BRPI0609211A2 - novos compostos derivados de 5-tioxilose e seus usos terapÊuticos - Google Patents

Abstract

NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DE 5-TIOXILOSE E SEUS USOS TERAPÊUTICOS. A invenção se refere a novos compostos de 5-tioxilose, preferivelmente derivados do tipo 5-tioxilopiranose, aos processos para a sua preparação e aos seus usos como os princípios ativos de drogas feitas especialmente para o tratamento ou a prevenção de tromboses ou de insuficiências cardíacas.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO

Pedido de Patente de Invenção para "NOVOS COMPOSTOSDERIVADOS DE 5-TIOXILOSE E SEUS USOS TERAPÊUTICOS".

A presente invenção se refere a novos compostos de 5-tioxilose,preferivelmente derivados do tipo 5-tioxilopiranose, aos processos para a suapreparação e aos seus usos como as substâncias ativas de drogas feitasespecialmente para o tratamento ou a prevenção de tromboses.Estado da Técnica

Os derivados de d-xilose já foram divulgados, por ex., em EP 051023 BI, US 4 877 808, EP 421 829 BI ou na publicação J. Med. Chem., vol. 36no. 7, pp 898-903. Os compostos descritos nestes documentos são úteis para aredução dos riscos de tromboses venosas em seres humanos. O mecanismo deação destes compostos parece ser um efeito sobre os glicosaminoglicanos doplasma (J. Biol. Chem., vol. 270 no. 6, pp 2662-68; Thromb. Haemost., 1999, 81>pp 945-950).

Matéria da Invenção

Foi agora descoberta uma nova família de compostos derivados datioxilose que exibem uma boa atividade antitrombótica e que podem sersintetizados eficientemente.

Descrição

Os novos compostos de acordo com a invenção são selecionados apartir de:

a) os compostos da fórmula

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na qual:

o grupo pentapiranosil é um grupo 5-tio-P-D-xilopiranosil livre ou acilado,R é um átomo de hidrogênio ou um grupo acila C2-C6,Ri é um grupo alquilsulfonila C1-C4, um grupo acila C2-C6,um grupo CONR'R" ou um grupo

<formula>formula see original document page 3</formula>

no qual,

X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um gruposulfoxi, um grupo -CO- ou um grupo -CHOH-,

Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupohidroxila, um grupo alquila CrC4, um grupo trifluorometil, um grupotrifluorometoxi, um grupo ciano, um grupo hidroxialquila C1-C4, um grupo acilaC2-C4, um grupo alcoxi Q-C4 ou um grupo NR'R",

Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituídopor um anel aromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, um anel que contém 5 ou 6 átomos de carbono,

R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila CrC4 ou umátomo halogênio, e

R1 e R" são independentemente cada um deles um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila CrC4 opcionalmente substituído por um anel aromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que contém 5 ou 6 átomos de carbono,

b) seus sais de adição; e

c) seus metabólitos ativos.

A invenção se refere ainda aos compostos da fórmula I quanto aosseus usos como substâncias farmacologicamente ativas.

Em particular, a invenção se refere ao uso de ao menos umasubstância selecionada a partir dos compostos da fórmula I e de seus sais nãotóxicos para a preparação de uma droga que é útil na terapêutica de sereshumanos ou de animais e é feita para a prevenção ou o tratamento de tromboses,em especial a trombose venosa. Como os compostos de acordo com a invençãosão ativos por um modo de atuação que envolve glicosaminoglicanos, elespodem ser úteis como as substâncias ativas de uma droga feita para o tratamentoou a prevenção de qualquer outra doença na qual glicosaminoglicanos estejamenvolvidos.

Descrição Detalhada

Na fórmula I, o grupo alquila CrC4 deve ser entendido comocompreendendo uma cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou cíclica contendode 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos particulares de grupos alquila Ci-C4 sãoos grupos metil, etil, propil, butil, 1-metilenetil; 1,1-dimetiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, ciclopropil ou ciclopropilmetil.

O grupo alquila opcionalmente substituído por um anel aromáticodeve ser entendido como compreendendo, por ex., um grupo fenilmetil (benzil)ou feniletil.

Halogênio deve ser entendido como compreendendo um átomo deflúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente um átomo de flúor ou de cloro.

O grupo acila C2-C6 denota um grupo acetil, propanoil, butanoil,pentanoil, ou hexanoil ou seus homólogos sendo que a cadeia pode serramificada.

O grupo alcoxi C1-C4 deve ser entendido como compreendendouma cadeia de hidrocarbonetos linear, ramificada ou cíclica contendo de 1 a 4átomos de carbono e ligados através de um átomo de oxigênio. Exemplos degrupos alcoxi CrC4 que podem ser mencionados são os grupos metoxi, etoxi,propoxi, butoxi, 1-metiletoxi; 1,1-dimetiletoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxiou ciclopropilmetoxi.

Os sais de adição devem ser entendidos como compreendendo ossais de adição obtidos através da reação de um composto de fórmula I com umácido mineral ou orgânico. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis sãopreferidos. Os hidratos ou solvatos dos compostos de fórmula I ou dos sais doscompostos de fórmula I também formam uma parte integrante da invenção.

Os ácidos hidroclórico, hidrobrômico, fosfórico e sulfúrico são ospreferidos dentre os ácidos minerais adequados para salificar um compostobásico de fórmula I. Os ácidos metanosulfônico, benzenosulfônico,toluenosulfônico, maléico, fumárico, oxálico, cítrico, tartárico, lático etrifluoroacético são os preferidos dentre os ácidos orgânicos adequados parasalificar um composto básico de fórmula I.

Os metabólitos ativos devem ser entendidos como compreendendoos compostos que são produzidos no meio biológico a partir dos compostos defórmula I e que possuem uma atividade farmacológica da mesma natureza do quea dos compostos de fórmula I descritos no presente pedido de patente. Porexemplo, os compostos de fórmula I em que R\ é um grupo acila podemmetabolizar-se por redução do grupo cetona a um grupo álcool (-CHOH-) paradar um novo composto (metabólito) que retém a atividade farmacológica damesma natureza do que a dos compostos de fórmula I.

Compostos particularmente muito preferidos de acordo com apresente invenção são aqueles em que R\ é um grupo fenil opcionalmentesubstituído pelos grupos Ra, Rb e Rc como definidos acima.

Outros compostos preferidos de acordo com a presente invençãosão aqueles em que R é um átomo de hidrogênio ou o grupo -COCH3.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem serpreparados utilizando-se os métodos de glicosilação conhecidos pelos técnicosdeste campo, em especial:

a) O método de HELFERICH descrito no livro "TheCarbohydrate, Chemistry and Biochemistry", 2a Edição, Academic Press, NovaIorque, Londres, 1972, volume IA, páginas 292-294, pela condensação de umaçúcar peracetilado com um heterociclo aromático hidroxilado na presença de umácido de Lewis;

b) O método de KOENIGS-KNORR (idem, páginas 295-299),pela condensação de uma acilose halogenada com um grupo hidroxila de caráterfenólico na presença de um receptor de protóns tal como o cianeto mercúrico,imidazolato de prata ou trifiuorometilsulfonato de prata;

c) O método de SCHMIDT, pela condensação de um osiltricloroacetimidato com um heterociclo aromático hidroxilado na presença de umátomo de Lewis tal como o trimetilsilil trifluorometanosulfonato ou trifluoretoeterato de boro.

Os compostos da fórmula I são preferivelmente preparados pormétodos derivados dos processos aludidos acima.

Um primeiro processo genérico compreende a realização das etapasque consistem em:

a) a reação de um piridinol da fórmula

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na qual:

R1 é um grupo alquilsulfonila C1-C4, um grupo acila C2-C6,um grupo CONR'R" ou um grupo

<formula>formula see original document page 6</formula>

no qual:

X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um gruposulfoxi, um grupo -CO- ou um grupo -CHOH-,

Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupoalquila C1-C4, um grupo trifluorometil, um grupo trifluorometoxi, um grupociano, um grupo hidroxialquila CrC4, um grupo acila C2-C4,, um grupo alcoxiC1-C4 ou um grupo NR'R".

Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C4, umgrupo ciano ou um grupo alcoxi CrC4,

R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 ou umátomo halogênio, e

R' e R" são independentemente cada um deles um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído por um anelaromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que comtém 5 ou 6 átomos de carbono,

com um derivado de 5-tioxilopiranose da fórmula

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na qual Hal é um halogênio, preferivelmente o bromo, e R é umgrupo acila C2-C6, preferivelmente o grupo acetil, em um solvente aprótico talcomo a acetonitrila ou o tolueno, na presença de um sal de prata, em especial ooxido de prata ou o imidazolato, ou um sal de zinco (em especial o oxido ou ocloreto), em um meio anidro, a uma temperatura entre 25 e 110°C, por 1 até 10horas, para dar o composto da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual R, R] e R2 são como definidos nos compostos do início;

b) caso necessário, a reação do composto de fórmula I obtidoacima com uma solução de amônia em metanol para causar a deacilação e assimsubstituir o grupo acila por átomos de hidrogênio para dar o composto da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual R[ e R2 são como definidos acima; e

c) caso necessário, a reação de um dos compostos da fórmula Iou da Ia obtidos acima com um ácido, através de métodos conhecidos pelosversados na técnica, para dar o sal de adição correspondente.Como uma variante da etapa b) descrita acima, a substituição dogrupo acila com um átomo de hidrogênio pode ser causada por reação com umalcoolato metálico, preferivelmente com uma quantidade catalítica de metilato desódio em metanol, a uma temperatura entre 0 e 30°C, por 0,5 até 2 horas, paradar o composto de fórmula Ia a partir do composto de fórmula I em que R é umgrupo acila C2-C6.

Em um segundo processo, os compostos da fórmula I podem serobtidos pela reação de tetra-O-acetil-5-tioxilopiranose da fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual Ac é o grupo acetil, com um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual:

R1 é um grupo alquilsulfonila Ci-C4, um grupo acila C2-C6,um grupo CONR'R'' ou um grupo

<formula>formula see original document page 8</formula>

no qual:

X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um gruposulfoxi, um grupo -CO- ou um grupo -COOH-,

Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupoalquila CrC4, um grupo trifluorometil, um grupo trifluorometoxi, um grupociano, um grupo hidroxialquila CrC4, um grupo acila C2-C4, um grupo alcoxi Q-C4 ou um grupo NR'R",

Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C4, umgrupo ciano ou um grupo alcoxi Q-C4,

R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 ou umátomo halogênio, e

hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído por um anelaromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que contém ou 6 átomos de carbono, em um solvente apróticotal como o diclorometano, na presença de um catalisador do tipo ácido de Lewis,por ex., tetracloreto de estanho, a uma temperatura entre 20 e 60°C, por 1 até 2horas, para dar o composto da fórmula

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o protocolo descrito nos processos anteriores para dar o composto de piranosilanão substituída e/ou um sal com um ácido.

R' e R" são independentemente cada um deles um átomo de

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na qual R] e R2 são como definidos nos compostos iniciais.

O composto de fórmula Ib podem então ser reagidos de acordo com

Em um terceiro processo, os compostos de fórmula I podem serobtidos pela reação de um derivado de tioxilose da fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual Ac é o grupo acetil,com um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

na qual:Ri é um grupo alquilsulfonila C1-C4, um grupo acila C2-C6,um grupo CONR'R" ou um grupo

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no qual:

X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um gruposulfoxi, um grupo -CO- ou um grupo -CHOH-,

Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupoalquila C1-C4, um grupo trifluorometil, um grupo trifiuorometoxi, um grupociano, um grupo hidroxialquila C1-C4, um grupo acila C2-C4, um grupo alcoxi Ci-C4 ou um grupo NR'R'',

Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila Ci-C4, umgrupo ciano ou um grupo alcoxi Ci-C4,

R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-C4 ou umátomo halogênio, e

R'eR" são independentemente cada um deles um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila C]-C4 opcionalmente substituído por um anelaromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que contém 5 ou 6 átomos de carbono, em um solvente apróticotal como o diclorometano, na presença de um catalisador do tipo ácido de Lewistal como o trimetilsilil trifluorometanosulfonato, a uma temperatura entre -25°C ea temperatura ambiente, por 1 até 5 horas para dar a tioxilopiranosida da fórmula

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na qual Ri e R2 são como definidos nos compostos iniciais.O composto resultante de fórmula Ib pode então ser reagidoconforme acima para dar os compostos de piranosila não substituída e/ou os saisácidos.

Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção em que R1 éum grupo

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no qual X é uma ligação simples, podem também ser preparados apartir de produtos glicosilados halogenados por meio de uma reação deacoplamento de Suzuki entre dois anéis aromáticos.

Um processo genérico compreende a realização de etapas queconsistem em:

a) a reação de um composto da fórmulana qual Hal é um átomo halogênio, preferivelmente o bromo ou oiodo, R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio (que não seja o bromoou o iodo) ou um grupo alquila C1-C4 e R é um átomo de hidrogênio ou umgrupo acila C2-C6, com um derivado de ácido fenilborônico ou um fenilboronatode alquila da fórmula

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual:

Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupohidroxila, um grupo alquila CrC4, um grupo trifluorometil, um grupotrifluorometoxi, um grupo ciano, um grupo hidroxialquila C1-C4, um grupo acilaC2-C4, um grupo alcoxi CrC4 ou um grupo NR'R",

Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila CrC4, umgrupo ciano ou um grupo alcoxi Q-C4,

R' e R" são independentemente cada um deles um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila CrC4 opcionalmente substituído por um anelaromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que contém 5 ou 6 átomos de carbono, e

R'" é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CrC4,na presença de um catalisador de paládio tal como [1,1-bisdifenilfosfinoferrocenojdicloropaládio diclorometano, um catalisador depaládio imobilizado em resina, ou um catalisador de Herrmann, na presença deum solvente prótico polar tal como o metanol, e na presença de fluoreto de césioou de carbonato de sódio ou de outras bases minerais às quais o cloreto de lítiofoi opcionalmente adicionado, a uma temperatura entre 70°C e 150°C, por 5minutos até 72 horas, com o auxílio de microondas ou de um modo convencionalde aquecimento, para dar o composto da fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

na qual:

Ra, Rb, Rc, R e R2 são como definidos nos materiais iniciais.Para os compostos deste tipo, um outro processo similar consiste nareação de um piridinilboronato glicosilado da fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

com um haleto de arila da fórmula<formula>formula see original document page 13</formula>

sob as mesmas condições que as acima, para dar o composto da formula

<formula>formula see original document page 13</formula>

na qual:

Ra, Rb, Rc, R e R2 são como definidos nos materiais iniciais,De um modo geral, é preferível utilizar brometo de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranosil ou tetra-O-acetil-5-tio- a-D-xilopiranose durante apreparação de um derivado de P-D-5-tioxilopiranose.

As reações de glicosilação descritas acima mais freqüentementefazem surgir dos isômeros de configuração a e P e é geralmente necessáriootimizar as condições de operação para obter proporções que favoreçam oisômero de configuração (3. Por esta mesma razão, pode ser também necessáriorealizar purificações, seja por recristalização ou por cromatografia, para se obtero isômero P puro.

Os exemplos a seguir são para ilustrar a invenção e não podemlimitar o seu escopo de forma alguma. Os pontos de fusão foram medidos emuma bancada de Koffler ou em um vaso capilar e os valores de espectro deressonância magnética nuclear são caracterizados pela mudança químicacalculada com relação ao TMS, pelo número de prótons associados ao sinal epela forma do sinal (s para simples, d para duplo, t para triplo, q para quádruplo,m para múltiplo). A freqüência de operação e o solvente utilizados são indicadospara cada composto.

As seguintes abreviações foram utilizadas:

raM denota milimol (IO"3 mol)DMSO denota dimetil sulfóxidoTHF denota tetrahidrofuranCHCI3 denota clorofórmioDME denota dimetoxietano

Preparação 1:

(4-bromofenil)(3-hidroxi-2-piridinil)metanona

48,5 g (205,5 raM) de 1,4-dibromobenzeno são adicionados emgotas a uma mistura contendo um cristal de iodo e 5 g (205,5 mM) de metal demagnésio coberto com 150 ml de THF. A mistura é mexida na temperatura derefluxo do solvente por 2 horas e então resinada até 10°C. 12,34 g (102,7 mM)de 2-ciano-3-piridinol são então adicionados me gotas. O meio de reação éaquecido na temperatura de refluxo do solvente por 3 horas, e então mexido por18 horas na temperatura ambiente e então tratado com 300 ml de ácido sulfurico0,5 N. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa residual é trazida a um pH igual a 4 pela adição de uma quantidade necessária e suficientede solução de hidróxido de sódio 2 N. A mistura neutralizada é extraída comdiclorometano e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio. Após aevaporação do solvente, o produto esperado é obtido na forma de um sólidoamarelo com um rendimento de 35%.M.p. = 94-95°C

Preparação 2:

4-[(3-hidroxi-2-piridinil)carbonil]benzonitrila

10 g (35,96 mM) de (4-bromofenil)(3-hidroxi-2-piridinil)metanonasão misturados com 6,44 g (71,92 mM) de cianeto cuproso em 90 ml dedimetilformamida. A mistura é submetida a refluxo por 21 h. Uma solução de19,25 g de cloreto férrico em 42,5 ml de água e 6,7 ml de ácido hidroclóricoconcentrado é preparada e adicionada ao meio de reação resfriado e a misturaresultante é então aquecida a 90°C por 30 minutos. Após o resfriamento, etilacetato e água são adicionados e a mistura é filtrada em Diatomito. O produto éentão extraído com etil acetato e a fase orgânica é lavada com uma solução decloreto de sódio saturado. O solvente é evaporado, sob pressão reduzida para daro produto desejado na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 45%.M.p. = 145-146°C.

Preparação 3:

(5-hidroxi-2-piridinil)[4-(trifluorometil)fenil]metanona

Uma solução de 23,4 g (104 mM) de l-bromo-4-trifluorometilbrnzeno em 100 ml de THF é adicionada em gotas a 2,53 g (104mM) de metal de magnésio e um cristal de iodo coberto com 100 ml de THF. Amistura é mexida na temperatura de refluxo do solvente por 2 horas e entãoresfriada até 10°C. Uma solução de 5 g (42 mM) de 2-ciano-5-piridinol em 80 mlde THF é então adicionada em gotas. A mistura é submetida a refluxo por 2horas e então por 18 h em temperatura ambiente. Ela é tratada com 120 ml deácido sulfúrico 0,5 N e os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O meioé trazido a um pH neutro por lavagem com uma solução de bicarbonato de sódiosaturada, a extração é realizada com etil acetato e o extrato é secado sobre sulfatode magnésio. Após a purificação por cromatografia em sílica gel (eluente:tolueno/etil acetato 8/2, e então etil acetato puro e finalmente etil acetato/amôniaaquosa 95/5; v/v), o produto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosapálido com um rendimento de 66%.

M.p. > 260°C.

Preparação 4:

4-(5-metoxi-2-piridinil)benzonitrila

Uma mistura de 3,1 g (13,2 mM) de 2-iodo-5-metoxipiridina; 2,9 g(19,8 mM) de ácido 4-cianofenilborônico; 1,7 g (40 mM) de cloreto de lítio; 0,6g (0,52 mM) de tetrakis(trifenilfosfino)paládio; 30 ml de metanol e 30 ml detolueno é preparado e 20 ml (40 mM) de uma solução de carbonato de sódio 2 Msão adicionados. A mistura reativa é aquecida na temperatura de refluxo dosolvente por 72 horas. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com etilacetato. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução dehidróxido de sódio 1 N, com água e com uma solução de cloreto de sódiosaturada e então secadas sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação dossolventes, o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gelutilizando-se diclorometano como o eluente para dar o produto esperado naforma de um sólido amarelo pálido com um rendimento de 66%.M.p. = 93-95°C.

Preparação 5:

4-(5-hidroxi-2-piridinil)benzonitrila

Uma mistura de 1,82 g (8,65 mM) do composto obtido de acordocom a Preparação 4 e de 6 g (52 mM) de hidrocloreto de piridínio é aquecida a160°C por 3 h e 30 min. Ela é então resfriada até a temperatura ambiente,removida com 100 ml de água, ajustada a um pH de 7 e extraída com etil acetato.A fase orgânica é lavada com água e então com uma solução de cloreto de sódiosaturada e secada sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação dos solventes, oproduto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluente:diclorometano/etanol 99/1; v/v) para dar o produto esperado na forma de um póbranco com um rendimento de 53%.M.p. = 210°C.

Preparação 6:4-(3-metoxi-2-piridinil)benzonitrila

Seguindo um procedimento análogo ao da Preparação 4 começandoa partir de 2-bromo-3-metoxipiridina, a 4-(3-metoxi-2-piridinil)benzonitrila éobtida na forma de um sólido branco com um rendimento de 85%.

*H NMR (300 MHz; DMSO) S = 8,34 (dd, 1H); 8,07 (d, 2H); 7,72(d, 2H); 7,30 (m, 2H); 3,90 (s, 3H).

Preparação 7:

4-(3-hidroxi-2-piridinil)benzonitrila

Seguindo um procedimento análogo ao da Preparação 5 começandoa partir de 4-(3-metoxi-2-piridinil)benzonitrila, a 4-(3-hidroxi-2-piridinil)benzonitrila é obtida na forma de um sólido bege claro com umrendimento de 65%.

M.p. = 245-246°C.

Preparação 8:

4-(5-metoxi-3-piridinil)benzonitrila

1,93 g (10,3 mM) de 3-bromo-5-metoxipiridina e 1,85 g (12,36

mM) de ácido 4-cianofenilborônico são misturados com 40 ml de tolueno e 40 mlde metanol. 0,6 g (0,5 mM) de tetrakis(trifenilfosfino)paládio e 1,3 g (30,9 mM)de cloreto de lítio são adicionados. 26 ml de uma solução de carbonato de sódio 1M são então adicionados. A mistura é submetida a refluxo por 5 horas e, após oresfriamento, água e etil acetato são adicionados ao meio de reação. A faseaquosa é separada e extraída com etil acetato. As fases orgânicas combinadas sãosecadas sobre sulfato de magnésio e então concentradas sob pressão reduzida. Oresíduo de evaporação é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-seuma mistura de diclorometano/etil acetato (94/6; v/v) como o eluente para dar oproduto esperado na forma de um sólido bege com um rendimento de 89%.

*H NMR (300 MHz; DMSO) ô = 8,56 (m, 1H); 8,36 (m, 1H); 7,98(m, 4H); 7,73 (m, 1H); 3,92 (s, 3H).

Preparação 9:

4-(5-hidroxi-3-piridinil)benzonitrila

Uma mistura de 1,9 g (9,02 mM) de 4-(5-metoxi-3-piridinil)benzonitrila e de 6,39 g (54,2 mM) de hidrocloreto de piridínio éaquecida a 160°C por 5 horas. Após o resfriamento e a adição de água, o pH éajustado para 5 com uma solução de hidróxido de sódio concentrado. A mistura éextraída com etil acetato e o extrato é secado sobre sulfato de magnésio econcentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado porcromatografia em uma coluna de sílica (eluente: diclorometano/etil acetato 92/8;v/v, e então diclorometano/metanol 9/1; v/v) para dar o produto esperado naforma de um sólido bege com um rendimento de 76%.

M.p. = 241-243°C.

Preparação 10:

4-[(5-hidroxi-2-piridinil)tio]benzonitrila

0,25 g (1,31 mM) de iodeto de cobre (I); 7,26 g (52,5 mM) decarbonato de potássio e 5,8 g (26,25 mM) de 6-iodo-3-piridinol são introduzidosem um tubo sob uma atmosfera de argônio. 30 ml de isopropanol, 5 g de 1,2-dimetoxietano e 3,55 g (26,25 mM) de 4-mercaptobenzonitrila são entãoadicionados. O tubo é vedado e aquecido a 80°C por 24 horas. Quando a misturativer retornado à temperatura ambiente, ela é diluída com 120 ml de etil acetato efiltrada, o sólido no filtro é lavado com etil acetato e as fases orgânicas sãoconcentradas sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado porcromatografia em uma coluna de sílica (eluente: ciclohexanol/etil acetato 55/45;v/v) para dar o produto esperado na forma de um pó bege com um rendimento de53%.

M.p. = 180-181°C.

Preparação 11:

4-[(5-hidroxi-2-piridinil)sulfonil]benzonitrila

3,15 g (13,80 mM) do produto obtido de acordo com a Preparaçãosão dissolvidos em 45 ml de ácido acético. 7 ml de peróxido de hidrogêniosão adicionados. A mistura reativa é mexida por seis dias em temperaturaambiente. O precipitado formado é filtrado, lavado com água e com éter depetróleo e secada para dar uma primeira colheita do produto esperado. O filtradoé trazido a um pH de 5 com uma solução de hidróxido de sódio diluído e entãoextraído com etil acetato. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado porcromatografia em uma coluna de sílica (eluente: tolueno/etil acetato 6/4; v/v)para dar o produto esperado na forma de um pó branco com um rendimento totalde 91%.

M.p. = 225-226°C.

Preparação 12:2-(metilsulfonil)-3-piridinol

Uma solução de 0,423 g (3 mM) de 2-metiltio-3-piridinol em 11 mlde etanol é preparada e uma solução de 1,855 g (4,8 mM) do sal de magnésio doácido monoperoxiftálico em 30 ml de água é adicionada em gotas. A misturareativa é mexida por 8 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-seuma mistura de ciclohexano/acetona (80/20; v/v) como o eluente para dar oproduto desejado na forma de um sólido branco com um rendimento de 83%.

M.p. = 115°C.

Preparação 13:

6-(metiltio)-3-piridinol

Uma solução de 5,5 ml de ácido sulfúrico concentrado e 8 ml deágua é adicionada a 1,9 g (13,33 mM) de 6-(metiltio)-3-piridinamina. O meio dereação é trazido a -6°C e uma solução de 1,59 g (23,03 mM) de nitrito de sódioem 3 ml de água é adicionada em gotas sem exceder 0°C. A mistura é mexida por1 hora e 30 min entre 0°C e -4°C e então submetida a refluxo por 1 hora. O meiode reação resinado é derramado na presença de bicarbonato de sódio e a misturaé então extraída com etil acetato. A fase orgânica é concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo é então submetido à cromatografia em sílica gel(diclorometano/etil acetato, 90/10; v/v) para dar o produto esperado na forma deum pó branco com um rendimento de 60%.

M.p. = 133°C.

Preparação 14:

6-(metilsulfonil)-3-piridinol

Seguindo um procedimento análogo ao da Preparação 12começando a partir de 6-(metiltio)-3-piridinol, o 6-(metilsulfonil)-3-piridinol éobtido na forma de um pó branco com um rendimento de 91%.M.p. = 187°C.

Preparação 15:

3-metoxi-5-fenoxipiridina

Uma solução de 0,9 g (3,6 mM) de 3-bromo-5-fenoxipiridina em 2ml de metanol é preparada em um tubo de microondas. 8 ml (8 mM) de umasolução 1 M de metilato de sódio em metanol e 0,252 (4 mM) de pó de cobre sãoadicionados. O tubo é fechado e a mistura reativa é aquecida pelas microondas a150°C por uma hora e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo da concentração é retirado com água e extraído com diclorometano. Afase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sobpressão reduzida. O produto bruto é submetido à cromatografia em sílica gelutilizando-se uma mistura de tolueno/etil acetato (95/5; v/v) como o eluente paradar o produto esperado na forma de um óleo incolor com um rendimentoquantitativo.

'H NMR (DMSO, 250 MHz) ô: 8,12 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,43 (m,2H); 7,19 (m, 1H); 7,09 (m, 3H); 3,81 (s, 3H).

Preparação 16:5-fenoxi-3-piridinolUma mistura de 0,6 g (3,37 mM) de 3-metoxi-5-fenoxipiridina e1,15 g (10 mM) de hidrocloreto de piridínio é preparada. Ela é aquecida pormicroondas por 40 minutos a 150°C e então resfriada, retirada com metanol etrazida a um pH de 7 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Após aconcentração sob pressão reduzida, o resíduo obtido é purificado porcromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/isopropanol(95/5; v/v) como o eluente para dar o produto desejado na forma de um sólidoesbranquiçado com um rendimento de 54%.

M.p. = 107°C.

Preparação 17:

2-cloro-3-fluoro-5-(fenilmetoxi)piridina

0,5 g (3,38 mM) de 6-cloro-5-fluoro-3-piridinol, 10 ml de dimetil-formamida e 0,843 g (6,08 mM) de carbonato de potássio são misturados. 0,8 ml(6,76 mM) de brometo de benzil é adicionado e a mistura é aquecida a 80°C poruma hora. Após a hidrólise em 100 ml de água, a mistura é extraída com etilacetato e as fases orgânicas são lavadas com água, secadas sobre sulfato demagnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado porcromatografia em sílica gel (eluente: tolueno puro) para dar o produto esperadona forma de um sólido branco com um rendimento quantitativo.M.p. = 48-52°C.

Preparação 18:

2-fenil-3-fluoro-5-(fenilmetoxi)piridina

6,8 g (28,6 mM) de 2-cloro-3-fluoro-5-(fenilmetoxi)piridina, 110ml de DME e 4,18 g (34 mM) de ácido fenilborônico são misturados. 6,64 g (156mM) de cloreto de lítio e 1,65 g (1,4 mM) de tetrakis(trifenilfosfino)paládio sãoadicionados. Finalmente, 38 ml (76 mM) de uma solução de carbonato depotássio 2 M são adicionados e a mistura é submetida a refluxo por 18 horas.Após a hidrólise em 250 ml de água, a mistura é extraída com etil acetato e asfases orgânicas são lavadas com água e então com salmoura, secadas sobresulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduoobtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura deciclohexano/etil acetato (95/5, e então 90/10; v/v) como o eluente para dar oproduto desejado na forma de um sólido branco com um rendimento de 84%.

M.p. = 105-106°C.

Preparação 19:

5-fluoro-6-fenil-3-piridinol

6,55 g (29,7 mM) de 2-fenil-3-fluoro-5-(fenilmetoxi)piridina sãoadicionados a 160 ml de metanol, 30 ml de etil acetato e 30 ml de ácido acético.0,33 g de paládio em carvão 10% é adicionado. A mistura é mexida sob umaatmosfera de hidrogênio por 3 horas. O catalisador é filtrado e os solventes sãoconcentrados para dar um sólido branco, o qual é retirado com uma solução dehidróxido de sódio 1 N. A fase aquosa obtida é lavada com diclorometano eentão acidificada para um pH de 5 com uma solução de ácido hidroclórico 1 N. Oprecipitado branco obtido é filtrado e lavado com água. Após a secagem, oproduto desejado é obtido na forma de um sólido branco com um rendimento de77%.

M.p. = 150-151°C.

Preparação 20:

5-bromo-2-fluoro-3-piridinol

Uma solução de 1,36 g (6,18 mM) de ácido 5-bromo-2-fluoro-3-piridinoborônico em uma mistura de 9,5 ml de etanol; 2,3 ml de ácido acético e1,3 ml de etil acetato é preparada. 2,2 ml de peróxido de hidrogênio 30% sãoadicionados à solução. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente de35°C por 3 horas e então resinada e extraída com etil éter. As fases orgânicas sãolavadas com uma solução de sulfato de amônio ferroso, secadas sobre sulfato demagnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo sólido épurificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura detolueno/etil acetato (9/1; v/v) como o eluente para dar o produto desejado naforma de um sólido branco com um rendimento de 62%.

M.p. = 146°C.

Preparação 21:

4-iodo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-)i-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começandoa partir de 4-iodo-3-piridinol, a 4-iodo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 31%). [a]D24 = -63°C (c = 0,20; DMSO). M.p.: 176°C.

Preparação 22:

5-bromo-2-fluoro-3-piridinil2,3,4,-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 5-bromo-2-fluoro-3-piridinol, a 5-bromo-2-fluoro-3-piridinil2,3,4,-tri-O-acetil-5-tio-P-D- é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 39%). 10 M.p. = 120-122°C.

Preparação 23:

5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 5-bromo-3-piridinol, a 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-15 D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó marrom claro (rendimento = 61%). M.p. = 174°C.

[a]D20 = -20°C (c = 0,20; DMSO). Preparação 24:

2-cloro-4-metil-3-piridinil2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-20 xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 2-cloro-4-metil-3-piridinol, a 2-cloro-4-metil-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 30%).

M.p. = 144°C.

[a]D30 = +45°C (c = 0,37; DMSO). Preparação 25:

2-bromo-4-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando 30 a partir de 2-bromo-4-piridinol, a 2-bromo-4-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 37%). M.p. = 145°C.[a]D29 = -11°C (c = 0,48; DMSO).

Preparação 26:

6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 6-bromo-3-piridinol, a 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio- P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó bege (rendimento = 43%).

M.p. = 145°C.

[a]D29 = -20°C (c = 0,52; DMSO).

Preparação 27:

4- bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 4-bromo-3-piridinol, a 4-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio- 0-D- xilopiranosida é obtida na forma de um pó amarelo (rendimento = 38%).

M.p. = 153°C.

[a]D30 = -69°C (c = 0,31; DMSO).

Preparação 28:

2-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 2-bromo-3-piridinol, a 2-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 41%).

M.p. = 156°C.

[a]D24 = -78°C (c = 0,40; CH3OH). Preparação 29:

2-iodo-6-metil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 2-iodo-6-metil-3-piridinol, a 2-iodo-6-metil-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 81%).

M.p. = 187°C.

[<x]D30 = -88°C (c = 0,28; DMSO).

Preparação 30:

5- metiltio-3-piridin ol1,284 g (8,2 mM) de 3-metoxi-5-metiltiopiridina e 2,87 g (24,8 mM) de hidrocloreto de piridínio são aquecidos a 150°C por 2 horas em um reator adaptado para microondas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônia é adicionada ao meio de reação resinado e o pH é ajustado ao neutro com uma solução de ácido hidroclórico 1 N. O precipitado formado é filtrado, o filtrado é então extraído com éter e a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (99/1, e então 80/20; v/v) como o eluente para dar o produto esperado com um rendimento de 47%.

M.p. = 179°C.

Preparação 31:

5-meti]sulfonil-3-piridinol

Uma solução de 4,018 g (10,39 mM) do sal de magnésio de ácido peroxiftálico em 120 ml de água é adicionada em gotas a uma solução 0,916 g (6,49 mM) do produto obtido de acordo com a Preparação 30 em 50 ml de etanol. A mistura reativa é mexida a 40°C por 1 hora e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é removido em uma mistura de diclorometano/metanol (10/1; v/v) e filtrado. O filtrado é concentrado e então purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetona (90/10; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido branco misturado com ácido itálico, e o produto é utilizado sem purificações adicionais na síntese do Exemplo 114.

Preparação 32:

5-iodo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

1,34 g (3 mM) de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-(9-acetil-5-tio-a-D-xilopiranosida, 10 ml de dioxano; 0,057 g (0,3 mM) de iodeto de cobre (I); 0,899 g (6 mM) de iodeto de sódio e 0,085 g (0,6 mM) de (lR,2R)-N,N'-dimetil-l,2-ciclohexanodiamina são misturados sob uma atmosfera de argônio em um reator 30 adaptado para microondas e a mistura é aquecida por 3 h e min a 130°C. 100 ml de água são adicionados à mistura reativa resinada e a extração é então realizada com etil acetato. A fase orgânica é lavada com uma solução detiosulfato de sódio 1 N e com água, secada sobre sulfato de sódio e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetona (1/1; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido branco com um rendimento de 85%.

M.p. = 148-150°C.

[a]D29 = -T (c = 0,33; DMSO).

Preparação 33:

2-iodo-5-triisopropilsililoxipiridina

5 g (22,6 mM) de 5-hidroxi-2-iodopiridina e 6,42 ml (30,09 mM)

de cloreto de triisopropilsilil em 35 ml de acetonitrila são mexidos em temperatura ambiente por 10 minutos. Após a adição de 4,62 g (67,87 mM) de imidazol, a agitação é mantida por 4 h e 20 min na temperatura ambiente. A acetonitrila é evaporada e a mistura reativa é removida com três porções de 50 mlde pentano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é passado através de um plugue de sílica utilizando-se éter de petróleo como o eluente para dar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro com um rendimento de 98%.

'H NMR (250 MHz; DMSO) S = 8,04 (dd, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,08

(dd, 1H); 1,25 (m, 3H); 1,00 (m, 18H). Preparação 34:

5-hidroxi-A^-(fenilmetil)-2-piridinocarboxamida

3 g (7,95 mM) do produto obtido de acordo com a Preparação 33, 3 ml (27,44 mM) de benzilamina; 2,1 g (7,95 mM) de hexacarbonil de molibdênio; 2,25 ml (14,93 mM) de l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) e 0,373 g (0,4 mM) de trans-di-|a-acetatobis[2-(di-0-tolilfosfino)benzil]dipaládio(II) (catalisador de Herrmann) são misturados sob uma atmosfera de argônio em reator adaptado para microondas. A mistura é aquecida a 150°C por 15 minutos por microondas. Após o resfriamento, o meio de reação é filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é removido em cloreto de metileno e em uma solução de hidróxido de sódio 5 N. As fases aquosascombinadas neutralizadas no resfriamento com uma solução de ácido hidroclórico concentrada (10 N) e então extraídas com etil acetato. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se diclorometano puro e então uma mistura de diclorometano/metanol (9/1; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido alaranjado com um rendimento de 35%.

'H NMR (250 MHz; DMSO) Ô = 10,3 (amplo, 1H); 9,00 (t, 1H); 8,14 (dd, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (m, 6H); 4,46 (d, 2H).

Preparação 35:

5-acetil-3-piridinol

Uma solução de 1,8 g (14,98 mM) de 5-hidroxi-3-piridinocarbonitrila em 120 ml de THF é adicionada em gotas a uma solução de metillítio 1,6 M em éter (18,7 ml; 29,92 mM) resfriada até 0°C. Após a agitação por 15 minutos, o meio de reação é deixado em aquecimento até a temperatura ambiente e a agitação é continuada por 2 horas. 50 ml de uma solução de ácido sulfúrico 0,5 N são adicionados ao meio de reação e o pH do meio é então trazido até 6 pela adição de uma solução de ácido hidroclórico concentrado (10 N). A fase aquosa é saturada com cloreto de sódio e então extraída com etil acetato. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido é então lavado com éter e filtrado para dar o produto desejado na forma de um pó amarelo com um rendimento de 75%.

M.p. = 186°C.

Exemplo 1:

6-acetil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

1,29 g (9,47 mM) de cloreto de zinco são derretidos e deixados em resfriamento até a temperatura ambiente. 4 g de peneira molecular 13X, 50 ml de acetonitrila; 3,1 g (8,7 mM) de brometo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranosil; 1,4 g (8 mM) de imidazolato de prata e 1 g (7,3 mM) de 6-acetil-3-piridinol são adicionados. A mistura é mexida por 3 horas a 65°C. Após a filtração, o material no filtro é banhado com etil acetato e os solventes voláteis são evaporados sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografiaem sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/isopropanol (98/2; v/v) como o eluente. O produto purificado é cristalizado a partir de isopropil álcool para dar o produto esperado na forma de um sólido branco com um rendimento de 15%.

M.p. = 149°C.[&]D22 = -24° (c = 0,1; DMSO).

Exemplo 2:

6-acetil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

0, 1 g (0,24 mM) do produto obtido de acordo com o Exemplo 1; 5ml de metanol e algumas poucas gotas de uma solução de metilato de sódio 8% 10 em metanol são miturados. A mistura é mexida por 30 minutos em temperatura ambiente. O precipitado obtido é filtrado e secado sobre pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de flocos brancos com um rendimento de 48%.

M.p. = 178-179'C [&] D24 = -76' (c = 0,09; DMSO).

Exemplo 3:

2-acetil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio- (i-D-xilopiranosida

Uma mistura de 2,34 g (17,5 mM) de 2-acetil-3-piridinol; 8,4 g(19,2 mM) de tricloroacetimidato de 5-tio-a-D-xilopiranosil e 80 ml de diclorometano é resinado até -20°C e 316 ul (1,75 mM) detrifluorometanosulfonato de trimetilsilil são adicionados. A mistura é mexida por 30 minutos a 0°C e por 4 horas em temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com uma solução de hidróxido de sódio 1 N e então com água até que o pH se torne neutro. Ela é secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é retirado sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica utilizando-se uma mistura de ciclohexano/etil acetato (6/4; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 40%.

M.p. = 168°C.[&]D23 = -90° (c = 0,25; CH2C12).

Exemplo 4:2-acetil-3-piridinil 5-tio-pVD-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando apartir do produto obtido no Exemplo 3, a 2-acetil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 82%).

M.p. = 123°C.

[a]D23 = -101°C (c = 0,44; CH3OH).

Exemplo 5:

[(4-cianobenzoil)-3-pirinidil]2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de piridinol obtido de acordo com a Preparação 2, o composto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 5%).

[a]D26 = -35,7°C (c = 0,11; DMSO).

Exemplo 6:

[2-(4-cianobenzoil)-3-piridinil] 5-tio-P-D-xilopiranosida

0,23 g (0,46 mM) do produto obtido de acordo com o Exemplo 5 é mexido em temperatura ambiente por 2 h e 30 min com 15 ml de uma solução de amônia 7 M em metanol. A mistura reativa é concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (99/1; v/v) como o eluente. O óleo obtido é retido em solução em 8 ml de água quente e então liofilizado para dar o produto desejado na forma de um pó amarelo com um rendimento de 64%.

M.p. = 112°C.

[a]D32 = -89,5°C (c = 0,12; DMSO). Exemplo 7:

[6-[4-(trifluorometil)benzoil]-3-piridinil 2,3>4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 3, o composto esperado é obtido na forma de cristais brancos (rendimento = 22%).

[a]D32 = -10,1°C (c = 0,25; DMSO).

M.p.= 158-160°C.

Exemplo 8:

[6-[4-(trifluorometil)benzoiI]-3-piridinil] 5-tio-P-D-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 7, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 29%).

M.p.= 129-132°C.

[a]D26 = -293,2°C (c = 0,12; DMSO).

Exemplo 9:

[6-(4-cianofenil)-3-piridinil] 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de acordo com a Preparação 5, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 26%).

[a]D23 = +26°C (c = 0,42; DMSO). M.p. = 197-198°C.

Exemplo 10:

[6-(4-cianofeniI)-3-piridinil] 5-tio-P-D-xiIopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 9, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 81%).

[a]D23 = -32°C (c = 0,42; DMSO).

M.p. = 213-214°C.

Exemplo 11:

[2-(4-cianofenil)-3-piridinil] 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 7, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 10%).

[a]D26 = -91,2°C (c = 0,28; DMSO).

M.p. = 120°C.

Exemplo 12:

[2-(4-cianofenil)-3-piridinil] 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 11, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 100%).[a]D32 = -26°C (c = 0,50; DMSO).

M.p. = 180°C.

Exemplo 13:

5-fenil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de 5-fenil-3-piridinol, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 25%).

[a]D25 = -9°C (c = 0,20; DMSO).

M.p. = 181°C.

Exemplo 14:

5-fenil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 13, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 54%).

M.p.= 169°C.

[cc]D26 = -66°C (c = 0,22; DMSO).

Exemplo 15:

[5-(4-cianofenil)-3-piridinil] 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de 5-(4-cianofenil)-3-piridinol, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 27%).

[ct]D23 = +10°C (c = 0,39; DMSO).

M.p. = 116-117°C.

Exemplo 16:

[2-(4-cianofenil)-3-piridinil] 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 15, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 72%).

[a]D23 = -40°C (c = 0,36; DMSO).

M.p. = 202-203°C.

Exemplo 17:6-[(4-cianofenil)sulfonil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetiI-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de 6-[(4-cianofenil)sulfonil]-3-piridinol, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 20%).

[ct]D29 = -19,8°C (c = 0,24; DMSO).

M.p. = 179-180°C.

Exemplo 18:

6-[(4-cianofenil)sulfonil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 17, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco em flocos (rendimento = 65%).

[a]D26 = -27°C (c = 0,16; DMSO).

M.p. = 179°C.

Exemplo 19:

2-(metilsulfonil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 12, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 53%).

M.p. = 172-173°C.

Exemplo 20:

2-(metilsulfonil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 19, o produto esperado é obtido na forma de flocos brancos (rendimento = 84%).

[cc]D28 = -70°C (c = 0,45; H20).

M.p. = 81-105°C.

Exemplo 21:

6-(metilsulfonil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 14, o produto esperado éobtido na forma de um pó branco (rendimento = 51%).

[ot]D23 = -116°C (c = 0,46; CHC13).

M.p. = 178°C.

Exemplo 22:

6-(metilsulfonil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir da 6-(metilsulfonil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida no Exemplo 21, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%).

[a]D24 = -61°C (c = 0,43; DMSO).

M.p. = 95-114°C.

Exemplo 23:

2-fenil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

0,1 g (0,24 mM) de 2-cloro-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida, 30 ml de DME; 0,037 g (0,29 mM) de ácido fenilborônico; 0,102 g (0,66 mM) de fluoreto de césio e 0,021 g (0,024 mM) de [l,l'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano são misturados. A mistura é aquecida por 2 horas a 120°C sob uma atmosfera inerte em um forno microondas. O meio de reação é então filtrado com um filtro de Whatman, o material no filtro é lavado com etil acetato e o filtrado é extraído. O pH é neutralizado com uma solução de cloreto de amônio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e o produto é concentrado sob pressão reduzida. Ele é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica (eluente: diclorometano/etil acetato 99/1; v/v) para dar o produto esperado na forma de um pó branco com um rendimento de 90%.

M.p. = 69-iorc.

[ct]D23 = -44°C (c = 0,12; CHC13).

Exemplo 24:

2-fenil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 23, a 2-fenil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 89%).M.p. = 89-108°C.

[a]D23 = -28°C (c = 0,2; CH3OH).

Exemplo 25:

5-fenoxi-3-piridiniI 2,3,4-tri-O-acetil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de 5-fenoxi-3-piridinol, a 5-fenoxi-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 25%).

[a]D23 = -18°C (c = 0,26; DMSO). M.p.= 178°C.

Exemplo 26:

5-fenoxi-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do produto obtido no Exemplo 25, a 5-fenoxi-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 78%).

M.p. = 226°C.

[ot]D23 = -83°C (c = 0,27; DMSO).

Exemplo 27:

4-(4-cianofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Uma solução de 0,55 g (1,11 mM) de 4-iodo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida em 3 ml de DME é preparada e uma solução de 0,176 g (1,66 mM) de carbonato de sódio em 2,5 ml de água; 0,091 g (0,11 mM) de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano e 0,326 g (2,2 mM) de ácido 4-cianofenilborônico são adicionados. A mistura reativa é aquecida por microondas a 90°C por 8 minutos e resfriada, água é adicionada e a mistura é extraída com etil acetato. A fase orgânica é lavada com uma solução de carbonato de sódio 1 M e então com água até que o pH seja neutro, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica (eluente: diclorometano/acetona 80/20; v/v) para dar o produto esperado na forma de um sólido bege com um rendimento de 63%.

M.p. = 212°C.[a]D23 = -H3°C (c = 0,30; DMSO).

Exemplo 28:

4-(4-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do produto obtido no Exemplo 27, a 4-(4-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 90%).

M.p. = 238°C.

[a]D23 = -97°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 29:

5-[[fenilmetil)amino]carbonil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

0,5 g (1,115 mM) de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida; 0,37 ml (3,346 mM) de benzilamina; 0,294 g (1,115 mM) de hexacarbonil de molibdênio; 0,042 g (0,056 mM) de catalisador de Herrmann e 0,5 ml (3,346 mM) de DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) são misturados em 3 ml de THF. A mistura é aquecida a 150°C por 15 minutos por microondas. A mistura reativa é filtrada, o filtrado é retido em 20 ml de etil acetato e a fase orgânica é lavada com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um sólido amarelo pálido com um rendimento de 0,7%.

1H NMR (300 MHz; DMSO) 5 = 9,21 (t, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 7,96 (t, 1H); 7,34 (m, 5H); 5,57 (d, 1H); 5,32 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,05 (d, 1H); 4,50 (d, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,64 (m, 2H).

Exemplo 30:

5-fluoro-6-fenil-3-piridinil 2,3>4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

2,76 g (19,75 mM) de cloreto de zinco são fundidos e resinados sob uma atmosfera inerte e 18 ml de tolueno, 18 ml de acetonitrila; 3,16 g de peneira molecular de 4 Â e 1,5 g (7,9 mM) de 5-fluoro-6-fenil-3-piridinol são então adicionados. Esta mistura é aquecida por 5 min a 90°C e então resinada até a temperatura ambiente. 2,81 ml (19,75 mM) de tiretilamina e 3,16 g (8,69 mM) de brometo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilanopiranosil são então adicionados. A mistura é mexida a 90°C por 20 minutos e a reação é então interrompida porresfriamento e pela adição de 90 ml de uma solução de hidróxido de sódio 0,5 N. O meio de reação é filtrado para remover os sais minerais, que são lavados com etil acetato. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de amônio para ajustar o pH para 7-8, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto é cristalizado a partir de etil éter para dar o produto desejado na forma de um sólido bege com um rendimento de 47%.

M.p.= 160-162°C. [a]D23 = -58°C (c = 0,58; CHC13).

Exemplo 31:

5-fluoro-6-fenil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

1,72 g (3,71 mM) do produto obtido no Exemplo 30 são misturados com 35 ml de metanol. 0,05 ml de uma solução de metilato de sódio 7 Me m metanol é adicionado. A mistura é mexida por 30 minutos a 30°C. A reação é interrompida pela adição de aproximadamente 1 g de resina IR 120. O meio de reação é filtrado, o material no filtro é escorrido com metanol e as fases orgânicas são concentradas. O produto é recristalizado a partir de etanol para dar o produto desejado na forma de um sólido branco com um rendimento de 61%.

M.p. = 174-176°C.

[a]D23 = -53°C (c = 0,57; CH3OH).

Exemplo 32:

5-(4-cianofenil)-2-fluoro-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-2-fluoro-3-piridinil, a 5-(4-cianofenil)-2-fluoro-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-|3-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 69%).

M.p. = 132-133°C.

[ct]D23 = -1,3°C (c = 0,60; CH3OH).

Exemplo 33:

5-(4-cianofenil)-2-fluoro-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do produto obtido no Exemplo 32, a 5-(4-cianofenil)-2-fluoro-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido bege (rendimento = 73%).

M.p. = 220°C.

[a]D19 = -62°C (c = 0,50; CH3OH).

Exemplo 34:

4-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 4-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 4-(trifluorometil)-fenilborônico, a 4-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 31%).

M.p. = 168°C.

[a]D22 = -63°C (c = 0,36; DMSO).

Exemplo 35:

4-(4-trifluorometilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 34, a 4-(4-trifluorometilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 86%).

M.p. = 204°C.

[a]D22 = -70°C (c = 0,32; DMSO).

Exemplo 36:

5-(4-trifluorometoxifenil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida

0,5 g (1,11 mM) de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida; 0,275 g (1,33 mM) de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborônico; 0,373 g (2,45 mM) de fluoreto de césio e 0,24 g de catalisador tetrakis(trifenilfosfino)paládio enxertado em sobre resina de polistireno são misturados em 3,5 ml de DME e 5 ml de metanol. A mistura reativa é aquecida a 110 °C por 20 minutos por microondas. Ela é filtrada e então concentrada sobpressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em uma colina de sílica (eluente: diclorometano/metanol 90/10; v/v) para dar o produto esperado na forma de um sólido branco com um rendimento de 68%.

M.p. = 199-202°C.

[a]D25 = -67,6°C(c = 0,10; DMSO).

Exemplo 37:

5-(3-acetilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 36 começando a partir de ácido 3-acetil-fenilborônico, a 5-(3-acetilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 63%).

M.p. = 159-163°C.

[a]D25 = -96,7°C (c = 0,12; DMSO).

Exemplo 38:

5-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 36 começando a partir de ácido 4-fluoro-fenilborônico, a 5-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 41%).

M.p. = 208-209°C.

[ct]D25 = -83,6°C (c = 0,13; DMSO).

Exemplo 39:

2-(l-piperidinilcarbonil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de 2-(l-piperidinilcarbonil)-3-piridinol, o composto esperado é obtido na forma de cristais brancos (rendimento = 35%).

M.p. = 82-92°C.

[a]D25 = -105,6°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 40:

2-(l-piperidinilcarbonil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 39, o composto esperado é obtido na formaum sólido branco (rendimento = 38%).

M.p. = 81-92°C.

[a]D19 = -101,6°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 41:

2-(dimetilaminocarbonil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir de 2-(dimetilaminocarbonil)-3-piridinol, o composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 5%).

M.p. = 85-89°C.

[a]D19 = -69,3°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 42:

2-(dimetilaminocarbonil)-3-piridiniI 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 41, a 2-(dimetilaminocarbonil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 18%).

M.p. = 80-85°C.

[a]D21 = -31°C (c = 0,17; DMSO).

Exemplo 43

5-(4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

1 g (2,23 mM) de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida; 0,4 g (2,67 mM) de ácido 4-metoxifenilborônico; 1,6 g (4,46 mM) de resina de carbonato e 0,02 g (0,004 mM) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II) diclorometano são misturados em 7 ml de DME e 5 ml de metanol. A mistura reativa é aquecida por 20 minutos a 110°C por microondas. Ela é filtrada, o material no filtro é passado por metanol e as fases orgânicas são concentradas. O produto é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica (eluente: diclorometano/etil acetato 98/2, e então 70/30; v/v) para dar o produto esperado na forma de um pór de coloração creme com um rendimento de 80%.M.p.= 156°C.

[a]D25 = -11,1 °C (c = 0,42; DMSO).

Exemplo 44:

5-(4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 43, a 5-(4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó cinza.

M.p. = 216°C.

[a]D20 - -90,9°C (c = 0,11; DMSO).

Exemplo 45:

5-(4-hidroximetilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico, a 5-(4-hidroximetilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais marrons (rendimento = 59%).

M.p. = 132-133°C.

[a]D25 = -5,3°C (c = 0,24; DMSO).

Exemplo 46:

5-(4-hidroximetilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 45, a 5-(4-hidroximetilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó cor-de-rosa pálido (rendimento = 65%).

M.p.= 153°C.

[ot]D25 = -67,5°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 47:

5-[4-(l-piperidinil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-(l-piperidinil)fenilborônico, o composto esperado é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 15%).M.p. = 196°C.[&]D20 = 0°C (c = 0,17; DMSO).

Exemplo 48:

5-[4-(l-piperidiniI)feniI]-3-piridiniI 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 47, a 5-[4-(l-piperidinil)fenil]-3-piridinil 5-tio-|3-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó cinzento (rendimento = 74%).

M.p. = 196°C.[&]D26 = -152,5°C (c = 0,11; DMSO).

Exemplo 49:

5-[4-(dimetilamino)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-(dietilamino)fenilborônico, o composto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 25%).

[&]d22 = +16°C (c = 0,33; DMSO).M.p. = 198-199°C.

Exemplo 50:

5-[4-(dimetilamino)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 49, a 5-[4-(dimetilamino)fenil]-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco com um rendimento de 47%.

M.p. = 240°C.[&]D23 = -40°C (c = 0,40; DMSO).

Exemplo 51:

5-(4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-metil-fenilborônico, a 5-(4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais beges (rendimento = 80%).M.p. = 160-162°C.

[a]D22 = -5°C (c = 0,44; DMSO).

Exemplo 52:

5-(4-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 51, a 5-(4-metilfenil)-3-pirídinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó bege com um rendimento de 80%.

M.p. = 228°C.

[a]D22 = -73°C (c = 0,41; DMSO).

Exemplo 53:

5- [4-(trifluorometil)fenil] -3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e 5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 36 começando a partir de ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico, a 5-[4-(trifluorornetil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 19%, m.p. = 163-164°C, [a]D22 = -14°C (c = +0,44; DMSO)) e a 5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 17%, m.p. = 218-219°C, [a]D22 - -62°C (c = +0,43; DMSO)).

Exemplo 54:

5-(3-cianofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir da 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 23, a 5-(3-cianofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 59%).

M.p. = 130-131°C.

[a]D30 = -21°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 55:

5-(3-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 54, a 5-(3-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-p1-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 67%).

M.p. = 172°C.

[a]D28 = -87°C (c = 0,11; DMSO).

Exemplo 56:

4-(4-fluorofenil)-3-piridiniI 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir da 4-iodo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtido de acordo com a Preparação 21, a 4-(4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 47%).

M.p. = 111°C.

[a]D30 = -49°C (c = 0,30; DMSO).

Exemplo 57:

4-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do produto obtido no Exemplo 56, a 4-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco com um rendimento de 62%.

M.p. = 219°C.

[a]D30 = -70°C (c = 0,32; DMSO).

Exemplo 58:

5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 4-fluoro-3-metil fenilborônico, a 5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 48%).

M.p. = 161°C.[&]D33 = -16°C (c = 0,27; DMSO).

Exemplo 59:

5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 58, a 5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 76%).

M.p. = 197°C.[&]D34 = -75°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 60:

5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 4-fluoro-2-metil-fenilborônico, a 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 72%).

M.p. = 120°C.[&]D34 = -20°C (c = 0,25; DMSO).

Exemplo 61:

5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 60, a 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 71%).

M.p. = 217°C.[&]D34 = -75°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 62:

5-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-30 xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começandoa partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 3-ciano-4-fluoro-fenilborônico, a 5-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 66%).

M.p. = 178°C.

[ct]D32 = -13°C (c = 0,13; DMSO).

Exemplo 63:

5-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 62, a 5-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 59%).

M.p. = 197°C.

[ot]D29 = -118°C (c = 0,11; DMSO).

Exemplo 64:

5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 3-cloro-4-metoxi-fenilborônico, a 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 66%).

M.p. = 155°C.

[a]D32 = -7°C (c = 0,30; DMSO).

Exemplo 65:

5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 64, a 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido bege (rendimento = 60%).

M.p.= 165°C.[a]D32 = -40°C (c = 0,34; DMSO).

Exemplo 66:

5-(3-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-B-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-B-D-xilopiranosida e ácido

3- metoxifenil-borônico, a 5-(3-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-B-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 77%).

M.p. = 112-115°C.

[a]D32 = +1°C (c = 0,12; DMSO).

Exemplo 67:

5-(3-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 68, a 5-(3-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 95%).

M.p. = 200°C.

[ct]D28 = -72°C (c = 0,32; DMSO).

Exemplo 68:

5-[4-(l-metiIetoxi)feniI]-3-piridiniI 2,3,4-tri-0-acetiI-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 4- metiletoxi-fenilborônico, a 5-[4-(l-metiletoxi)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 55%).

M.p. = 135°C.

[a]D31 = -3°C (c = 0,35; DMSO).

Exemplo 69:

5-{4-(l-metiJetoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 68, a 5-[4-(l-metiletoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco parecido com algodão (rendimento = 20%).M.p. = 158°C.

[&]D29 = -65°C (c = 0,42; DMSO).

Exemplo 70:

5-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começandoa partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 3,4-dimetoxifenilborônico, a 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 73%).

M.p. = 145°C.[&]D32 = -8°C (c = 0,27; DMSO).

Exemplo 71:

5-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 70, a 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 76%).

M.p. = 211°C.[&]D29 = -41°C (c = 0,35; DMSO).

Exemplo 72:

2-(4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 2-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 4-fluorofenilborônico, a 2-(4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D- xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 64%). M.p. = 149°C.

[&]D27 = -91°C (c = 0,30; DMSO).

Exemplo 73:

2-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando apartir do composto obtido no Exemplo 72, a 2-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 88%).

M.p. = 110°C.

[cc]D28 - -56°C (c = 0,14; DMSO).

Exemplo 74:

2-(4-metoxifenil)-4-metil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-pVD-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir da 2-cloro-4-metil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-(3-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 24 e de ácido 4-metoxifenilborônico, a 2-(4-metoxifenil)-4-metil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida e é utilizada diretamente para a etapa de deacetilação.

Exemplo 75:

2-(4-metoxifenil)-4-metil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 74, a 2-(4-metoxifenil)-4-metil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco parecido com algodão (rendimento = 62%).

M.p.= 101°C.

[a]D31 = +14°C (c = 0,14; DMSO).

Exemplo 76:

2-(4-metoxifenil)-4-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir da 2-bromo-4-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 25 e de ácido 4-metoxifenilborônico, 2-(4-metoxifenil)-4-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido bege (rendimento = 53%).

M.p.= 113-114°C.

[a]D27 = -9°C (c = 0,12; DMSO).

Exemplo 77:

2-(4-metoxifenil)-4-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando apartir do composto obtido no Exemplo 76, a 2-(4-metoxifenil)-4-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 33%).

M.p. = 150-154°C.

[<x]D27 = -44°C (c = 0,11; DMSO).

Exemplo 78:

5-[3-fluoro-4-(l-metiletoxi)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil -5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 3-fluoro-4-(l-metiletoxi)fenilborônico, a 5-[3-fluoro-4-(l-metiletoxi)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil -5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 82%).

M.p. = 65°C.

[a]D29 = +3°C (c = 0,22; DMSO).

Exemplo 79:

5-[3-fluoro-4-(l-metiletoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 78, a 5-[3-fluoro-4-(l-metiletoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 67%).

M.p. = 181°C.

[ct]D30 = -62°C (c = 0,38; DMSO).

Exemplo 80:

5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborônico, a 5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 30%).

M.p. = 62°C.[&]D30 = -4°C (c = 0,18; DMSO).

Exemplo 81:

5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 80, a 5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 59%).

M.p. = 200°C.[&]D30 = -59°C (c = 0,36; DMSO).

Exemplo 82:

5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-6-D-xilopiranosida e de 15 ácido 3,5-dimetil-4-metoxifenilborônico, a 5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 52%).

M.p. = 146°C.[&]D29 = 0°C (c = 0,22; DMSO). Exemplo 83:

5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 82, a 5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 72%).

M.p. = 173°C.[&]D26 = -63°C (c = 0,23; DMSO).

Exemplo 84:

5-(2,4-difluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começandoa partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e deácido 2,4-difiuorofenilborônico, a 5-(2,4-difluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de uma espuma esbranquiçada (rendimento = 87%).

M.p.= 121°C.

[a]D27 = -9°C (c = 0,25; DMSO).

Exemplo 85:

5-(2,4-difluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 84, a 5-(2,4-difluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 79%). M.p. = 221°C.

[a]D27 = -62°C (c = 0,66; DMSO).

Exemplo 86:

5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p*-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e de ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborônico, a 5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de uma espuma esbranquiçada (rendimento = 92%).

M.p. = 121°C.

[a]D27 = -11°C (c = 0,23; DMSO).

Exemplo 87:

5-(4-fluoro-2-metoxifeni])-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 86, a 5-(4-fluoro-2-metoxifenü)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 71%).

M.p. = 218-228°C.

[a]D27 = +64°C (c = 0,54; DMSO).

Exemplo 88:5-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-

xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-(3-D-xilopiranosida e de ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico, a 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-(3-D-xilopiranosida é obtida na forma de uma espuma esbranquiçada (rendimento = 81%).

M.p. = 115°C.[&]D27 = -11°C ( c = 0,38; DMSO).

Exemplo 89:

5-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 88, a 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento =xilopiranosida

78%).

M.p. = 208-211°C.[&]D27 = -58°C ( c = 0,49; DMSO).

Exemplo 90:

5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 27 começando a partir de 5-bromo-3-piridinil e de ácido 3-fluoro-4-cianofenilborônico, a 5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido de cor creme (rendimento = 65%).

M.p. = 223°C.[&]D26 = -2°C ( c = 0,23; DMSO).

Exemplo 91:5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 90, a 5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 75%).

M.p. = 214°C.

[ct]D26 = -51°C(c = 0,16;DMSO).

Exemplo 92:

6-(4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-metoxifenilborônico e da 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 26, a 6-(4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-6-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó esbranquiçado. (rendimento = 28%).

M.p. = 208°C.

[oc]D29 = +12°C ( c = 0,25; DMSO).

Exemplo 93:

6-(4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 92, a 6-(4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-B-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 74%).

M.p. = 164°C.

[ct]D29 - -37°C ( c = 0,23; DMSO).

Exemplo 94:

6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-(hidroximetil)fenilborônico e da 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 26, a 6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 29%).

M.p. = 157°C.

[a]D29 = +12°C ( c = 0,42; DMSO).

Exemplo 95:

6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 94, a 6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 68%).

M.p. = 215°C.

[a]D28= -18°C(c = 0,17;DMSO).

Exemplo 96:

6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico da 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 26, a 6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 25%).

M.p. = 178-180°C.

[a]D23 = +7°C (c - 0,34; DMSO).

Exemplo 97:

6- [4-(trifluorometil)fenil] -3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 96, a 6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 90%).

M.p. = 194-195°C (cristalizado a partir de metanol).

[a]D28 = -41°C ( c = 0,34; DMSO).

Exemplo 98:

6-(4-metilfeniI)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-metil-fenilborônico e da 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 26, a 6-(4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 25%).M.p. = 150-152°C (cristalizado a partir de metanol).

[ct]D31 = +10°C ( c = 0,32; DMSO).

Exemplo 99:

6-(4-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 98, a 6-(4-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-(3-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 84%).

M.p. = 191°C.

[a]D31 = -48°C ( c = 0,33; DMSO).

Exemplo 100:

4- (4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-metoxifenilborônico e da 4-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 27, a 4-(4-15 metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 29%).

M.p. = 193°C (cristalizado a partir de 2-propanol).

[a]D30 = -93°C ( c = 0,26; DMSO).

Exemplo 101:

4-(4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 100, a 4-(4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 66%).

M.p. = 228°C (cristalizado a partir de metanol). 25 [a]D32 = -80°C ( c = 0,54; DMSO).

Exemplo 102:

5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico, a 5-(3-fiuoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida foi obtida na forma de um pócor-de-rosa pálido (rendimento = 64%).

M.p.= 150-152°C.

[a]D31 = +5°C (c = 0,16; DMSO).

Exemplo 103:

5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 102, a 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 80%).

M.p. = 200°C (cristalizado a partir de metanol).

[a]D28 = -63°C ( c = 0,48; DMSO).

Exemplo 104:

5-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 4-metoxi-2-metilfenilborônico, a 5-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tiop-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 32%).

M.p. = 283°C (cristalizado a partir de 2-propanol).

[a]D29 = -6°C ( c = 0,35; DMSO).

Exemplo 105:

5-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-pirididnil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 104, a 5-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-pirididnil 5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó cinza (rendimento = 68%).

M.p. = 231°C (cristalizado a partir de água).

[a]D29 = -57°C ( c = 0,32; DMSO).

Exemplo 106:

5-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 3-fluoro-4-metilfenilborônico, a 5-(3-fiuoro-4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 31%).

M.p. = 159°C.

[a]D27= -14°C(c = 0,19; DMSO).

Exemplo 107:

5-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 106, a 5-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-(3-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais cinzas (rendimento = 25%).

M.p. = 213°C (cristalizado a partir de 2-propanol).

[a]D30 = -22°C ( c = 0,17; DMSO).

Exemplo 108:

5-(3,4-dimetilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 3,4-dimetilfenilborônico, a 5-(3,4-dimetilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 50%).

M.p. = 131°C.

[ct]D27 = -5°C ( c = 0,15; DMSO).

Exemplo 109:

5-(3,4-dimetilfenil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a

partir do composto obtido no Exemplo 108, a 5-(3,4-dimetilfenil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 31%).

M.p. = 184°C.

[a]D28 = -57°C ( c = 0,22; DMSO).

Exemplo 110:

5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 2-cloro-4-metilfenilborônico, a 5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó bege (rendimento = 50%).

M.p. = 162°C.

[a]D30 = -8°C ( c = 0,27; DMSO).

Exemplo 111:

5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 110, a 5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 58%).

M.p. = 207°C.

[a]D30 = -48°C ( c = 0,15; DMSO).

Exemplo 112:

5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 43 começando a partir de ácido 2-cloro-4-metoxifenilborônico, a 5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 32%).

M.p. = 126°C.

[a]D30 = -11°C (c = 0,41; DMSO).

Exemplo 113:

5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo aõ do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 112, a 5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de agulhas beges (rendimento = 53%).

M.p. = 218°C (cristalizado a partir de uma mistura de etanol/água).

[a]D26 = -43°C (c = 0,16; DMSO).Exemplo 114:

5- metiIsulfonil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir da -metilsulfonil-3-piridinol obtida de acordo com a Preparação 31, a 5-metilsulfonil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó de coloração creme (rendimento = 18%).

M.p. = 193°C.[&]D29 = +162°C ( c = 0,50; CHC13).

Exemplo 115:

5-metilsulfonil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 114, a 5-metilsulfonil-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de flocos brancos (rendimento = 90%).

M.p. = 183°C.[&]D29 = +248°C ( c = 0,30; H20).

Exemplo 116:

6- {[(fenilmetil)amino]carbonil}-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir da 5-hidroxi-N-(fenilmetil)-2-piridinacarboxamida obtida de acordo com a Preparação 34, a 6-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5- tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido bege (rendimento = 31%).

M.p.= 177-178°C.[&]D30 = -13°C ( c = 0,17; DMSO).

Exemplo 117:

6- {[(fenilmetil)amino]carbonil}-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 116, a 6-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais amarelos (rendimento = 86%).M.p. = 89-91°C.

[a]D30 = -52°C (c = 0,15; DMSO).

Exemplo 118:

5-acetil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir do 5-acetil-3-piridinol obtido de acordo com a Preparação 35, a 5-acetil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó amarelo (rendimento = 20%).

M.p.= 157°C.

[ct]D27 = -7°C ( c = 0,21; DMSO).

Exemplo 119:

5-acetil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 118, a 5-acetil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de agulhas cor-de-rosa (rendimento = 50%).

M.p. = 209°C.

[a]D27 = -93°C ( c = 0,19; DMSO).

Exemplo 120:

4-acetil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 30 começando a partir de 4-acetil-3-piridinol, a 4-acetil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida e é utilizada diretamente na etapa de deacetilação sem purificações intermediárias.

Exemplo 121:

4-acetil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 120, a 4-acetil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó amarelo (rendimento = 23%).

M.p. = 163°C (cristalizado a partir de 2-propanol).

[a]D29 = -83°C ( c = 0,23; DMSO).

Exemplo 122:2-(4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Uma mistura de 0,8 g (1,8 mM) da 2-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 28; 0,325 g (2,14 mM) de ácido 4-metoxifenilborônico; 0,8 g (0,08 mM) de catalisador de Suzuki suportado sobre resina (Argonauta, resina PSPPh3Pd); 1,16 g (3,56 mM) de carbonato de césio, 5 ml de DME e 4 ml de metanol são colocados em um reator adaptado para microondas. A mistura é aquecida a 120°C por 30 minutos por microondas. Após a filtração, lavagem com metanol e evaporação dos solventes, o resíduo obtido é cromatografado diretamente em sílica gel utilizando-se primeiramente diclorometano puro e então uma mistura de diclorometano/metanol (9/1; v/v) como o eluente. A espuma obtida é cristalizada a partir de éter para dar o produto esperado na forma de um pó branco (rendimento = 65%).

M.p. = 137°C.

[a]D33 = -79°C(c = 0,17;DMSO).

Exemplo 123:

5-(3-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 3-fluorofenilborônico e de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(3-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 67%).

M.p. = 182-184°C.

[ct]D28 = -55°C(c = 0,ll;DMSO).

Exemplo 124:

6-(3-acetilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 3-acetil-fenilborônico e da 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 26, a 6-(3-acetilfenil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 44%).

M.p. = 159-163°C (cristalizado a partir de água).[&]D31 = -38°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 125:

6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborônico e da 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 26, a 6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 31%).

M.p. = 184-186°C.[&]D31 = -34°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 126:

5-(2-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 2-fluorofenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(2-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 51%).

M.p. = 206-208°C.[&]D32 = -63°C (c = 0,17; DMSO).

Exemplo 127:

2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborônico e da 2-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 28, a 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancod (rendimento = 33%).

M.p. = 114-119°C.[&]D30 = -38°C (c = 0,15; DMSO).

Exemplo 128:

2-(3-acetilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 3-acetil-fenilborônico e da 2-bromo-3-piridinil2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 28, a 2-(3-acetilfenil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 44%).

M.p. = 128-133°C.

[a]D30 = -117°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 129:

6-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xiIopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 4-fluorofenilborônico e da 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 26, a 6-(4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 46%).

M.p.= 180-183°C.

[a]D30 = -50°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 130:

5-(2-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 2-cianofenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(2-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 67%).

M.p. = 177-179°C.

[a]D28 = -74°C (c = 0,15; DMSO).

Exemplo 131:

5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 3-cloro-4-fluorofenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 59%).

M.p. = 200-201°C.

[cc]D28 = -74°C (c = 0,18; DMSO).Exemplo 132:

5-(3,4-difluorofenil)-3-piridiniI 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 3,4-difluorofenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-(3-D-xilopiranosida, a 5-(3,4-difluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó bege (rendimento = 44%).

M.p. = 198-203°C.[&]D30 = 0°C (c = 0,18; DMSO).

Exemplo 133:

5-(2-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 2-metoxifenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(2-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó bege (rendimento = 69%).

M.p. = 209-211°C.[&]D29 = -94°C (c = 0,14; DMSO).

Exemplo 134:

2-(4-metoxifenil)-6-metil-3-piridiniI 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 4-metoxifenilborônico e da 2-iodo-6-metil-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida obtida de acordo com a Preparação 29, a 2-(4-metoxifenil)-6-metil-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó bege (rendimento = 70%)

M.p. = 86-90°C. [&]D28 = -25°C (c = 0,12; DMSO).

Exemplo 135:

5-(4-clorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 4-clorofenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri- O-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(4-clorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais esbranquiçados (rendimento = 74%).M.p. = 202-203°C.

[ct]D29 = -47°C (c = 0,48; DMSO).

Exemplo 136:

5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 4-metoxi-3-metilfenilborônico e 5-bromo-3-piridinü 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 21%).

M.p.= 181°C.

[a]D23 = +55°C (c = 0,13; DMSO).

Exemplo 137:

5-(2,4-dimetoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 2,4-dimetoxifenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(2,4-dimetoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 71%).

M.p. = 184°C.

[a]D29 = -66°C (c = 0,18; DMSO).

Exemplo 138:

5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 122 começando a partir de ácido 2-fluoro-5-metilfenilborônico e 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetiI-5-tio-P-D-xilopiranosida, a 5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 48%).

M.p.= 198°C.

[a]D30 = -58°C (c = 0,18; DMSO).

Exemplo 139:

5-(fenilsulfonil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida0,495 g (1 mM) de 5-iodo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida, 4 ml de DMSO; 0,025 g (0,05 mM) de complexo de trifluorometanosulfonato de benzeno/cobre; 0,196 g (1,2 mM) de fenil sulfmato e 0,0088 g (0,1 mM) de N-N'-dimetiletilenodiamina são misturados sob uma atmosfera de argônio em um reator adaptado para microondas. A mistura é aquecida a 130°C por 3 horas por microondas. Água é adicionada à mistura reativa resinada e a extração é feita com etil acetato. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetona (9/1; v/v) como o eluente para dar o produto esperado na forma de um sólido branco com um rendimento de 43%.

M.p. = 97-99°C.

[cc]D30 - -48°C (c = 0,17; DMSO).

Exemplo 140:

5-(fenilsulfonil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 139, a 5-(fenilsulfonil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco parecido com algodão (rendimento = 76%).

M.p. = 86°C.

[ct]D30 = -75°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 141:

5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 139 começando a partir de 5-iodo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e 4-fluorofenil sulfmato, a 5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 24%).

M.p. = 128°C.

[a]D29 = -55°C (c = 0,26; DMSO).Exemplo 142:

5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 141, a 5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco parecido com algodão (rendimento = 90%).

M.p. = 93-96°C.

[a]D29 = -95°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 143:

5-(2,4,6-trifluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

0,5 g (1,11 mM) de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida, 10 ml de DME; 0,027 g (0,033 mM) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano; 0,564 g (2,23 mM) de bispinacolboranoe 0,379 g (3,86 mM) de acetato de potássio são misturados sob uma atmosfera de argônio em um reator adaptado para microondas. A mistura é aquecida por 30 minutos a 110°C por microondas, resinada e filtrada. 0,47 g (2,23 mM) de 2,4,6-trifluoro-l-bromobenzeno; 0,091 g (0,11 mM) de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano e uma solução de 0,177 g (1,67 mM) de carbonato de sódio em 1 ml de água são adicionados ao filtrado. A mistura reativa é aquecida por 30 minutos a 130°C em um forno microondas. Água é adicionada ao meio resinado e a extração é feita com etil acetato. A fase orgânica é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e então com água, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclohexano/etil acetato (8/2; v/v) como o eluente para dar o produto desejado na forma de um sólido branco com um rendimento de 39%.

M.p. = 143°C.

[a]D27 = -21°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 144:

5-(2,4,6-trifluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosidaSeguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do composto obtido no Exemplo 143, a 5-(2,4,6-trifluorofenil)-3-piridinil 5-tio-(3-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 56%).

M.p. = 228°C.[&]D28 = -63°C (c = 0,22; DMSO).

Exemplo 145:

5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

0,334 g (1,5 mM) de 4-bromo-2,6-difluoroanisol, 12 ml de DME;

0,569 g (2,25 mM) de bispinacolborano; 0,036 g (0,045 mM) de [l,l'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano e 0,441 g (4,5 mM) de acetato de potássio são misturados em um reator adaptado para microondas. O reator é aquecido a 110°C por 30 minutos por microondas. Após o resfriamento, a mistura reativa é filtrada e 0,672 g (1,8 mM) de5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida; 1,122 g (0,12 mM) de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano e uma solução de 0,196 g (1,8 mM) de carbonato de sódio em 1,5 ml de água são então adicionados ao filtrado. A mistura é aquecida a 130°C por 30 minutos por microondas. Água é adicionada à mistura reativa resinada e a extração é feita com etil acetato. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/metanol (99/1; v/v) como o eluente. O produto obtido é recristalizado a partir de éter e filtrado para dar o produto desejado na forma de um pó branco com um rendimento de 64%.

M.p. = 203°C.[&]D29 = -18°C (c = 0,30; DMSO).

Exemplo 146:

5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando apartir do composto obtido no Exemplo 145, a 5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um pó branco (rendimento = 74%).

M.p. = 203°C.

[a]D29 = -64°C (c = 0,35; DMSO).

Exemplo 147:

5-(2-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3>4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 145 começando a partir de 2-bromo-5-fluorobenzonitrila, a 5-(2-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido cor de creme (rendimento = 29%).

M.p. = 170-172°C.

[oc]D23 = -23°C (c = 0,14; DMSO).

Exemplo 148:

5-(2-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 147, a 5-(2-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido bege (rendimento = 70%).

M.p. = 198-200°C.

[a]D23 = -70°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 149:

5-(4-ciano-3-metilfenil)-3-piridinil 2,3»4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 145 começando a partir de 4-bromo-2-metilbenzonitrila, 5-(4-ciano-3-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido esbranquiçado (rendimento = 61%).

M.p. = 74-80°C.

[ct]D23 = -15°C (c = 0,16; DMSO). Exemplo 150:5-(4-ciano-3-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-B-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 149, a 5-(4-ciano-3-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-B-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 79%).

M.p. = 198-200°C.

[ot]D23 = -72°C (c = 0,25; DMSO).

Exemplo 151:

5-(3-cloro-4-cianofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 145 começando a partir de 4-bromo-2-clorobenzonitrila, a 5-(3-cloro-4-cianofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-B-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 39%).

M.p. = 148-150°C.

[a]D24 = -6°C (c = 0,16; DMSO).

Exemplo 152:

5-(3-cloro-4-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido no Exemplo 151, a 5-(3-cloro-4-cianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco (rendimento = 35%).

M.p. = 202-204°C.

[a]D25 = -73°C (c = 0,10; DMSO).

Exemplo 153:

5-(4-ciano-2-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetiI-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 145 começando a partir de bromo-3-metilbenzonitrila, a 5-(4-ciano-2-metilfenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais esbranquiçados (rendimento = 54%).

M.p.= 136-138°C.

[a]D25 = -7°C (c = 0,18; DMSO).Exemplo 154:

5-(4-ciano-2-metilfenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando apartir do composto obtido no Exemplo 153, a 5-(4-ciano-2-metilfenil)-3-piridinil5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento =73%).

M.p. = 202-206°C.

[a]D25 = -62°C (c = 0,17; DMSO).

Exemplo 155:

5-(3,4-dicianofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 145começando a partir de 4-iodo-l,2-benzenodicarbonitrila, a 5-(3,4-dicianofenil)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristaisbrancos (rendimento = 45%).

M.p.= 114°C.

[ct]D28 = -11°C (c = 0,39; DMSO).

Exemplo 156:

5-(3,4-dicianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando apartir do composto obtido no Exemplo 155, a 5-(3,4-dicianofenil)-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de cristais brancos (rendimento = 19%).

M.p. = 192°C.

[a]D28 = -43°C (c = 0,20; DMSO).

Exemplo 157:

6- [4-(l-piperidinil)fenil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 143começando a partir de ácido [4-(l-piperidinil)fenil]borônico e 6-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida, o composto esperado éobtido na forma de um pó cinza (rendimento = 14%).

M.p. = 212°C.[&]d28 = +14°C (c = 0,12; DMSO).

Exemplo 158:

6-[4-(l-piperidinil)fenil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando a partir do produto obtido no Exemplo 157, a 6-[4-(l-piperidinil)fenil]-3-piridinil5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco com umrendimento de 72%.

M.p. = 221°C.[&]D26 = -15°C (c = 0,13; DMSO).

Exemplo 159:

5-[(A',J/V-dietilamino)carbonil]-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Um procedimento análogo ao da primeira parte do Exemplo 143 éseguido começando a partir de 5-bromo-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida e bis-pinacolborano. Após a filtração e a evaporação da misturareativa, o resíduo é extraído com etil acetato e lavado com água. A fase orgânicaé secada sobre sulfato de magnésio e então concentrada sob pressão reduzidapara dar um óleo marrom que, quando triturado em uma mistura de etiléter/diisopropil éter, dá 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,2,3-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranosida. O produto obtido é utilizadodiretamente na próxima etapa.

1 g (2,02 mM) de 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida; 0,5 ml (3,95 mM) de cloretode dietilcarbamoil; 50 mg (0,06 mM) de [l-l'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(II) diclorometano e 15 ml de THF são colocados sobuma atmosfera de argônio em um reator adaptado para microondas. A mistura éaquecida a 110°C por 30 minutos por microondas. A mistura resinada é filtrada eentão concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação é purificadopor cromatografia em sílica gel utilizando-se diclormetano puro e então umamistura de diclorometano/etanol (9/1; v/v) como o eluente. Após a lavagem comuma mistura de éter/isopropil éter, o sólido marrom obtido é utilizadodiretamente na reação de diacetilação descrita no Exemplo 160.

Exemplo 160:

5-[(AyV-dietilamino)carbonil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando apartir do produto obtido no Exemplo 159, a 5-[(A^v/V-dietilamino)carbonil]-3-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido bege com umrendimento de 59%.

M.p. = 143°C (cristalizado a partir de água).

[a]D25 = -53°C (c = 0,11; DMSO).

Exemplo 161:

2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 76 começandoa partir de ácido 4-fluoro-2-metilfenilborônico, a 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piridinil 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de umsólido branco com um rendimento de 72%.

M.p. = 137°C.

[a]D29 = -14°C (c = 0,28; DMSO).

Exemplo 162:

2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piridinil 5-tio-P-D-xilopiranosida

Seguindo um procedimento análogo ao do Exemplo 6 começando apartir do produto obtido no Exemplo 161, a 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piridinil5-tio-P-D-xilopiranosida é obtida na forma de um sólido branco com umrendimento de 70%.

M.p. = 147°C (cristalizado a partir de uma mistura de água/DMSO).

[a]D32 = -52°C (c = 0,20; DMSO).

As estruturas dos compostos de fórmula (I) descritos acima sãoresumidas na Tabela abaixo:<formula>formula see original document page 73</formula>Ex.

<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74/table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>

Ac = COCH3

sb = ligação simples carbon-carbono

A atividade antitrombótica dos compostos de acordo com ainvenção foi estudada in vivo no rato por meio de um teste que reproduz umatrombose venosa.

A trombose venosa foi induzida de acordo com o protocol descritoem Thromb. Haemost., 1992, 67(1), 176-179. A atividade oral foi estudada deacordo com o seguinte protocolo de operação.

Os experimentos são realizados em ratos Wistar machos nãojejuados pesando de 250 a 280 g, divididos em grupos com 10 animais cada. Osprodutos teste são administrados oralmente (entubação) dissolvidos ou suspensosem uma solução de metil celulose (0,5% em água). A concentração doscompostos é calculada de modo que a quantidade de solução absorvida seja de 10ml/Kg por administração oral. Uma trombose é induzida em um tempo T (2 ou 8horas) após a administração do produto, e o trombus formado é removido epesado. Para induzir essa trombose, uma estase venosa é criada sobhipercoagulação de acordo com a técnica descrita por WESSLER {J. AppliedPhysiol, 1959, 943-946), sendo o agente hipercoagulante utilizado uma soluçãode fator ativado X (Xa) tendo uma concentração de 7,5 nLat/Kg, fornecido porBiogenic (Montpellier). A estase venosa é causada exatamente 10 segundos apósa injeção do agente hipercoagulante. A atividade dos compostos teste foiverificada em diferentes doses após eles terem sido administrados. A trombosefoi induzida 2 horas ou 8 horas após a administração do composto. A título deexemplo, os resultados dos testes acima são mostrados na Tabela abaixo paraalguns poucos compostos de acordo com a invenção (a atividade é expressa comoo percentual de inibição da formação de trombus observada na presença docomposto de acordo com a invenção, com relação ao peso do trombus formadona ausência do composto).

Tabela IAtividade Oral

<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>

Os resultados mostram que os compostos de acordo com a invençãoapresentam uma atividade antitrombótica venosa.

A presente invenção portanto se refere a um composto de fórmula(I) de acordo com a invenção, e aos seus sais com um ácido, solvatos e hidratosfarmacêuticamente aceitáveis, para o uso como drogas. O composto de fórmula(I), ou um de seus sais, solvatos ou hidratos farmacêuticamente aceitáveis,podem ser utilizados para a preparação de uma droga antitrombótica feita emparticular para o tratamento ou a prevenção de doenças da circulação venosa eespecialmente para a correção de certos parâmetros hepatológicos perceptíveis nosistema venoso ou para a compensação de insuficiências cardíacas.

A presente invenção portanto se refere a composiçõesfarmacêuticas que contêm um composto de fórmula (I) ou um de seus sais,solvatos ou hidratos farmacêuticamente aceitáveis. Estas composiçõesfarmacêuticas geralmente contém excipientes adequados. Os referidosexcipientes são escolhidos de acordo com a composição farmacêutica desejada ecom o modo de administração desejado, em particular a administração oral ou aadministração por injeção.

Estas composições farmacêuticas são preparadas pelos métodosconvencionais bem conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, oscompostos de acordo com a invenção podem ser formulados com excipientesfisiologicamente aceitáveis para dar uma forma injetável para o uso direto, umaforma injetável para ser preparada imediatamente antes do uso, ou uma formasólida para a administração oral, por ex., uma cápsula ou um tablete.

A título de exemplo, uma forma injetável pode preferivelmente serpreparada pela liofilização de uma solução filtrada esterilizada contendo ocomposto de acordo com a invenção e um excipiente solúvel em uma quantidadenecessária e suficiente para dar uma solução isotônica após a adição de águainjetável imediatamente antes do uso. A solução resultante pode ser administradaem uma única injeção subcutânea ou intramuscular ou na forma de uma perfusãolenta. Uma forma para a administração oral será preferivelmente apresentada naforma de uma cápsula contendo o composto da invenção finamente triturado ou,preferivelmente, micronizado misturado com excipientes conhecidos pelosversados na técnica, por ex., lactose, amido pré-gelatinizado e estereato demagnésio.

Para se obter o efeito terapêutico ou profilático desejado, cada doseunidade pode conter de 10 a 500 mg de ao menos um composto de acordo com ainvenção.

Claims (9)

1. Novo composto de tioxilose caracterizado por serselecionado a partir:a) dos compostos da fórmula<formula>formula see original document page 81</formula>na qual:o grupo pentapiranosil é um grupo 5-tio-|3-D-xilopiranosillivre ou acilado,R é um átomo de hidrogênio ou um grupo acila C2-C6,R1 é um grupo alquilsulfonila Q-C4, um grupo acila C2-Q,um grupo CONR'R" ou um grupo<formula>formula see original document page 81</formula>no qual:X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um gruposulfoxi, um grupo -CO- ou um grupo -CHOH-,Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupohidroxila, um grupo alquila C1-C4, um grupo trifluorometil, um grupotrifluorometoxi, um grupo ciano, um grupo hidroxialquila C1-C4, um grupo acilaC2-C4, um grupo alcoxi Q-C4 ou um grupo NR'R",Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C4, umgrupo ciano ou um grupo alcoxi Q-C4.R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 ou umátomo halogênio, eR' e R" são independentemente cada um deles um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído por um anelaromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que contém 5 ou 6 átomos de carbono;b) de seus sais de adição; ec) de seus metabólitos ativos.

2.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo grupo Ri ser um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>na qual Ra, Rb e Rc são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado por R ser um átomo de hidrogênio.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado por R ser um grupo COCH3.

5. Processo para a fabricação de um composto de acordo com areivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de:a) reação de um piridinol da fórmula<formula>formula see original document page 82</formula>na qual:Ri é um grupo alquilsulfonila C]-C4, um grupo acila C2-C6,um grupo CONR'R" ou um grupo<formula>formula see original document page 82</formula>no qual:X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um gruposulfoxi, um grupo -CO- ou um grupo -CHOH-,Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupoalquila CrC4, um grupo trifluorometil, um grupo ciano, um grupo hidroxialquilaCi-C4, um grupo acila C2-C4, um grupo alcoxi Q-C4 ou um grupo NR'R",Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C4, umgrupo ciano ou um grupo alcoxi C1-C4,R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 ou umátomo halogênio, eR' e R" são independentemente cada um deles um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído por um anelaromático, ou formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que contém 5 ou 6 átomos de carbono,com um derivado de 5-tioxilopiranose da fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>na qual Hal é um halogênio, preferivelmente o bromo, e R é umgrupo acila C2-C6, em um solvente aprótico, na presença de um sal de prata ou deum sal de zinco, em um meio anidro, a uma temperatura entre 25 e 110°C, por 1até 10 horas, para dar o composto da fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>na qual R, Ri e R2 são como definidos nos compostos iniciais;b) caso necessário, a reação do composto de fórmula I obtidoacima com uma solução de amônia em metanol para dar o composto da fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>na qual R1 e R2 são como definidos acima; ec) caso necessário, a reação de um dos compostos I ou Iaobtidos acima com um ácido, por métodos conhecidos pelos versados na técnica,para dar o sal de adição correspondente.

6. Processo para a fabricação de um composto de acordo com areivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas de:a) reação de tetra-O-acetil-5-tioxilopiranose da fórmula<formula>formula see original document page 84</formula>na qual Ac é o grupo acetil, com um composto da fórmula<formula>formula see original document page 84</formula>na qual:Ri é um grupo alquilsulfonila CrC4, um grupo acila C2-C6,um grupo CONR'R" ou um grupo<formula>formula see original document page 84</formula>no qual:- X é uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um gruposulfoxi, um grupo -CO- ou um grupo -CHOH-,Ra é um átomo de hidrogênio, um halogênio, um grupoalquila Ci-C4, um grupo trifluorometil, um grupo ciano, um grupo hidroxialquilaCi-C4, um grupo acila C2-C4, um grupo alcoxi Q-C4 ou um grupo NR'R",- Rb e Rc são independentemente um do outro cada um delesum átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C4, umgrupo ciano ou um grupo alcoxi Q-C4,R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C4 ou umátomo halogênio, eR' e R" são independentemente cada um deles um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila CrC4 opcionalmente substituído por um anelaromático, formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, um anel que contém 5 ou 6 átomos de carbono, em um solvente aprótico,na presença de um catalisador do tipo ácido de Lewis, a uma temperatura de 20 a 60°C, por 1 até 2 horas, para dar o composto da fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>na qual R1 e R2 são como definidos nos compostos iniciais;b) caso necessário, a reação do composto de fórmula I obtidaacima com metilato de sódio em metanol para dar o composto da fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>na qual R1 e R2 são como definidos acima; ec) caso necessário, a reação de um dos compostos de fórmula Iou Ia obtidos acima com um ácido para dar o sal de adição correspondente.

7.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4, caracterizado por ser utilizado como uma substânciafarmacologicamente ativa.

8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado por ser para a preparação de uma drogafeita para a prevenção ou o tratamento de tromboses, em especial da trombosevenosa.

9. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado por ser para a preparação de uma drogafeita para a prevenção ou o tratamento de insuficiências cardíacas.