylsilyle dans 35 ml d'acétonitrile. Après addition de 4,62 g (67,87 mM) d'imidazole, on maintient l'agitation 4h20 à température ambiante. L'acétonitrile est évaporé, le mélange réactionnel est repris par 3 fractions de 150 ml de pentane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est passé sur un tampon de silice en éluant à Péther de pétrole. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une huile jaune claire avec un rendement de 98 %.
RMN 1H (250 MHz ; DMSO) δ = 8,04 (dd, IH) ; 7,69 (dd, IH) ; 7,08 (dd, IH) ; 1 ,25 (m, 3H) ; 1 ,00 (m, 18H). Préparation 34: 5-hydroxy-iV-(phénylméthyl)-2-pyridineearboxainide
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 3 g (7,95 mM) du produit obtenu selon la préparation 33, 3 ml (27,44 mM) de benzylamine, 2,1 g (7,95 mM) de molybdènehexacarbonyle, 2,25 ml (14,93 mM) de l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène (DBU) et 0,373 g (0,4 mM) de trans-di-μ-acétatobis[2-(di-O-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) (catalyseur d'Herrmann). Le mélange est porté à 1500C pendant 15 minutes à l'aide de micro-ondes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans le chlorure de méthylène et une solution de soude 5 N. Les phases aqueuses réunies sont neutralisées, à froid, à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (10 N), puis extraites à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide de dichlorométhane pur, puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide orangé avec un rendement de 35%. RMN 1H (250 MHz ; DMSO) δ = 10,3 (broad, IH) ; 9,00 (t, IH) ; 8,14 (dd, IH) ; 7,90 (dd, IH) ; 7,25 (m, 6H) ; 4,46 (d,2H).
Préparation 35: 5-acétyl-3-pyridinol
A une solution de méthyllithium à 1,6 M dans l'éther (18,7 ml, 29,92 mM) refroidie à 00C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,8 g (14,98 mM) de 5- hydroxy-3-pyridinecarbonitrile dans 120 ml de THF. Après 15 minutes d'agitation, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On additionne au milieu réactionnel 50 ml d'une solution d'acide sulfurique 0,5 N, puis on ramène le pH du milieu à pH 6 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (10 N). La phase aqueuse est saturée en chlorure de sodium, puis extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite lavé à l'éther et filtré. Le produit désiré est obtenu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 75%. F = 186 0C.
Exemple 1 :
6-acétyl-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On fait fondre 1 ,29 g (9,47 mM) de chlorure de zinc et on laisse refroidir à température ambiante. On ajoute 4 g de tamis moléculaire 13X, 50 ml d'acétonitrile, 3,1 g (8,7 mM) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-α-D- xylopyranosyle, 1,4 g (8 mM) d'imidazolate d'argent, et 1 g (7,3 mM) de 6- acétyl-3-pyridinol. On agite 3 heures à 650C. Après filtration, on rince à l'acétate d'éthyle, on évapore les solvants volatils sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2 ; v/v). Le produit purifié est cristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %. F = 149°C. [α] o = -24° (c = 0,1 ; DMSO).
Exemple 2 : 6-aeétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,1 g (0,24 mM) de produit obtenu selon l'exemple 1, 5 ml de méthanol et quelques gouttes de méthylate de sodium en solution à 8 % dans le méthanol. On agite 30 minutes à température ambiante. On filtre le précipité obtenu, on le sèche sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 48 %.
F - 178-179°C. [α] Ji = -76° (c = 0,09 ; DMSO). Exemple 3 :
2-acétyl-3-pyridinyl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On refroidit à -2O0C un mélange de 2,34 g (17,5 mM) de 2-acétyl-3- pyridinol, 8,4 g (19,2 mM) de trichloracétimidate de 5-thio-α-D-xylopyranosyle et 80 ml de dichlorométhane et on ajoute 316 μl (1,75 mM) de trifluorométhane- sulfonate de triméthylsilyle. On agite 30 minutes à 00C et 4 heures à température ambiante. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium N, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche sur sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (6/4 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune, avec un rendement de 40 %. F = 168°C. [α] y = -90° (c = 0,25 ; CH2Cl2).
Exemple 4 : 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 3, on obtient le 2-acétyl-3-pyridinyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
F = 123°C.
[α] jj = -101° (c = 0,44 ; CH3OH).
Exemple 5 : [(4-cyanobenzoyI)-3-pyridinyl] 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du pyridinol obtenu selon la préparation 2, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 5 %). [α] f} = -35,7° (c = 0,11 ; DMSO). Exemple 6 :
[2-(4-eyanobenzoyl)-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
On agite à température ambiante pendant 2h30, 0,23 g (0,46 mM) du produit obtenu selon l'exemple 5 avec 15 ml d'une solution d'ammoniac à 7 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v ;v). L'huile obtenue est reprise en solution dans 8 ml d'eau à chaud, puis lyophilisée. On obtient ainsi le produit souhaité sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 64 %. F = 112°C.
[α] o = -89,5° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 7 :
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridiiiyl] 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 22 %).
[α] £ = -10,1° (c = 0,25 ; DMSO). F = 158-1600C.
Exemple 8 :
[6-[4-(trifluorométhyl)benzoyl]-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %).
F = 129-132°C.
[α] f; = -293,2° (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 9 :
[6-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3j4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 5, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 26 %). [α] 1I ≈ +26° (c = 0,42 ; DMSO). F = 197-198°C.
Exemple 10 : [6-(4-eyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %).
[α] * = -32° (c = 0,42 ; DMSO). F = 213-214°C.
Exemple 11 :
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 2,3?4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 7, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 10 %). [α] 2* = -91,2° (c = 0,28; DMSO). F = 1200C.
Exemple 12 :
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyI] 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 11, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement - 100 %). [α] ≈ ≈ -26° (c = 0,50 ; DMSO). F = 1800C.
Exemple 13 : 5-phényl-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ 5-phényl-3- pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
25 %).
[α] ;j = -9° (c = 0,20 ; DMSO).
F = 181°C.
Exemple 14 : 5-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 13, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 169°C. [α] 2» = -66° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 15 : [5-(4-cyanophényl)-3-pyridinyI] 2,3>4-tri-0-aeétyI-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-(4- cyanophényl)-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %). [α] 1I ≈ + 10° (c = 0,39 ; DMSO). F = 116-117°C. Exemple 16 :
[2-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl] 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu selon l'exemple 15, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 12 %).
[ce] o = -40° (c = 0,36 ; DMSO).
F = 202-2030C.
Exemple 17 : 6-[(4-eyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 6-[(4- cyanophényl)sulfonyl]-3-pyridinol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %). [α] 1I = - 19,8° (c = 0,24 ; DMSO). F = 179-1800C.
Exemple 18 : 6-[(4-cyanophényI)sulfonyl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 17, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche floconneuse (rendement = 65 %). [ce] o = - 27° (c = 0,16 ; DMSO).
F = 179°C.
Exemple 19 :
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyI 2,3»4-tri-G-aeétyI-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 12, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %). F = 172-173°C.
Exemple 20 :
2-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs (rendement = 84 %). [oc] o = - 70° (c = 0,45 ; H2O).
F = 81-1050C
Exemple 21 : 6-(méthylsulfonyI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 14, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %).
[oc] 1I = - 116° (c = 0,46 ; CHCl3). F = 178°C.
Exemple 22 : 6-(méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du 6- (méthylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu à l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %). [oc] o = - 61 ° (c = 0,43 ; DMSO). F = 95-114°C Exemple 23 :
2-phényl-3-pyridinyl 2,354-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,1 g (0,24 mM) de 2-ehloro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside, 30 ml de DME, 0,037 g (0,29 mM) d'acide phénylboronique, 0,102 g (0,66 mM) de fluorure de césium et 0,021 g (0,024 mM) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II)- dichlorométhane. Sous atmosphère inerte, on chauffe 2 heures à 12O0C au four micro-ondes. On filtre ensuite le milieu réactionnel sur un filtre Watman, on rince à l'acétate d'éthyle, on extrait. On neutralise le pH par une solution de chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre le produit sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle 99/1 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 90 %. F = 69-1010C.
[α] ≈ = - 44° (c = 0,12; CHCl3).
Exemple 24 :
2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 23, on obtient le 2-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %).
F = 89-1080C.
[a] 2," = -28° (c = 0,2 ; CH3OH).
Exemple 25 :
5-phénoxy-3-pyridinyI 2,354-trI-O-acétyl 5-thio-β-D-xylopyranosIde
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du 5-phénoxy-3- pyridinol, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de solide blanc (rendement = 25 %). [α] o = -18° (c = 0,26 ; DMSO). F - 178°C.
Exemple 26 : 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 25, on obtient le 5-phénoxy-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %).
F = 2260C. [α] y = -83° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 27 :
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On prépare une solution de 0,55 g (1,11 mM) de 4-iodo-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside dans 3 ml de DME et on ajoute une solution de 0,176 g (1,66 mM) de carbonate de sodium dans 2,5 ml d'eau, 0,091 g (0,11 mM) de [l,l '-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(π)- dichlorométhane et 0,326 g (2,2 mM) d'acide 4-cyano-phénylboronique. Le mélange réactionnel est chauffé à l'aide de micro-ondes à 900C pendant 8 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 1 M puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétone 80/20 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru avec un rendement de 63 %. F = 212°C. [α] )l = -113° (c - 0,30 ; DMSO). Exemple 28 :
4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 27, on obtient le 4-(4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %).
F = 238°C.
[α] o = -97° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 29 : 5-[[(phénylméthyl)amino]carbonyI]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,5 g (1,115 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5- thio-β-D-xylopyranoside, 0,37 ml (3,346 mM) de benzylamine, 0,294 g (1,115 mM) d'hexacarbonylmolybdène, 0,042 g (0,056 mM) de catalyseur d'Herrman, 0,5 ml (3,346 mM) de DBU (l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène) dans 3 ml de THF. On porte le mélange à 1500C pendant 15 minutes à l'aide de micro-ondes. On filtre le mélange réactionnel, reprend le filtrat dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par une solution de soude IN, on sèche sur sulfate de magnésium, on concentre sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 0,7 %. RMN 1H (300 MHz ; DMSO) δ = 9,21 (t, IH) ; 8,71 (d, IH) ; 8,52 (d, IH) ; 7,96 (t, IH) ; 7,34 (m, 5H) ; 5,57 (d, IH) ; 5,32 (d, IH) ; 5,15 (d, 1 H) ; 5,05 (d, IH) ; 4,50 (d, 2 H) ; 3,61 (m, IH) ; 3,49 (m, IH) ; 3,14 (m, IH) ; 2,64 (m, 2H).
Exemple 30 : 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On fait fondre 2,76 g (19,75 mM) de chlorure de zinc, on refroidit sous atmosphère inerte, puis on ajoute 18 ml de toluène, 18 ml d'acétonitrile, 3,16 g de tamis moléculaire 4Â et 1,5 g (7,9 mM) de 5-fluoro-6-phényl-3-pyridinol. Ce mélange est chauffé pendant 5 mn à 9O0C puis refroidi à température ambiante. On ajoute alors 2,81 ml (19,75 mM) de triéthylamine et 3,16 g (8,69 mM) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranosyle. On agite à 9O0C pendant 20 minutes puis la réaction est arrêtée par refroidissement et par un ajout de 90 ml de soude 0,5N. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels minéraux que l'on lave à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de chlorure d'ammonium pour ajuster le pH à 7-8. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On cristallise le produit dans l'éther éthylique et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide beige avec un rendement de 47 %. F = 160-1620C. [α] o = -58° (c = 0,58 ; CHCl3).
Exemple 31 :
5-fluoro-6-phényl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 1,72 g (3,71 mM) du produit obtenu à l'exemple 30 avec 35 ml de méthanol. On ajoute 0,05 ml d'une solution 7 M de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite 30 minutes à 3O0C. On arrête la réaction en ajoutant environ
1 g de résine IR 120. On filtre le milieu réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. Le produit est recristallisé dans l'éthanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %. F = 174-1760C.
[α] 1I = -53° (c ≈ 0,57 ; CH3OH).
Exemple 32 :
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-2- fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, on obtient le 5- (4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 132-1330C. [α] y = -1,3° (c = 0,60 ; CH3OH).
Exemple 33 :
5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl 5-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 32, on obtient le 5-(4-cyanophényl)-2-fluoro-3-pyridinyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 73 %). F = 2200C. [α] £ - -62° (c = 0,50 ; CH3OH).
Exemple 34 :
4-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-
(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 4-[4-(trifluorométhyl)-phényl]-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 31 %).
F = 168°C. [α] o = -63° (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 35 :
4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2. au départ du produit obtenu à l'exemple 34, on obtient le 4-(4-trifluorométhylphényl)-3-pyridinyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 0A).
F = 2040C.
[α] f} = -70° (c = 0,32 ; DMSO). Exemple 36 :
5-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On mélange 0,5 g (1,11 niM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside, 0,275 g (1,33 mM) d'acide 4-(trifluorométhoxy)- phénylboronique, 0,373 g (2,45 mM) de fluorure de césium, et 0,24 g de catalyseur tétrakis(triphénylphosphine)palladium greffé sur résine polystyrène dans 3,5 ml de DME et 5 ml de méthanol. On chauffe à 1100C pendant 20 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol 90/10 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %. F = 199-2020C. [α] )l = -67,6° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 37 ;
5-(3-aeétylphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ d'acide 3- acétylphénylboronique, on obtient le 5-(3-acétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 159-163°C.
[α] 2* = -96,7° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 38 :
5-(4-fluorophényI)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4- fluorophénylboronique, on obtient le 5-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). F = 208-2090C.
[α] j; = -83,6° (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 39 ;
2-(l-piperidinylearbonyl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-(l- piperidinylcarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 35 %). F - 89-92°C. [α] " = -105,6° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 40 :
2-(l-piperidinylcarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 39, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 81-92°C.
[α] )" = -101,6° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 41 :
2-(diméthyIaminoearbonyl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2- (diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 5 %). F = 85-89°C. [(X]19 D= -69,3° (c = 0,10 ; DMSO). Exemple 42;
2-(diméthyIaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 41, on obtient le 2-(diméthylaminocarbonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 %). F = 80-850C. [a] ™ = -31° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 43 : 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
On mélange 1 g (2,23 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl 5- thio-β-D-xylopyranoside, 0,4 g (2,67 mM) d'acide 4-méthoxyphénylboronique, 1,6 g (4,46 mM) de résine carbonate et 0,02 g (0,004 mM) de [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II)-dichlorométhane-, dans 7 ml de DME et 5 ml de méthanol. A l'aide de micro-ondes, on porte le mélange réactionnel pendant 20 minutes à HO0C. On filtre le mélange réactionnel, on rince au méthanol et on concentre les phases organiques. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2 puis 70/30 ; v/v) et on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 80 %. F = 156°C.
[α] £ = -11,1° (c = 0,42 ; DMSO).
Exemple 44 :
5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyi 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 43, on obtient le 5-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 85 %). F = 216°C. [α] o = -90,9° (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 45 :
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyI 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- (hydroxyméthyl)phénylboronique, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux bruns (rendement = 59 %). F - 132-133°C.
[oc] % ≈ -5,3° (c = 0,24; DMSO).
Exemple 46 :
5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 45, on obtient le 5-(4-hydroxyméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 65 %).
F = 153°C.
[α] Jj 5 = -67,5° (c ≈ 0,20 ; DMSO).
Exemple 47 :
5-[4-(l-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-(l- piperidinyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 15 %). F = 196°C.
[α] ;" = 0° (c = 0,17 ; DMSO). Exemple 48 : 5-[4-(l-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 47, on obtient le 5-[4-(l-piperidinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre grisâtre (rendement = 74 %). F = 196°C. [ce] o = -52,5° (c = 0,11; DMSO).
Exemple 49 : 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridmyl 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide A- (diméthylammo)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 25 %). [α] 2I = +16° (c = 0,33 ; DMSO). F = 198-199°C.
Exemple 50 :
5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 49, on obtient 5-[4-(diméthylamino)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 74 %. F = 2400C. [α] f} = -40° (c ≈ 0,40 ; DMSO).
Exemple 51 :
5-(4-méthyIphényl)-3-pyridînyl 2,3?4-tri-0-acétyï-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide A- méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux beiges (rendement =
80 %).
F = 160-1620C.
[ce] o = -5° (c = 0,44 ; DMSO).
Exemple 52 :
5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 51, on obtient le 5-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 80 %. F = 228°C. [oc] o = -73° (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 53: 5-[4-(trifluorométhyl)phényI]-3-pyridinyI 2,3»4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside et 5-[4-(trifluorométhyI)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de l'acide 4-
(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 19 %, F = 163-164°C, [α] ≈ = -14° (c = +0,44 ;
DMSO)), et le 5-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 17 %, F = 218- 219°C, [oc] 2I = -62° (c = 0,43 ; DMSO)).
Exemple 54: 5-(3-cyanophényI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- p^ridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 23 et de l'acide 3-cyanophénylboronique, on obtient le 5-(3- cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3 ,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement ≈ 59 %). F = 130-131 0C. [α] * = -21° (c - 0,10 ; DMSO).
Exemple 55:
5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 54, on obtient le 5-(3-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 172°C. [α] % = -87° (c = 0,11; DMSO).
Exemple 56:
4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 4-iodo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 21 et de l'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le 4-(4- fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %). F = I I l 0C. [α] f} = -49° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 57:
4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-tfaio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu à l'exemple 56, on obtient le 4-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %. F = 219°C. [α] f} = -70° (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 58:
5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyI 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-3- méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-3-rnéthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %). F = 161 0C. [α] f; = -16° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 59: 5-(4-£luoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 58, on obtient le 5-(4-fluoro-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 197°C. [oc] * = -75° (c = 0,20; DMSO).
Exemple 60:
5-(4-fluoro-2-méthylphényI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-2- méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement — 72 %). F = 120 0C. [α] ;; = -20° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 61:
5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 60, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 217°C.
[α] 3 fl 4 = -75° (c - 0,20; DMSO).
Exemple 62:
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3j4-tri-O-acétyI-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-cyano-4- fluorophénylboronique, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl
2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche
(rendement = 66 %).
F = 178 0C. [α] fy = -13° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 63:
5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 62, on obtient le 5-(3-cyano-4-fluorophényl)-3 -pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 59 %). F = 197°C.
[α] f} = -118° (c ≈ 0, 11 ; DMSO). Exemple 64:
5-(3-ehIoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-chloro-4- méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-ehloro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 155 0C. [α] f} = -7° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 65:
5-(3-ehloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 64, on obtient le 5-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide écru (rendement = 60 %). F = 165°C. [α] £ = -40° (c = 0,34; DMSO).
Exemple 66:
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3- méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche
(rendement = 77 %).
F = 112-115°C.
[α] f} = +1° (c = 0,12; DMSO). Exemple 67:
5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 66, on obtient le 5-(3-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %). F = 200 0C (recristallisé dans le méthanol). [oc] ï* = -72° (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 68: 5-[4-(l-méthyléthoxy)phényI]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4- méthyléthoxyphénylboronique, on obtient le 5-[4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 135°C. [α] )l ≈ -3° (c = 0,35; DMSO).
Exemple 69:
5-[4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 68, on obtient le 5- [4-(l-méthyléthoxy)phényl]-3 -pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 20 %). F = 158 0C.
[α] fy = -65° (c = 0542 ; DMSO). Exemple 70:
5-(3,4-diiïiéthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3*4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3,4- diméthoxyphénylboronique, on obtient le 5 -(3 ,4-diméthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %). F = 145°C. [α] o = -8° (c = 0,27; DMSO).
Exemple 71:
5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 70, on obtient le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 211 0C. [α] 1I = -41° (c = 0,35 ; DMSO).
Exemple 72:
2-(4-fluorophényI)-3-pyridinyl 2,354-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4- fluorophénylboronique, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 64 %). F = 149°C. [α] % - -91° (c = 0,30; DMSO). Exemple 73:
2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 72, on obtient le 2-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = I lO 0C. [α] /* = -56° (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 74: 2-(4-méthoxyphényI)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-chloro-4- méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 24 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4- méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside qui est directement utilisé pour l'étape de désacétylation.
Exemple 75:
2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyI-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 74, on obtient le 2-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cotonneux (rendement = 62 %). F = IOl 0C.
[α] )l = +14° (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 76:
2-(4-méthoxyphényI)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 2-bromo-4- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 25 et de l'acide 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 2-(4- méthoxyphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 53 %). F = 113-114°C. [α] 2I = -9° (c = 0,12; DMSO).
Exemple 77:
2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 76, on obtient le 2-(4-méthoxyphényi)-4-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 33%). F = 150-1540C. [α] \] = -44° (c=0, 11; DMSO).
Exemple 78:
5-[3-fluoro-4-(l-méthyIéthoxy)phényI]-3-pyridinyl 2,354-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-4-(l- méthyléthoxy)phénylboronique, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(l- méthyléthoxy)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F = 65°C. [α] ^ = +3° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 79:
5-[3-fluoro-4-(l-méthyIéthoxy)phényl]-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 78, on obtient le 5-[3-fluoro-4-(l-méthyléthoxyphényl)]-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 181°C.
[α] o = -62° (c = 0,38 ; DMSO).
Exemple 80; 5-(2,6-difluoro-4~méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3»4-tri-O-acétyI-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 2,6-difluoro- 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %). F = 62°C.
[α] o = -4° (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 81:
5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 80, on obtient le 5-(2,6-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio- β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 2000C.
[α] f} = -59° (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 82:
5-(3,5-diméthyI-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-S-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3,5- diméthyl-4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4- méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3 ,4-tri-O-acétyi-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). F = 146°C.
[ce] o = 0° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 83: 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 82, on obtient le 5-(3,5-diméthyl-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %). F - 1730C. [α] o = -63° (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 84:
5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 2,4- difluorophénylboronique, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 87 %). F = 121°C.
[α] 1I = -9° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 85:
5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 84, on obtient le 5-(2,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 %).
F = 221°C.
[α] j; = »62° (c = 0,66 ; DMSO). Exemple 86:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 4-fluoro-2- méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 92 %). F = 121°C. [oc] 1I ≈ - 11 ° (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 87:
5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 86, on obtient le 5-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 218-228°C. (recristallisé dans le méthanol) [α] % ≈ +64° (c = 0,54 ; DMSO).
Exemple 88:
5-(2-chloro-4-fluorophényI)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 2-chloro-4- fluorophénylboronique, on obtient le 5 -(2 -chloro-4-fluorophényl)-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une mousse blanc cassé (rendement = 81 %). F - I lS0C.
[α] £ ≈ -11° (c = 0,38 ; DMSO). Exemple 89:
5-(2-ehloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 88, on obtient le 5-(2-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 78 %). F = 208-2110C [oc] o = -58° (c = 0,49 ; DMSO).
Exemple 90: 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 27, au départ de 5-bromo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de l'acide 3-fluoro-4- cyanophénylboronique, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement = 65 %). F = 223°C. [Ot] Jj = -2° (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 91:
5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 90, on obtient le 5-(4-cyano-3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 75 %). F = 214 0C.
[α] % = -51° (c = 0,16 ; DMSO). Exemple 92:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthoxyphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4- méthoxyphényl)-3 -pyridinyl 2,3 ,4-tri-O-acétyl-5 -thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanchâtre (rendement = 28 %). F = 208°C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [α] 1I ≈ +12° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 93:
6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 92, on obtient le 6-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %). F = 164°C.
[α] 1I = -37° (c ≈ 0,23 ; DMSO).
Exemple 94:
6- [4-(hydroxy méthy l)phényl] -3-py ridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4-
(hydroxyméthyl)phénylboronique et du 6-bromo-3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6- [4-
(hydroxyméthyl)phényl] -3 -pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 29 %).
F = 157°C.
[α] ^ ≈ +12° (c = 0,42 ; DMSO). Exemple 95:
6-[4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 94, on obtient le 6-[4-(hydroxyméthyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 68 %). F = 215 0C (cristallisé dans l'eau). [ce] o = -18° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 96: 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3»4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- (trifluorométhyl)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4- (trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %). F - 178-1800C. [α] o = +7° (c = 0,34 ; DMSO).
Exemple 97:
6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 96, on obtient le 6-[4-(trifluorométhyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 90 %). F = 194-195°C. (cristallisé dans le méthanol)
[α] o = -41° (c = 0,34 ; DMSO). Exemple 98: 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-méthylphényl)- 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %). F = 150-1520C.
[α] o1 = +10° (c = 0,32; DMSO).
Exemple 99:
6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 98, on obtient le 6-(4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-tbio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 84 %). F - 191 0C. [α] ]] = -48° (c = 0,33 ; DMSO).
Exemple 100: 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridînyl 2,3?4-tri-0~acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthoxyphénylboronique et du 4-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 27, on obtient le 4-(4- méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 29 %). F = 1930C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] f, = -93° (c = 0,26 ; DMSO). Exemple 101:
4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 100, on obtient le 4-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre rosé (rendement = 66 %). F = 228°C (cristallisé dans le méthanol). [α] 3o = -80° (c = 0,54 ; DMSO).
Exemple 102: 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro- 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosée (rendement = 64 %). F = 150-1520C. [α] f} = +5° (c ≈ 0,16 ; DMSO).
Exemple 103: 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 102, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 200 0C (cristallisé dans le méthanol). [α] £ = -63° (c - 0,48 ; DMSO). Exemple 104:
5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyI 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 4- méthoxy-2-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)- 3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %). F = 2830C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] 2I = -6° (c = 0,35; DMSO).
Exemple 105:
5-(4-méthoxy-2-méthyIphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 104, on obtient le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'une poudre grise (rendement = 68 %). F ≈ 231 0C (cristallisé dans l'eau), [α] f} = -57° (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 106: 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3-fluoro- 4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(3-fiuoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre rosé (rendement = 31 %).
F = 159°C.
[α] £ = -14° (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 107:
5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 106, on obtient le 5-(3-fluoro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux gris (rendement = 25 %). F = 213°C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] ™ = -22° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 108: 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 3,4- diméthylphénylboronique, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 %). F = 131°C. [α] 2I = -5° (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 109: 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 108, on obtient le 5-(3,4-diméthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %). F = 184 0C. [α] ^ = -57° (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 110:
5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-ehloro- 4-méthylphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 50 %). F = 162°C. [α] o = -8° (c - 0,27 ; DMSO).
Exemple 111:
5-(2-ehloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 110, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). F = 207 0C. [α] f} = -48° (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 112: 5-(2-ehloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide 2-chloro- 4-méthoxyphénylboronique, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement — 32 %).
F = 126°C.
[α] y = -11° (c = 0,41 ; DMSO). Exemple 113:
5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 112, on obtient le 5-(2-chloro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles beiges (rendement = 53 %). F = 218 0C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau). [ce] 2o = -43° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 114: 5-méthyIsulfonyl-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-aeétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5- méthylsulfonyl-3-pyridinol obtenu selon la préparation 31, on obtient le 5- méthylsulfonyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre crème (rendement = 18 %). F = 193°C.
[α] o = +162° (c = 0,50 ; CHCl3).
Exemple 115:
5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 114, on obtient le 5-méthylsulfonyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de flocons blancs (rendement = 90 %).
F = 183°C.
[a] f} = +248° (c = 0,30 ; H2O).
Exemple 116:
6-{[(phénylméthyI)ammo]carbonyI}-3-pyridinyl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranosyle et du 5-hydroxy-N-(phénylméthyl)- 2-pyridinecarboxamide obtenu selon la préparation 34, on obtient le 6- {[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %). F = 177-1780C. [α] o = -13° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 117:
6-{[(phénylméthyL)amino]earbonyl}-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 116, on obtient le 6-{[(phénylméthyl)amino]carbonyl}-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux jaunes (rendement = 86 %). F = 89-910C. [α] f3 = -52° (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 118:
5-acétyI-3-pyridinyl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 5-acétyl-3- pyridinol obtenu selon la préparation 35, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune claire (rendement ≈ 20 %).
F = 157°C.
[α] " = -7° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 119: 5-aeétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 118, on obtient le 5-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'aiguilles rosés (rendement = 50 %).
F = 2090C. [α] 1I = -93° (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 120:
4-acétyl-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du 4-acétyl-3- pyridinol, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, qui est directement engagé dans l'étape de désacétylation sans purification intermédiaire.
Exemple 121:
4-aeétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 120, on obtient le 4-acétyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune (rendement = 23 %). F = 163 0C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] 2I = -83° (c =0,23 ; DMSO).
Exemple 122:
2-(4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on place un mélange de 0,8 g (1,8 mM) de 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, 0,325 g (2,14 mM) d'acide 4- méthoxyphénylboronique, 0,8 g (0,08 mM) de catalyseur de Suzuki supporté sur résine (Argonaut, résine PSPPh3Pd), 1,16 g (3,56 mM) de carbonate de césium, 5 ml de DME et 4 ml de méthanol. On porte le mélange à 1200C pendant 30 minutes, par chauffage sous micro-ondes. Après filtration, rinçage au méthanol et évaporation des solvants, le résidu obtenu est directement chromatographié sur gel de silice en éluant d'abord au dichlorométhane pur, puis à l'aide d'un mélange diehlorométhane/méthanol (v/v ; 9/1). La mousse obtenue est cristallisée dans l'éther, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 65%). F = 1370C. [α] ;, = -79° (c -0,17 ; DMSO).
Exemple 123;
5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(3-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 182-184°C. [α] £ = -55° (c = 0, 11 ; DMSO).
Exemple 124:
6-(3-aeétylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- acétylphénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(3-acétylphényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement =
44 %).
F = 159-1630C. (cristallisé dans l'eau) [α] o = -38° (c = 0, 10 ; DMSO).
Exemple 125:
6-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- (trifluorométhoxy)phénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-[4- (trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 31 %). F ≈ 184-186°C (cristallisé dans l'eau). [α] f} = -34° (c = 0,10; DMSO).
Exemple 126:
5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2- fluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %). F = 206-2080C. [α] 3 n 2 = -63° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 127:
2-[4-(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- (trifluorométhoxy)phénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-
5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-[4-
(trifluorométhoxy)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 33 %).
F = 114-119°C (cristallisé dans l'eau). [α] 3° = -38° (c = 0,15; DMSO).
Exemple 128:
2-(3-acétyIphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- acétylphénylboronique et du 2-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 28, on obtient le 2-(3-acétylphényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 44 %). F = 128-133°C (cristallisé dans l'eau). [α] 3 n° = -117° (c = 0,10; DMSO).
Exemple 129:
6-(4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- fluorophénylboronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside obtenu selon la préparation 26, on obtient le 6-(4-fluorophényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 46 %). F = 18O-183°C.
[α] U = -50° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 130:
5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2- cyanophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(2-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 177-1790C. [α] 2* = -74° (c = 0, 15 ; DMSO).
Exemple 131:
5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3- chloro-4-fiuorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranosïde, on obtient le 5-(3-chloro-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d"une poudre blanche (rendement = 59 %).
F = 200-2010C.
[α] o = -74° (c - 0.18 ; DMSO). Exemple 132:
5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 3,4- difluorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(3,4-difluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 44 %). F = 198-2030C. [(X] 3 O = O0 (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 133:
5-(2-méthoxyphényI)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2- méthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre beige (rendement = 69 %). F = 209-2110C. [α] 1I = -94° (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 134: 2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 4- méthoxyphénylboronique et du 2-iodo-6-méthyl-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation 29, on obtient le 2-(4- méthoxyphényl)-6-méthyl-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre écru (rendement = 70 %). F = 86-900C. [α] o = -25° (c = 0,12 ; DMSO). Exemple 135:
5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide A- chlorophénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, on obtient le 5-(4-chlorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 74 %). F = 202-2030C. [α] o = -47° (c = 0,48 ; DMSO).
Exemple 136:
5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide A- méthoxy-3-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside, on obtient le 5-(4-méthoxy-3-méthylphényl)-3- pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %). F = 181°C. [α] £ = +55° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 137:
5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2,4- diméthoxyphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2,4-diméthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).
F = 184°C.
[α] o = -66° (c = 0,18 ; DMSO). Exemple 138:
5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 122, au départ de l'acide 2-fiuoro- 5-méthylphénylboronique et du 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β- D-xylopyranoside, on obtient le 5-(2-fluoro-5-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio- β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 48 %). F = 198°C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau). [α] o = -58° (c ≈ 0,18 ; DMSO).
Exemple 139:
5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 2,354-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on mélange 0,495 g (1 mM) de 5-iodo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, 4 ml de DMSO, 0,025 g (0,05 mM) de complexe benzène/trifluorométhanesulfonate cuivreux, 0,196 g (1,2 mM) de sulfinate de phényle et 0,0088 g (0,1 mM) de N,N'-diméthyléthylènediamine. On chauffe à 1300C pendant 3 heures sous micro-ondes. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétone (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 43%. F = 97-99°C. [α] * = -48° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 140:
5-(phénylsulfonyI)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 139, on obtient le 5-(phénylsulfonyl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 76 %)' . F = 860C.
[α] 1I ≈ -75° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 141: 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3)4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 139, au départ de 5-iodo-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de sulfinate de 4- fluorophényl, on obtient 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 24
%).
F = 1280C. [α] β = -55° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 142:
5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 141, on obtient le 5-[(4-fluorophényl)sulfonyl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 90 %). F = 93-960C.
[α] 1I = -95° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 143:
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange sous atmosphère d'argon, 0,5 g (1,11 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, 10 ml de DME, 0,027 g (0,033 mM) de [1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane, 0,564 g (2,23 mM) de bispinacolborane, et 0,379 g (3,86 mM) d'acétate de potassium. On chauffe 30 minutes à 1100C, sous micro-ondes et on filtre le mélange refroidi. On ajoute au filtrat 0,47 g (2,23 mM) de 2,4,6-trifluoro-l-bromobenzène, 0,091 g (0,11 mM) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane et une solution de 0,177 g (1,67 mM) de carbonate de sodium dans 1 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel 30 minutes à 1300C au four à micro-ondes. On ajoute au milieu refroidi de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39%. F = 143°C [α] 2I = -21° (c ≈ 0,20 ; DMSO).
Exemple 144:
5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 143, on obtient le 5-(2,4,6-trifluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 228°C.
[α] o = -63° (c = 0,22; DMSO).
Exemple 145:
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, on mélange 0,334 g (1,5 mM) de 4-bromo-2,6-difluoroanisole, 12 ml de DME, 0,569 g (2,25 mM) de bispinacolborane, 0,036 g (0,045 mM) de [l,l '-bis(diphénylphosphino)- ferrocènejdichloropalladium II dichlorométhane et 0,441 g (4,5 mM) d'acétate de potassium. Le réacteur est porté à 1100C pendant 30 minutes à F aide de micro- ondes. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré, puis on ajoute au filtrat 0,672 g (1,8 mM) de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside, 1,122 g (0,12 mM) de [l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]- dichloropalladium II dichlorométhane et une solution de 0,196 g (1,8 mM) de carbonate de sodium dans 1,5 ml d'eau. On chauffe à 13O0C pendant 30 minutes à l'aide de micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). Le produit obtenu est recristallisé dans Péther et filtré. On obtient le produit désiré sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 64%. F = 2030C. [α] 2I = -18° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 146:
5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 145, on obtient le 5-(3,5-difluoro-4-méthoxyphényl)-3-pyridinyl 5- thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %). F = 2030C. [α] 2I = -64° (c = 0,35 ; DMSO).
Exemple 147: 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 2-bromo-5- fluorobenzonitrile, on obtient le 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide crème (rendement = 29 %). F = 170-1720C.
[α] ≈ = -23° (c = 0,14 ; DMSO).
Exemple 148: 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 147, on obtient le 5-(2-cyano-4-fluorophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %). F = 198-2000C (cristallisé dans l'éther diéthylique). [α] * = -70° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 149:
5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3î4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2- méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 61 %). F = 74-800C. [α] * = -15° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 150:
5-(4-eyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 149, on obtient le 5-(4-cyano-3-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 79 0A). F = 198-2000C. [α] 1I = -72° (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 151:
5-(3-chloro-4-eyanophényl)-3-pyridinyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-2- chlorobenzonitrile, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement - 39 %).
F = 148-1500C. (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) [α] 2* = -6° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 152:
5-(3-ehloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 151, on obtient le 5-(3-chloro-4-cyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %). F = 202-2040C. [α] 2» = -73° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 153: 5-(4-eyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-bromo-3- méthylbenzonitrile, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs cassés (rendement = 54 %).
F = 136-138°C (cristallisé dans Péther diéthylique).
[α] £ ≈ -7° (c = 0,18 ; DMSO). Exemple 154:
5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu à l'exemple 153, on obtient le 5-(4-cyano-2-méthylphényl)-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 73 %). F = 202-2060C. [ce] o = -62° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 155: 5-(3,4-dieyanophényl)-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 145, au départ de 4-iodo-l,2- benzènedicarbonitrile, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 45 %).
F = 114°C.
[α] y - -11° (c = 0,39 ; DMSO).
Exemple 156: 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du composé obtenu à l'exemple 155, on obtient le 5-(3,4-dicyanophényl)-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme de cristaux blancs (rendement = 19 %). F = 192°C (cristallisé dans le méthanol). [α] o = -43° (c = 0,20 ; DMSO). Exemple 157:
6-[4-(l-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'acide [4-(l- pipéridinyl)phényl]boronique et du 6-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre grise (rendement = 14 %). F = 212°C.
[α] o = +14° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 158: 6-[4-(l-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 157, on obtient le 6-[4-(l-pipéridinyl)phényl]-3-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %. F = 221°C. [α] f} ≈ -15° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 159: 5-[(iV^V-diéthylamiiio)carbonyl]-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-S-thio-β-D- xylopyranoside
On opère de façon analogue à la première partie de l'exemple 143, au départ de 5-bromo-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside et de bispinacolborane. Après avoir filtré et évaporé le mélange réactionnel, le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile brune, qui, triturée dans un mélange éther éthylique/éther diisopropylique, donne le 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside. Le produit obtenu est directement engagé dans l'étape suivante. Dans un réacteur adapté aux micro-ondes, sous atmosphère d'argon, on place 1 g (2,02 mM) de 5-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3- pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, 0,5 ml (3,95 mM) de chlorure de diéthylcarbamoyle, 50 mg (0,06 mM) de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium II dichlorométhane et 15 ml de THF. Le mélange est porté à 1100C pendant 30 minutes à l'aide de microondes. Le mélange réactionnel refroidi est filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide de dichlorométhane pur puis d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). Après lavage par un mélange éther/éther isopropylique, le solide brun obtenu est directement engagé dans la réaction de désacétylation décrite dans l'exemple 160.
Exemple 160: 5-[(iV^V-diéthylaiiiino)carbonyI]-3-pyridmyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 159, on obtient le 5-[(iV^V-diéthylamino)carbonyl]-3-pyridinyl 5-thio-β- D-xylopyranoside sous forme d'un solide beige avec un rendement de 59 %. F = 143°C (cristallisé dans l'eau). [α] £ = -53° (c = 0,11 ; DMSO).
Exemple 161:
2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ de l'acide 4-fluoro-
2-méthylphénylboronique, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %.
F = 137°C. [α] 1I = -14° (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 162: 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 6, au départ du produit obtenu à l'exemple 161, on obtient le 2-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-pyridinyl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %. F = 147°C (cristallisé dans un mélange eau/DMSO). [oc] 3o ≈ -52° (c = 0,20 ; DMSO).
Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant :
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Ac = COCH3
Is = liaison simple carbone-carbone
Tableau I Activité par voie orale
Figure imgf000090_0001
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse.
La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule :
Figure imgf000092_0001
dans laquelle :
- le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-β-D- xylopyranosyle libre ou acylé,
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6,
- R1 représente un groupe alkylsulfonyle en C]-C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR'R", ou encore un groupe
Figure imgf000092_0002
ou
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano ou un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Cj-C4, un groupe NR'R", - Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Cj-C4,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène, - R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, b) leurs sels d'addition ; c) leurs métabolites actifs.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe Ri est un groupement de formule :
Figure imgf000093_0001
dans lequel Ra, Rb, Rc sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH3.
5. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un pyridinol de formule :
Figure imgf000093_0002
dans laquelle : - R] représente un groupe alkylsulfonyle en Ci -C4, un groupe acyle en C2-
C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupe
Figure imgf000093_0003
ou - X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO-, ou un groupe -CHOH-, et
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Ci-C4) un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Cj-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe NR' R",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en Ci-C4, - R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 ou un atome d'halogène,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :
Figure imgf000094_0001
dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome, et R représente un groupe acyle en C2-C6, dans un solvant aprotique, en présence d'un sel d'argent ou d'un sel de zinc en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 110°C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000094_0002
dans laquelle R, R], R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000095_0001
dans laquelle Rj et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
6. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir le tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
Figure imgf000095_0002
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un composé de formule :
Figure imgf000095_0003
dans laquelle :
- Ri représente un groupe alkylsulfonyle en Ci -C4, un groupe acyle en C2- C6, un groupe CONR' R", ou encore un groupe
Figure imgf000095_0004
OU
- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe sulfoxy, un groupe -CO- ou un groupe -CHOH-, et
- Ra représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe cyano, un groupe hydroxyalkyle en Ci-C4, un groupe acyle en C2-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe NR' R",
- Rb et Rc représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cj-C4, un groupe cyano, un groupe alcoxy en C]-C4,
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C4 ou un atome d'halogène,
- R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, éventuellement substitué par un noyau aromatique, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachées un cycle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, dans un solvant aprotique, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, à une température comprise entre 20 et 600C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000096_0001
dans laquelle R] et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec le méthylate de sodium dans du méthanol pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000097_0001
dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque.
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