WO2007073702A2 - Comprimido multicapa con combinación de triple liberación - Google Patents

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WO2007073702A2
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Marcelo A. Coppari
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • This invention relates to a multilayer tablet for a combination of triple release of active agents to an environment of use. More particularly, the invention relates to a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to an oral dosage form and on opposite sides of the oral dosage form that provides a triple release combination of at least An active agent.
  • US Patent No. 4,999,226 issued to Schock et al. reveals a multilayer tablet that has two different drug-containing layers separated by a layer comprising a pharmaceutically inert excipient.
  • the inert layer provides a barrier layer between the drug layers, in order to solve the problems associated with physical and chemical incompatibilities between drugs.
  • US Patent No. 5,342,627 issued to Glaxo Canada Inc. discloses a device for the release of at least one active substance in a fluid medium by dissolution comprising a cover, which is impermeable to the active substance and the fluid, or is inflatable or slowly soluble in said fluid, which has at least one opening and which defines a formed cavity, the cavity being filled by a formed core comprising the active substance.
  • the composition of the cover is compressed on the preformed core of the active substance.
  • the geometric configuration of the core covered by compression controls the drug release profile.
  • the device may be provided with a soluble outer coating which provides an initial delay. before the release of the active substance begins, or alternatively, provides an immediate dose of the active substance.
  • US Patent Application Publication No. 20020128251 issued to GlaxoSmithKline discloses a layered tablet formulation comprising an immediate release layer and a slow release layer.
  • the layered tablet may have two layers, or two layers with the addition of one or more barrier layers, as well as a coating layer.
  • the coating layer may have an active material content, and may, for example, be an immediate release layer, which disintegrates immediately in contact with water or an aqueous medium to release its active material content.
  • US Patent Application Publication No. 20040115265 issued to Bristol Meyers Squibb discloses a multilayer tablet that includes two drug-containing layers separated by an intermediate barrier layer to minimize drug interaction.
  • SCOLR Pharma, Inc. (Bellevue, Wash.) Has submitted an application to the Office of
  • the GEOMATRIX TM tablet comprises two opposite barrier layers that modulate the release of drug from an intermediate layer to provide a controlled release of drug from the intermediate layer (Conté et al., Pharm. Technol. 22, No. 3, 174-82, 1998). This technology is described in greater depth in US Patent No. 4,839.77 issued to Jagotec AG.
  • U.S. Patent Nos. 5,738,874; No. 6,183,778 and No. 6,294,200 granted to Jagotec AG reveal multilayer tablet formulations.
  • the combination tablet SMARTRIX TM (www.smartrix.com) is a multi-layer bimodal-release tablet that has a drug-containing controlled release layer, which contains a first drug, located between two rapidly eroded stacked layers, of which one or both contains a second different drug.
  • the intermediate layer has a biconcave surface while the upper and lower layers have a convex layer that is coupled to the intermediate layer and a flat outer surface.
  • the shape of the surface (s) between the layers can be varied to provide specific drug release profiles from the nucleus.
  • International Publication No. WO 03/105809 discloses a two-layer tablet containing pioglitazone in the form of immediate release and metformin in the form of prolonged release.
  • European Patent Application EP 1260216 discloses a concentrically bilayer tablet comprising a first portion having at least one discrete outer layer comprising a therapeutically effective amount of at least one pharmaceutically active ingredient suitable for intraoral administration, and a second portion located within of said first portion comprising a therapeutically effective amount of at least one pharmaceutically active ingredient suitable for oral administration and which can be released and ingested orally by a patient after the outer layer has disintegrated or dissolved intraorally.
  • the second portion it can provide immediate release or sustained release of a pharmaceutically active ingredient.
  • Japanese Patent Application No. 1996-211279 discloses a multilayer tablet that has a variety of different layers.
  • No. 20040186184 reveal a multilayer tablet that has a combination of a decongestant and an antihistamine.
  • WO 04/064815 discloses a three-layer tablet that has an immediate release layer of famotidine, an immediate release layer of aspirin and a slow release layer of famotidine.
  • US Patent No. 5,093,200 discloses a multilayer tablet that has a quick release layer, a slow release layer and a metal stearate layer between the other two layers.
  • US Patent No. 5,681,583 discloses a multilayer tablet that has a variety of different layers for rapid, controlled and gradual release.
  • U.S. Patent No. 5,968,554 issued to Beiman et al. discloses a release system containing a core comprising an active pharmaceutical agent, an enteric coating on the core comprising a pH-dependent water soluble polymer, a second coating of the active pharmaceutical agent, and then a coating that is soluble in Gastric juices
  • US Patent No. 5,162,117 issued to Schering Corporation discloses a two-pulse flutamide tablet designed to provide an immediate release dose and a second pulsatile delayed dose in the gastrointestinal tract.
  • the first pulse is contained in an immediate release layer while the second pulse is obtained from a core that contains a solid dispersion of flutamide in a carrier.
  • the pulses are separated by a film layer of an enteric coating representing 4-15% weight percent of the core.
  • US Patent Nos. 6,238,699 and 6,756,056 reveal an oral antiparkinsonian drug release system consisting of carbidopa and levodopa in immediate and sustained-release compartments.
  • An outer layer which comprises an immediate release composition comprising carbidopa and levodopa, is separated by an intermediate layer of excipients of the core layer comprising a sustained release composition comprising carbidopa and levodopa
  • Multilayered osmotic devices that provide controlled release of a drug from a nucleus and rapid / immediate release of drug from an external coating are known.
  • Osmotic Corp. reveal several embodiments of multilayer osmotic devices, where an osmotic nucleus is surrounded by an immediate or rapid-release drug-containing composition.
  • Thombre et al. J. Controlled Relay 94 (1), 75-89, 2004 reveals an osmotic device that has a monolithic, bilayer or three layer nucleus.
  • US Patent No. 4,576,604 issued to Alza Corporation discloses several different embodiments of an osmotic device that possesses a drug in the core and at least one sheet around the core.
  • US Patent No. 4,801,461 issued to Alza Corporation discloses an osmotic dosage form comprising pseudoephedrine in the core, a semipermeable wall surrounding the core comprising varying amounts of cellulose acetate or cellulose triacetate and varying amounts of hydroxypropylcellulose, a passage on the wall for the release of the drug from the nucleus and, optionally, a sheet on the outside of the wall comprising pseudoephedrine.
  • US Patent No. 4,810,502 issued to Alza Corporation discloses an osmotic dosage form for the release of pseudoephedrine (Ps) and brompheniramine (Br) comprising a core containing Ps and Br, a wall surrounding the core comprising cellulose acylate and hydroxypropyl cellulose, a passage in the wall for drug release, and a sheet on the outside of the wall comprising Ps, Br and at least one of hydroxypropylcellulose or hydroxypropyl methylcellulose, and poly (ethylene oxide) to improve the mechanical integrity and pharmacokinetics of the wall.
  • Ps pseudoephedrine
  • Br brompheniramine
  • US Patent Nos. 5,057,321 and No. 5,128,145 issued to Alza Corporation disclose a dosage form comprising a wall surrounding a compartment, the wall comprising at least partly a semipermeable polymer composition permeable to the passage of fluid and substantially impermeable to drug passage; a layer in the compartment comprising a formulation comprising a unit dosage amount of a drug for the execution of a therapeutic program and a maltodextrin; a layer in the compartment comprising an osmotic formulation to embed, and absorb fluid to increase in size to push the drug-maltodextrin formulation from the dosage form, and at least one passage in the wall for drug release.
  • an immediate release sheet is compressed or aero sprayed around the outer surface of the release device to produce an immediate release coating.
  • No. 6,217,905 issued to Alza Corporation discloses a dosage form comprising: a wall surrounding a compartment, the wall comprising at least partly a semipermeable polymer composition permeable to the passage of fluid and substantially impermeable to the passage of an antiparkinsonian drug; a layer in the compartment comprising a formulation comprising a unit dosage amount of an antiparkinsonian drug for the execution of a therapeutic program; a layer in the compartment comprising an osmotic formulation for embedding and absorbing fluid to push the antiparkinsonian formulation from the dosage form; and, at least one passage in the wall for the release of the antiparkinsonian drug.
  • an immediate release sheet is compressed or aero sprayed around the outer surface of the release device to produce an immediate release coating.
  • US Patent No. 5,558,879 issued to Andrx Pharmaceuticals discloses a controlled-release tablet for water-soluble drugs in which a passage is formed in the environment of use, for example, the GI tract of a person receiving the formulation.
  • the controlled-release tablet consists of a core, a dual-layer membrane coating around the core, and an immediate-release external coating that contains a drug and a water-soluble polymer.
  • 5,681,584 issued to Alza Corporation discloses a controlled-release drug release device comprising a core containing a drug, an optional osmotic agent and optional excipients, a delayed release shirt comprising at least one of a binder , an osmotic agent and a lubricant that surrounds the core, a semipermeable membrane that surrounds the delayed release jacket and optionally has a passage, a drug-containing layer either outside the semipermeable membrane or between the semipermeable membrane and the delayed release jacket, and an optional enteric coating either outside the drug-containing layer, between the drug-containing layer and the semipermeable membrane, or outside the semipermeable membrane when the drug-containing layer is between the drug Delayed release and semipermeable membrane.
  • US Patent Application Publication No. 20050025831 issued to Alza Corporation discloses an osmotic dosage form comprising a longitudinally compressed core containing a plurality of layers where the drug is contained in at least one layer and at least one of the other layers. it comprises a suitable fluid expandable polymer, a semipermeable wall that surrounds said longitudinally compressed core, thereby forming a compartment that has an osmotic gradient to direct fluid from an external fluid environment, which contacts said semipermeable wall, to said compartment, and a hole formed through said semipermeable wall and to said longitudinally compressed core to allow the drug to be released from inside said compartment in said external fluid environment.
  • Dosage forms may additionally comprise a dose of immediate release drug.
  • US Patent No. 6,544,554 issued to Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha discloses a formulation that has a drug core surrounded by a release control layer to present a mechanism by which the drug in the core is rapidly released after a predetermined delay in time.
  • the formulation also possesses a portion of rapid-release drug provided outside the release control layer so that the drug can be released more than once at intervals after a single dosage.
  • the invention relates to a formulation that incorporates a plurality of drugs in a core and in one or more drug release layers so that different active ingredients can be released at different times. While the prior art reveals a wide variety of multilayer oral tablets, the prior art does not reveal a multilayer tablet with triple release combination of active agents to an environment of use. Thus, there is a need for a drug release system that provides a triple release combination of at least one active agent. Such a system could improve patient adherence to a drug regimen or offer treatment opportunities that otherwise are not attainable.
  • the present invention is intended to provide an improvement in relation to the dosage forms known in the art.
  • Some embodiments of the invention provide a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to an oral dosage form and on opposite sides of the oral dosage form such that the tablet provides a triple release combination of Less an active agent.
  • Another aspect of the invention provides a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to an osmotic device comprising a core coated with a semipermeable membrane that has at least one preformed passage through it and on sides. Opposites of the osmotic device.
  • a tablet with release combination comprising: a) a first rapid release compressed composition containing drug comprising at least one drug; b) a second compressed extended-release composition containing drug comprising at least one drug and a rate-of-release modifier; and c) an intermediate, preformed and coated drug release intermediate composition, wherein said composition comprises a drug-containing core that is surrounded by a coating; where the first compressed composition and the second compressed composition oppose each other, are in direct contact with the intermediate drug-containing composition, in stacked arrangement with respect to the intermediate drug-containing composition, and arranged on opposite faces or surfaces of the intermediate composition containing drug, so the tablet provides three different active agent release profiles.
  • the intermediate, preformed and coated drug release intermediate composition may be an osmotic device comprising a core surrounded by a membrane that has a preformed passage through it.
  • the membrane can be a semipermeable membrane, a microporous membrane, or an impermeable membrane.
  • the preformed passage may or may not be blocked.
  • the initial release of the drug from the nucleus is delayed for at least a period of approximately 10 min.
  • the intermediate, preformed and coated drug release intermediate composition may be a capsule comprising a wall that encloses a drug-containing composition.
  • the wall may or may not comprise at least one preformed passage.
  • the wall can be erodible, inflatable, degradable and / or soluble in aqueous medium.
  • the drug-containing composition within the wall optionally comprises a release rate modifier, otherwise, the wall is a release rate control wall.
  • the intermediate extended release drug composition, preformed and coated may be a gastro-resistant coated core comprising a gastro-resistant coating surrounding a drug-containing composition.
  • the core may comprise a material for controlling the release rate.
  • a gastro-resistant coated core is adapted for drug release below the gastric region after oral administration of the tablet to a subject.
  • the gastro-resistant coated core may be adapted for drug release in the intestine or colon after oral administration of the tablet to a subject.
  • the multilayer tablet comprises one drug, or two, three, four or more different drugs.
  • the identity of the drug in a layer is independently selected from any pharmaceutically acceptable drug.
  • each drug-containing composition may comprise a drug other than the drug in any other present composition containing drug.
  • two drug-containing compositions may comprise the same drug and the third drug-containing composition may comprise a different drug.
  • a drug in the first compressed composition is different from a drug in the second compressed composition, where optionally, a drug in the first compressed composition is different from a drug in the drug-containing core, where, optionally, a drug in the second compressed composition is different from a drug in the nucleus that contains drugs.
  • a drug in the first compressed composition is the same as the drug in the drug-containing core.
  • the first compressed composition comprises two different drugs, the core comprises a third different drug, and the second compressed composition comprises a load of any one of the three different drugs.
  • Another embodiment provides the first compressed composition comprising a charge of each of two different drugs, the core comprising a charge of the third different drug, and the second compressed composition comprising an additional charge of any one of the three different drugs.
  • two or three of the drug-containing compositions comprise the same drug. When two of the drug-containing compositions possess the same drug, the third drug-containing composition will have a drug that is the same or is different from the drug in the other two compositions.
  • Each drug-containing composition can independently comprise more than one drug.
  • a first drug-containing composition may possess two different drugs, while the second remaining drug-containing composition may comprise a different third drug or may comprise a drug that is the same as one of the drugs in the first composition containing drug.
  • Another aspect of the invention provides a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to a gastro-resistant coated core and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • Yet another aspect of the invention provides an oral dosage form that provides a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to a hard capsule and on opposite sides of the hard capsule.
  • the first outer layer containing drug releases the drug in an immediate / rapid manner
  • the second outer layer containing drug releases the drug in an extended form
  • the osmotic device, gastro-resistant coated core or hard capsule Release the drug in an extended way.
  • the release of the drug from the osmotic nucleus will begin after the preformed passage is no longer blocked by the drug-containing outer layer if the preformed passage is made before the drug-containing outer layers have been formed.
  • the location and size of the preformed passage in the osmotic device is varied according to the need to provide the desired impact on drug release.
  • the preformed passage is adjacent to the layer External extended release or immediate / quick release outer layer.
  • the preformed passage can be made before or after the outer layer (s) has been formed. The delay period for the initiation of the release will depend on whether the preformed passage is adjacent to the immediate / rapid release layer or the extended release layer and whether or not the preformed passage has been formed before or after the addition of the (s) outer layer (s).
  • inventions include those wherein one of the outer layers containing drug releases the drug in an immediate / rapid manner, the other outer layer containing drug releases the drug in an extended form, and the gastro-resistant coated core releases the drug. in a delayed and extended way.
  • one of the outer layers containing drug releases the drug in an immediate / rapid manner, the other outer layer containing drug releases the drug in an extended form, and the gastro-resistant coated core releases the drug in a delayed and fast
  • the outer layers containing drug can be applied on the intermediate formulation containing drug by compression.
  • FIG. 1 shows a cross-sectional view of a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to an intermediate formulation containing drug and on opposite sides of the intermediate formulation containing drug.
  • FIG. 2 shows a cross-sectional view of a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to a osmotic device comprising a core coated with a semipermeable membrane that has a pre-urinated passage through it, and on opposite sides of the osmotic device.
  • FIG. 3 shows a cross-sectional view of a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to a gastro-resistant coated core and opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • FIG. 4 shows a partial cross-sectional view of a multilayer tablet comprising two outer layers containing drug in stacked arrangement with respect to a hard capsule and on opposite sides of the hard capsule.
  • FIG. 5 shows the in vitro release profile of amantadine from the multilayer tablet of Example 1.
  • FIG. 6 shows the in vitro release profile of levodopa from the multilayer tablet of Example 1.
  • FIG. 7 shows the in vitro release profile of carbidopa from the multilayer tablet of Example 1.
  • FIG. 8 shows the in vitro release profile of amantadine from the multilayer tablet of Example 2.
  • FIG. 9 shows the in vitro release profile of levodopa from the multilayer tablet of Example 2.
  • FIG. 10 shows the in vitro release profile of carbidopa from the multilayer tablet of Example 2.
  • FIG. 11 shows the in vitro release profile of amantadine from the multilayer tablet of Example 7.
  • FIG. 12 shows the in vitro release profile of levodopa from the multilayer tablet of Example 7.
  • FIG. 13 shows the in vitro release profile of carbidopa from the multilayer tablet of Example 7.
  • FIG. 14 shows the in vitro release profile of venlafaxine from the multilayer tablet of Example 3.
  • FIG. 15 shows the in vitro release profile of ondansetron from the multilayer tablet of Example 3.
  • FIG. 16 shows the in vitro release profile of alprazolam from the multilayer tablet of Example 3.
  • FIG. 17 shows the in vitro release profile of venlafaxine from the multilayer tablet of Example 8.
  • FIG. 18 shows the in vitro release profile of ondansetron from the multilayer tablet of Example 8.
  • FIG. 19 shows the in vitro release profile of alprazolam from the multilayer tablet of Example 8.
  • FIG. 20 shows the in vitro release profile of ropinirole from the multilayer tablet of Example 4.
  • FIG. 21 shows the in vitro release profile of levodopa from the multilayer tablet of Example 4.
  • FIG. 22 shows the in vitro release profile of carbidopa from the multilayer tablet of Example 4.
  • FIG. 23 shows the in vitro release profile of venlafaxine from the multilayer tablet of Example 5.
  • FIG. 24 shows the in vitro release profile of ondansetron from the multilayer tablet of Example 5.
  • FIG. 25 shows the in vitro release profile of quetiapine from the multilayer tablet of Example 5.
  • FIG. 26 shows the in vitro release profile of lithium from the multilayer tablet of Example 6.
  • FIG. 27 shows the in vitro release profile of quetiapine from the multilayer tablet of Example 6.
  • FIG. 28 shows the in vitro release profile divalproaex sodium from the multilayer tablet of Example 6.
  • FIG. 29 shows the in vitro release profile of entacapone from the multilayer tablet of Example 9.
  • FIG. 30 shows the in vitro release profile of levodopa from the multilayer tablet of Example 9.
  • FIG. 31 shows the in vitro release profile of carbidopa from the multilayer tablet of Example 9.
  • FIG. 32 shows the in vitro release profile of entacapone from the multilayer tablet of Example 10.
  • FIG. 33 shows the in vitro release profile of levodopa from the multilayer tablet of Example 10.
  • FIG. 34 shows the in vitro release profile of carbidopa from the multilayer tablet of Example 10.
  • FIG. 35 shows the in vitro release profile of domperidone from the multilayer tablet of Example 11.
  • FIG. 36 shows the in vitro release profile of ergotamine from the multilayer tablet of Example 11.
  • FIG. 37 shows the in vitro release profile of naproxen from the multilayer tablet of Example 11.
  • the present invention provides a multilayer tablet that has a triple release combination of active agents when exposed to an environment of use.
  • intermediate formulation containing drug is used herein to refer to a film-coated composition, an osmotic device, a coated tablet, a gastro-resistant coated core, a hard capsule, a gastro-resistant coated caplet, and other similar dosage forms or equivalents known to those with common knowledge in the art.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and / or dosage forms that are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with tissues of humans and animals without causing excessive toxicity, irritation, allergic response or other problem or complication, commensurate with a reasonable risk / benefit ratio.
  • a “therapeutically effective amount” is the amount of drug that is sufficient to produce the required or desired therapeutic response, or in other words, the amount which is sufficient to produce an appreciable biological response when administered to a patient.
  • immediate release means a release of an active agent into an environment for a period of seconds to no more than about 30 minutes once the release has begun and the release begins within a second to no more than approximately 15 minutes after exposure to an aqueous environment.
  • An immediate release composition which does not possess a substantial delay in drug release, should be considered as a subset of a rapid release composition.
  • An immediate release composition releases drug into the oral cavity, esophagus and / or stomach.
  • Rapid release is understood as a release of an active agent into an environment for a period of seconds to no more than approximately 59 minutes once the release has begun and the release can begin within a few seconds or minutes after exposure to an aqueous environment or after the end of a delay period (delay time) after exposure to an aqueous environment.
  • a quick-release composition releases drug in the stomach, jejunum or duodenum after oral administration, provided that the composition does not include a delayed-release material or a delayed-release coating. In such a case, the rapid release composition would release drug in the upper, middle and / or lower intestine or colon.
  • Extended release means a controlled release of an active agent from a dosage form into an environment for (over or during) an extended period of time, for example greater than or equal to one hour.
  • extended release profile assumes the definition widely recognized in the art of pharmaceutical sciences. An extended release dosage form will release drug at a substantially constant rate over an extended period of time or a substantially constant amount of drug will be incrementally released over an extended period of time.
  • extended release in relation to drug release, includes the terms "controlled release,” “prolonged release,” “sustained release,” or “slow release,” as these terms are used in pharmaceutical sciences.
  • Controlled release is understood as a release of an active agent into an environment for a period of approximately eight hours to approximately 12 hours, 16 hours, 18 hours, 20 hours, one day or more than one day.
  • a controlled release can begin within a few minutes after exposure to an aqueous environment or after the end of a period of delay (delay time) after exposure to an aqueous environment.
  • sustained release means a controlled release of an active agent to maintain a constant level of drug in the blood or white tissue of a subject to which the pharmaceutical composition is administered.
  • a "dosage form” is a dosage form that contains the pharmaceutical composition of the invention and is suitable for oral administration to a patient (subject).
  • a “zero order” release profile characterizes the release profile of a dosage form that releases a constant amount of drug per unit of time.
  • a “pseudo-order zero” release profile is one that approximates a zero order release profile.
  • a “first order” release profile characterizes the release profile of a dosage form that releases a constant percentage of an initial drug load per unit of time.
  • a “pseudo-first order” release profile is one that approximates a first order release profile.
  • a “delayed but extended or controlled release dosage form” is one that provides a delayed release of a drug followed by an extended or controlled release of the drug.
  • “Delayed release” (DR) is understood as any formulation technique where the release of the active substance from the dosage form is modified to occur a time later than that from a conventional immediate release product. In other words, the beginning of the controlled release of the drug is delayed for an initial period of time. The delay period is usually about 5 minutes to 10 hours, or 30 minutes to 5 hours, or 1 hour to 3 hours.
  • a "release rate control coating” refers to a coating that surrounds a tablet that controls the rate of drug release from an associated composition such that the drug is substantially continuously released during a extended period of time.
  • a release rate control coating is not a delayed release coating, since a delayed release coating does not control the drug release rate.
  • a delayed release coating simply delays the initial drug release from an associated composition.
  • FIG. 1 shows a multilayer tablet (1) comprising two outer layers containing drug (3 and 4) in stacked arrangement with respect to an intermediate formulation containing drug (2) and on opposite sides of the intermediate formulation containing drug (2) .
  • the multilayer tablet provides a triple release combination of at least one active agent.
  • Triple release combination is understood to mean that the multilayer tablet provides three different drug release profiles for an active agent. In other words, each layer of the multilayer tablet has its own drug release profile, or each of the three drug release profiles in a single multilayer tablet is different from the other two.
  • the quick or immediate release layer (4) opposes and contacts the extended release layer (3).
  • the intermediate formulation containing drug is a controlled release dosage form in some embodiments.
  • the intermediate formulation containing drug can be an osmotic device.
  • FIG. 2 shows a multilayer tablet (5) comprising two outer layers containing drug (10 and 11) in stacked arrangement with respect to an osmotic device (6) comprising a core (7) coated with a semipermeable membrane (8) having a preformed passage (9) through it and on opposite sides of the osmotic device (6).
  • one of the outer layers containing drug (11) releases the drug in an immediate / rapid manner
  • the other outer layer containing drug (10) releases the drug in an extended form
  • the osmotic device releases the drug in a controlled manner, as disclosed in Examples 1, 3, 4, 5 and 6.
  • the preformed passage may be adjacent to the extended release layer or the immediate / rapid release layer.
  • the preformed passage can be made before or after the outer layers containing drug have been formed.
  • Drug release from the osmotic nucleus will begin after the drug-containing outer layer no longer blocks the preformed passage if the preformed passage is made before the drug-containing outer layers have been formed.
  • the delay period for the initiation of the release will depend on whether the preformed passage is adjacent to the immediate / rapid release layer or the extended release layer and whether or not the preformed passage has been formed before or after the addition of the (s) outer layer (s).
  • Drug release from the core of the osmotic device is delayed until the preformed passage in the semipermeable membrane is uncovered or unblocked from any material that is over or covering or blocking the passage.
  • drug release from the nucleus can begin shortly after the layer externally it has dissolved and / or eroded enough to uncover the preformed passage, for example 10, 20, or 30 minutes after the device is placed in the environment of use.
  • the preformed passage When the preformed passage is adjacent to the outer layer of extended release, but does not cross the layer, and the osmotic device does not contain a delayed release composition, then drug release from the nucleus can be delayed and begin shortly after the The outer layer has dissolved and / or eroded sufficiently to uncover the preformed passage, for example at least 60 minutes after the device is placed in the environment of use.
  • drug release from the nucleus can begin shortly thereafter, for example 5 minutes after the device is placed in the environment of use.
  • FIG. 3 shows a multilayer tablet (15) comprising two outer layers containing drug (19 and 20) in stacked arrangement with respect to a gastro-resistant coated core (16) and on opposite sides of the gastro-resistant coated core (16).
  • one of the outer layers containing drug (20) releases the drug in an immediate / rapid manner
  • the other outer layer containing drug (19) releases the drug in an extended form
  • the gastro-resistant coated core (16 ) releases the drug in a delayed and extended form, as revealed in Examples 2, 9 and 10, due to the gastro-resistant coating (18) surrounding the drug-containing core (17).
  • a "gastro-resistant coated core” refers to a coated composition, where, after oral administration to a subject, the coating maintains its integrity for a period of time sufficient to delay drug release from the nucleus to after the nucleus has left the gastric region.
  • Materials suitable for use in the coating of a gastro-resistant coated core are described herein.
  • FIG. 4 shows a multilayer tablet (25) comprising two outer layers containing drug (27 and 28) in stacked arrangement with respect to a hard capsule (26) and on opposite sides of the hard capsule (26).
  • one of the outer layers containing drug (28) releases the drug in an immediate / rapid manner
  • the other outer layer containing drug (27) releases the drug in an extended form
  • the hard capsule releases the drug. in a controlled manner, as revealed in Example 8.
  • a capsule comprises a drug-containing composition enclosed within a wall of the capsule, which can be made of any material typically used for making such a wall.
  • the term "wall”, as used herein, means the wall of a capsule dosage form or the cover or encapsulation material used to encapsulate filler compositions. Any material suitable for use in the formation of a capsule wall or in the encapsulation of another composition can be used according to the invention.
  • An aqueous composition according to the invention is surrounded by an erodable, soluble, inflatable and / or water-degradable wall or encapsulation material (or aqueous medium).
  • Suitable materials for the preparation of the capsule wall include, by way of example and without limitation, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose, starch, animal gelatin, agar, fish jelly (pool) or a combination thereof.
  • Other suitable materials include: polyvinyl alcohol / polyvinyl acetate copolymer (US Patent No. 3,300,546); a mixture of hydroxybutyl methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose (US Patent No. 4,765,916); polyvinyl acetate (US Patents No. 2,560,649 and No. 3,346,502); water soluble gelatin (US Patent No. 3,525,426); polyvinyl alcohol (US Pat. Nos. 3,528,921, No. 3,534,851, No.
  • a chitosan capsule for colonic release can be made and used according to Yamamoto (Kobunshi (1999), 48 (8), 595) or Tozaki et al. (Drug Delivery System (1997), 12 (5), 311-320).
  • the compressing machines useful for the manufacture of the multilayer tablets of the invention have two positions of powder filling and a device that dispenses and centers the inner core, such as for example the Fette model 4090, Kilian-Centra-Cota or Korsch type machine -Central Core Coater 3C. These machines can take said cores, place them and center them correctly in the matrix where the granulate is filled for the partial coating of said core.
  • the dispenser can be adapted to dispense different dosage forms.
  • Some embodiments of the invention limit the intermediate drug-containing composition to a film-coated composition, for example an osmotic device, a capsule, a coated core, and the two drug-containing outer layers, applied to the film-coated composition. , to compressed layers.
  • the film of the film-coated composition can be applied by spray coating, such as for an osmotic device or a coated core, or it can be preformed, such as a capsule wall.
  • the multilayer tablet is prepared by a process comprising: providing a composition containing rapid release or extended release drug and compressing said composition into a matrix with a convex punch to form a concave compressed composition; provide a preformed intermediate composition containing drug and place it on the concave compressed composition in the matrix; placing a composition containing rapid release or extended release drug, respectively, on the intermediate composition containing drug and compress it with a punch, whereby the multilayer tablet is formed.
  • the compression surface of the punch can be flat, convex, concave or a combination thereof.
  • a flat compression surface When a flat compression surface is used, the resulting compressed composition will have a flat engagement surface.
  • a convex compression surface is used, the resulting compressed composition will have a concave engagement surface.
  • a concave compression surface When a concave compression surface is used, the resulting compressed composition will have a convex coupling surface.
  • the multilayer tablet of FIG. 3 is prepared using a flat punch.
  • the multilayer tablet of FIG. 2 is prepared using a convex punch.
  • the multilayer tablet of FIGs. 1 and 4 is prepared using a punch that has a combination of flat and convex surface.
  • the outer layers are not concentric. Instead, they are in stacked arrangement with respect to each other and with respect to the intermediate composition containing drug, and opposite each other, which means that they are located on opposite sides, ends or faces of the intermediate composition. It contains drug.
  • Compressed outer layers can be
  • the invention also includes embodiments that are combinations of the multilayer tablets shown in the
  • FIGs. 1-4 are identical to FIGs. 1-4.
  • the pharmaceutical compositions comprised in the multilayer tablet of the invention can include a wide range of different excipients. Suitable types of excipients include adsorbents, antioxidants, acidifying agent, alkalizing agent, buffering agents, dyes, flavorings, sweetening agents, non-stick tablets, tablet binders, diluents for tablets, excipients for direct compression of tablets, disintegrants for tablets, glidants for tablets, lubricants for tablets, opaquents for tablets and / or polishing agents for tablets. Similar excipients used in capsule formulations may also be included in the multilayer tablet of the invention.
  • alkanilizing agent means a compound used to provide alkaline medium for product stability.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, ammonia solution, ammonium carbonate, diethanolamine, monoethanolamine, potassium hydroxide, sodium borate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, triethanolamine, diethanolamine, organic amine base , alkaline amino acids and trolamine and others known to those with common knowledge in the art.
  • the term "acidifying agent” means a compound used to provide an acidic medium for product stability.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, acetic acid, acidic amino acids, citric acid, fumaric acid and other alpha hydroxy acids, hydrochloric acid, ascorbic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, tartaric acid and nitric acid and others known. for those with common knowledge in art.
  • the term "adsorbent” means an agent capable of maintaining other molecules on its surface by physical or chemical means (chemisorption). Such compounds include, by way of example and without limitation, powdered carbon and activated carbon and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • antioxidant means an agent that inhibits oxidation and is thus used to prevent the deterioration of preparations by the oxidative process.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, hypophosphorous acid, monothioglycerol, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxilate, and metabisulfite of sodium and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • buffer agent means a compound used to resist pH change when there is dilution or addition of acids or alkali.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, potassium metaphosphate, potassium phosphate, monobasic sodium acetate and anhydrous sodium citrate and dihydrate and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • sweetening agent means a compound used to impart sweet taste to a preparation. Such compounds include, by way of example and without limitation, aspartame, dextrose, glycerin, mannitol, sodium saccharin, sorbitol and sucrose and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • non-stick means an agent that prevents the adhesion of the ingredients of the tablet formulation to the punches and dies in a compressing machine during production.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, magnesium stearate, talc, calcium stearate, glyceryl behenate, polyethylene glycol (PEG), hydrogenated vegetable oil, mineral oil, stearic acid and other materials known to those with common knowledge in art
  • binder means a substance used to cause adhesion of dust particles in granulations.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, acacia, alginic acid, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, compressible sugar (for example NuTab), ethyl cellulose, gelatin, liquid glucose, methyl cellulose, povidone and pregelatinized starch and other materials known to those With common knowledge in art.
  • binders include acacia, tragacanth, gelatin, starch, cellulose materials such as methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, alginic acids and salts thereof, polyethylene glycol, guar gum, polysaccharides, bentonites, sugars, invert sugars, Fxaxers TM (PLURONIC TM 68) , PLURONIC TM F127), collagen, albumin, gelatin, cellulosics in non-aqueous solvents, combinations thereof and the like.
  • Other binders include, for example, polypropylene glycol, polyoxyethylene-polypropylene copolymer, polyethylene ester, polyethylene sorbitan ester, polyethylene oxide, combinations thereof and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • the term "diluent” or “filler” means inert substances used as filler to create the volume, fluidity properties and compression characteristics desired in the preparation of tablets and capsules. Such compounds include, by way of example and without limitation, calcium dibasic phosphate, kaolin, lactose, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, cellulose powder, precipitated calcium carbonate, sorbitol, and starch and other materials known to those with knowledge common in art.
  • the term “direct compression excipient” means a compound used in the direct compression of tablet formulations. Such compounds include, by way of example and without limitation, calcium dibasic phosphate (for example Ditab) and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • sliding means an agent used in tablet and capsule formulations to promote the fluidity of granulation.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, colloidal silica, corn starch, talcum, calcium silicate, magnesium silicate, colloidal silicon, silicon hydrogel and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • lubricant means a substance that is used in the present formulations to reduce friction during compression or other processes.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, stearic acid, and zinc stearate and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • the term "opaquent” means a compound used to provide an opaque coating to a capsule or tablet. It can be used in isolation or in combination with a dye. Such compounds include, by way of example and without limitation, titanium dioxide and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • the term "polishing agent” means a compound used to provide coated tablets with an attractive gloss. Such compounds include, by way of example and without being limiting, carnauba wax, white wax, and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • disintegrant means a compound used in solid dosage forms to promote the disintegration of the solid mass into smaller particles that are more easily dispersible or dissolved.
  • disintegrants include, by way of example and without limitation, starches such as corn starch, potato starch, pre-gelatinized and modified starches thereof, sweeteners, clays such as bentonite, microcrystalline cellulose (for example
  • Amberlite Amberlite
  • alginates sodium starch glycolate
  • gums such as agar, guar, carob, karaya, pectin, tragacanth; Crospovidone and other materials known to those with common knowledge in the art.
  • the term "dye” means a compound used to color solid pharmaceutical compositions (eg, tablets).
  • Such Compounds include, by way of example and without limitation, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramel, and red ferric oxide, other FD&C dyes and other natural dyes such as grapefruit extract, red beet powder, beta-carotene, bijol, carmine, turmeric, paprika, and other materials known to those with knowledge common in art.
  • the amount of coloring agent employed will vary as desired.
  • flavoring means a compound used to give a flavor and, frequently, a pleasant aroma to a pharmaceutical preparation.
  • flavoring agents include synthetic flavoring and aromatic flavoring oils and / or natural oils, plant extracts, leaves, flowers, fruits, etc., and combinations thereof. These may also include cinnamon oil, pyrol oil, peppermint oils, clove oil, bay oil, aniseed oil, eucalyptus, thyme oil, cedar leaf oil, nutmeg oil, sage oil, oil of bitter almonds and cassia oil.
  • flavors include vanilla, citrus oils, including lemon, orange, grape, lime and grapefruit, and fruit essences, including apple, pear, peach, strawberry, raspberry, cherry, plum, pineapple, damask, and so on.
  • Flavors that have been considered to be particularly useful include commercially available flavors of orange, grape, cherry and chewing gum and mixtures thereof. The amount of flavoring may depend on a number of factors, including the desired organoleptic effect. The flavors will be present in the amount desired by those with common knowledge in the art. Particularly preferred flavors are grape and cherry flavors and citrus flavors such as orange.
  • the present multilayer tablet may also employ one or more commonly known surfactants or cosolvents that improve wetting or disintegration of the core or layers of the tablet.
  • Plasticizers can also be included in the multilayer tablet of the invention to modify the properties and characteristics of the polymers used in the coatings or core of the tablets.
  • the term "plasticizer” includes all compounds capable of plasticizing or softening a polymer or binder used in the invention.
  • the plasticizer should be able to lower the melting temperature or the glass transition temperature (softening point temperature) of the polymer or binder.
  • Plasticizers such as low weight PEG molecular, generally extend the average molecular weight of a polymer in which they are included, thereby reducing its glass transition temperature or softening point.
  • plasticizers also reduce the viscosity of a polymer. It is possible for the plasticizer to confer certain particularly advantageous physical properties to the osmotic device of the invention.
  • Plasticizers useful in the invention may include, by way of example and without limitation, low molecular weight polymers, oligomers, copolymers, oils, small organic molecules, low molecular weight polyols having aliphatic hydroxyls, ester plasticizers, glycol ethers , polypropylene glycol, multiblock polymers, single block polymers, low molecular weight polyethylene glycol, plasticizers of the citrate ester type, triacetin, propylene glycol and glycerin.
  • plasticizers may also include ethylene glycol, 1,2-butylene glycol, 2,3-butylene glycol, styrenglycol, diethylene glycol, triethylene glycol L, tetraethylene glycol, and other polyethylene glycol compounds, monopropylene glycol monoisopropyl ether, propylene glycol monoethyl ether, ethylene monoethylene ether, ethylene monoethylene ether, ethylene monoethylene ether, ethyl ether of sorbitol, ethyl lactate, butyl lactate, ethyl glycolate, dibutyl sebacate, acetyltributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate and allyl glycolate.
  • plasticizers are commercially available from suppliers such as Aldrich or Sigma Chemical Co. It is also contemplated and within the scope of the invention, that a combination of plasticizers can be used in the present formulation.
  • PEG-based plasticizers are commercially available or can be obtained through a variety of methods, such as described in Poly (ethylene gfycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (JM Harris, Ed .; Plenum Press, NY), description of which is incorporated herein by reference.
  • the multilayer tablets of the invention may also include oils, for example, non-volatile oils, such as peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil and olive oil; fatty acids, such as oleic acid, stearic acid and isostearic acid; and esters of fatty acids such as ethyl oleate, isopropyl myristate, fatty acid glycerides and acetylated fatty acid glycerides.
  • oils for example, non-volatile oils, such as peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil and olive oil
  • fatty acids such as oleic acid, stearic acid and isostearic acid
  • esters of fatty acids such as ethyl oleate, isopropyl myristate, fatty acid glycerides and acetylated fatty acid glycerides.
  • alcohols such as ethanol, isopropanol, hexadecyl alcohol, glycerol and propylene glycol; with glycerol ketals, such as 2,2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-methanol; with ethers, such as polyethylene glycol 450, with petroleum hydrocarbons, such as mineral oil and petrolatum; with water or with mixtures thereof; with or without the addition of a surfactant, a suspending agent or a pharmaceutically suitable emulsifying agent.
  • alcohols such as ethanol, isopropanol, hexadecyl alcohol, glycerol and propylene glycol
  • glycerol ketals such as 2,2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-methanol
  • ethers such as polyethylene glycol 450, with petroleum hydrocarbons, such as mineral oil and petrolatum; with water or with mixtures thereof; with or without the addition of a surfactant, a suspending
  • Soaps and synthetic detergents can be used as surfactants and as vehicles for detergent compositions.
  • Suitable soaps include alkali metal salts, ammonium and triethanolamine fatty acids.
  • Suitable detergents include cationic detergents, for example dimethyl dialkyl ammonium halides, alkyl pyridinium halides and alkylamine acetates; ammonium detergents, for example alkyl, aryl and olefin sulfonates, alkyl, olefin, ether and monoglyceride sulfates and sulphoccinates; non-ionic detergents, for example, oxides of aminated fats, alkanolamide fatty acids and polyoxyethylene-block-polypropylene copolymers; and amphoteric detergents, for example, alkyl ⁇ -aminopropionates and quaternary ammonium salts of 2-alkylimidazoline; and mixtures thereof.
  • glyceryl monostearate nylon, cellulose acetate butyrate , d, l-polylactic acid, 1,6-hexanediamine, diethylenetriamine, starches, starch derivatives, acetylated monoglycerides, gelatin coacervates, poly (styrene-maleic acid) copolymer, glycerol, castor wax, stearyl alcohol, palmostearate of glycerol, polyethylene, polyvinyl acetate, polyvinyl chloride, 1,3-butylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol dimethacrylate and methacrylate hydrogels.
  • Dosage forms of the invention may include surface marks, cuts, grooves, letters and / or numbers for decoration, identification and / or other purposes.
  • the multilayer tablet may include a final coating, as is commonly done in the art, to provide the brightness, color, flavor and other desired aesthetic characteristics. Suitable materials to prepare the final coating are fine known in the art and are found in the descriptions of many of the references cited here and incorporated by reference
  • Suitable materials for use in an immediate-release or rapid-release coating include, by way of example and without limitation, water-soluble polysaccharide gums such as carrageenan, fucoidane, ghatti gum, tragacanth, arabinogalactan, pectin, and xanthan; salts of water soluble polysaccharide gums such as sodium alginate, sodium tragacanth, and sodium ghattate gum; water-soluble hydroxyalkylcellulose where the alkyl group is linear or branched from 1 to 7 carbons such as hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose; low molecular weight and water soluble synthetic cellulose based foil forming agents such as methylcellulose and its cellulose-derived hydroxyalkyl methylcellulose, such as a member selected from the group consisting of hydroxyethyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and hydroxybutyl methylcellulose; croscarmellose sodium;
  • Other materials include polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, a mixture of gelatin and polyvinylpyrrolidone, gelatin, glucose, saccharides, povidone, copovidone, polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acetate copolymer.
  • the skilled artisan will recognize that the aforementioned materials include film-forming polymers that are not release rate control materials although they may include the same chemical functionality as these. This is because film-forming polymers that do not control the release rate generally have lower molecular weight than other similar film-forming polymers that have higher molecular weight.
  • the immediate release or rapid release coating may also include a water-soluble and / or erodible, inert and non-toxic material that is at least partially, and optionally substantially completely, soluble or erodible in the environment of use.
  • Sample materials are disclosed in US Patent Nos. 4,576,604 issued to Guittard et al. and No. 4,673,405 granted to Guittard et al., and No. 6,004,582 granted to Faour et al. and in the text Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volunte I, T d Edition. (A. Lieberman ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), the relevant descriptions of which are incorporated herein by reference.
  • a "gastro-resistant coating" or delayed release material (coating) used in the multilayer tablet of the invention will have limited solubility or erodibility or be insoluble or non-erodible in a first external fluid, while it will be soluble and / or erodible in a second external fluid
  • the delayed release material may be insoluble in the fluid of a first environment of use, such as gastric juices, acidic fluids or polar liquids, and soluble or erodible in the fluid of a second environment of use, such as intestinal juices , substantially neutral or basic pH fluids, or apolar liquids.
  • a wide variety of other polymeric materials are known to possess these various solubility properties and can be used.
  • Such polymeric materials include, by way of example and without limitation, cellulose acetate ynalate (CAP), cellulose acetate trimethalate (CAT), polyvinyl acetate (PVAP) ynalate, hydroxypropyl methylcellulose ynalate (HPMCP), copolymer of poly (methacrylate ethylacrylate) (1: 1) (MA-EA), copolymer of poly (methacrylate methyl methacrylate) (1: 1) (MA-MMA), copolymer of poly (methacrylate methyl methacrylate) (1: 2), Eudragit TM L-30-D (MA-EA, 1: 1), Eudragit TM L-100-55 (MA-EA, 1: 1), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), COATERIC TM (PVAP), AQUATERIC TM ( CAP), AQOAT TM (HPMCAS) and combinations thereof.
  • CAP cellulose acetate yn
  • An optional polymeric material for the delayed release material / coating is a polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, such as the material provided by BASF under its trademark Kollidon VA64. This may be mixed with other excipients such as magnesium stearate, povidone, which is provided by BASF under its trademark Kollidon K 30, and hydroxypropyl methylcellulose, which is provided by Dow under its trademark METHOCEL E-15.
  • the materials can be prepared in solutions with different polymer concentrations according to the desired viscosity of the solution. For example, a 10% w / v aqueous solution of Kollidon TM K 30 has a viscosity of about 5.5-8.5 cps at 20 ° C, and an aqueous solution of
  • Methocel TM E-15 has a viscosity of approximately 13-18 cps at 20 ° C.
  • the delayed release composition may also comprise other appropriate materials that are substantially resistant to gastric juices and which will promote enteric release. These materials do not dissolve, disintegrate or change their structure in the stomach and for the period of time that the dosage form resides in the stomach.
  • Representative materials that maintain their integrity in the The stomach may comprise a member selected from the group consisting of (a) keratin, keratin sandáraca-tolu, salol (phenyl salicylate), salol beta-naphthylbenzoate and acetotanin, salol with balsam of Peru, salol with tolu, salol with mastic gum, salol and stearic acid, and salol and shellac; (b) a member selected from the group consisting of formalized protein, formalized gelatin and formalized crosslinked gelatin and exchange resins; (c) a member selected from the group consisting of myristic acid-hydrogenated castor oil-cholesterol, stearic acid-
  • Release rate control material or "release rate modifier” means a compound or combination of compounds that regulate or control the release of an active agent from an extended release composition or layer.
  • the release rate control material may be included within the matrix of an extended release composition and / or may be included in a film (coating) surrounding an extended release composition.
  • an extended release composition or layer may comprise a release rate control film and / or a release rate control material immersed within its matrix.
  • the release rate control material will help provide an extended release of the therapeutic agent and may cooperate with other components of the formulation to provide a release of the active agent whether delayed, sustained, synchronized, pH dependent, directed, or controlled. . It will be understood that some of the binders mentioned herein can also be considered as modifiers of the release rate.
  • Examples of compounds suitable for use as a release rate control material include, but are not limited to, HPMC (hydroxypropyl methylcellulose), HPC (hydroxypropylcellulose), PEO (poly (ethylene oxide)), cellulose acetate butyrate, acetate propionate of cellulose, cellulose propionate, carrageenan, cellulose acetate, cellulose nitrate, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethyl cellulose, polyvinyl acetate, latex dispersions, acacia, tragacanth, guar gum, gelatin, wax, and combinations thereof.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • PEO poly (ethylene oxide)
  • cellulose acetate butyrate acetate propionate of cellulose
  • cellulose propionate cellulose nitrate
  • methylcellulose hydroxyethylcellulose
  • ethyl cellulose polyvinyl acetate
  • latex dispersions aca
  • Suitable polymers are widely known excipients, commonly employed in the field of pharmaceutical formulations and are included in, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Alfonso R. Gennaro (editor), (Mack and Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp. 592-638); AT Florence and D. Altwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, 2nd Edition (MacMillan Press, London, 1988, pp.
  • suitable polymers include water soluble natural polymers, water soluble semisynthetic polymers (such as water soluble cellulose derivatives) and soluble synthetic polymers in water.
  • Natural polymers include polysaccharides such as inulin, pectin, alginic acid derivatives (for example sodium alginate) and agar, and polypeptides such as casein and gelatin.
  • Semi-synthetic polymers include cellulose derivatives such as methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose; their mixed ethers such as hydroxypropyl methylcellulose and other mixed ethers such as hydroxyethyl ethyl cellulose and hydroxypropyl ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose ynalate and carboxymethyl cellulose and their salts, especially sodium carboxymethyl cellulose.
  • Synthetic polymers include polyoxyethylene derivatives (polyethylene glycols) and polyvinyl derivatives (polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and polystyrene sulfonate) and various acrylic acid copolymers (eg carbomer).
  • other natural, semi-synthetic and synthetic polymers not mentioned herein that meet the criteria of water solubility, pharmaceutical acceptability and pharmacological inactivity are considered within the scope of the present invention.
  • Solutes can be added to the tablet. These solutes can help in the suspension or dissolution of the drug.
  • solutes include organic and inorganic compounds such as salts, acids, bases, chelating agents, sodium chloride, lithium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, lithium sulfate, potassium chloride, sodium sulphite, calcium bicarbonate , sodium sulfate, calcium sulfate, calcium lactate, d-mannitol, urea, tartaric acid, raffinose, sucrose, alpha-d-lactose monohydrate, glucose, combinations thereof and other similar or equivalent materials widely known in the Art.
  • the values may vary depending on the conditions used.
  • the values may have an absolute standard deviation (STD) of ⁇ 10%, ⁇ 5% or ⁇ 3% at each given time point.
  • Amantadine can be administered to parkinsonian patients in advanced stages as complementary therapy (added or in combination) to levodopa for the treatment of dyskinesias.
  • PCT International Publication No. WO04 / 087116 of Vergez et al. reveals a double-blind, phase II controlled study conducted to assess the impact of the combination of amantadine and citalopram on the UPDRS scale of patients suffering from motor fluctuations.
  • the study showed clear evidence that amantadine added to levodopa treatment produces a significant improvement in all scales related to motor fluctuations (UPDRS and AIMS) in fluctuating patients.
  • Example 1 discloses a multilayer tablet comprising an osmotic core that provides amantadine ER, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR and an outer layer containing levodopa ER in stacked arrangement with respect to the osmotic core and on opposite sides of the osmotic nucleus
  • FIGs. 5, 6 and 7 show the release profile for formulations prepared as disclosed in Example 1.
  • the in vitro assay was carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes) in 900 ml of 0.1 N HCl maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the samples were analyzed by high pressure liquid chromatography.
  • the amantadine release profile of the multilayer tablets of Example 1 is described as follows and disclosed in FIG. 5. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the levodopa release profile of the multilayer tablets of Example 1 is disclosed in FIG. 6 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the carbidopa release profile of the multilayer tablets of Example 1 is disclosed in FIG. 7 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Example 2 discloses a multilayer tablet comprising a gastro-resistant coated core that provides a delayed and extended release of levodopa, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR and an outer layer containing amantadine ER in stacked arrangement with respect to the core gastro-resistant coated and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • FIGs. 8, 9 and 10 show the release profile for formulations prepared as disclosed in Example 2.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), first in 700 ml of HCl 0, 1 N maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C, for 1 hour, and then in 900 ml of pH 6 phosphate buffer solution with 0.5-1% tween 80 or sodium lauryl sulfate. The samples were analyzed by high pressure liquid chromatography.
  • the amantadine release profile of the multilayer tablets of Example 2 is described as follows and disclosed in FIG. 8. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the levodopa release profile of the multilayer tablets of Example 2 is disclosed in FIG. 9 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the carbidopa release profile of the multilayer tablets of Example 2 is disclosed in FIG. 10 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Example 7 discloses a multilayer tablet comprising a matrix core that provides amantadine ER, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR and an outer layer containing levodopa ER in stacked arrangement with respect to the matrix core and on opposite sides of the matrix nucleus.
  • FIGs. 11, 12 and 13 show the release profile for the formulations prepared as disclosed in Example 7.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), in 900 ml of 0.1 HCl N, at 50 rpm, maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the amantadine release profile of the multilayer tablets of Example 7 is disclosed in FIG. 11 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the levodopa release profile of the multilayer tablets of Example 7 is disclosed in FIG. 12 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the carbidopa release profile of the multilayer tablets of Example 7 is disclosed in FIG. 13 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the medications with the highest evidence of efficacy in generalized anxiety disorder are benzodiazepines, including the new long-acting alprazolam formulation. These drugs have a low incidence of side effects but can cause physical dependence, withdrawal, and sedation. Antidepressants are also effective in GAD but act less rapidly than benzodiazepines (Rickels et al., / Clin Psychiatry. 2002; 63 Suppl 14: 9-16).
  • the combination of venlafaxine and alprazolam can lead to an increase in the improvement of patients who do not respond to a single treatment proposal; and the addition of ondansetron to the combination can help avoid discontinuation of treatment due to the nausea commonly caused by venlafaxine.
  • Example 3 discloses a multilayer tablet comprising an osmotic core that provides venlafaxine CR, and an outer layer containing ondansetron IR or RR and an outer layer containing alprazolam ER in stacked arrangement with respect to the osmotic core and on opposite sides of the osmotic core .
  • FIGs. 14, 15 and 16 show the release profile for formulations prepared as disclosed in Example 3.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), in 900 ml of 0.1 HCl N with 0.1% tween, maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the venlafaxine release profile of the multilayer tablets of Example 3 is disclosed in FIG. 14 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the ondansetron release profile of the multilayer tablets of Example 3 is disclosed in FIG. 15 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the alprazolam release profile of the multilayer tablets of Example 3 is disclosed in FIG. 16 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Example 8 discloses a multilayer tablet comprising a capsule containing venlafaxine CR microosmotic tablets, and an outer layer containing ondansetron IR or RR and an outer layer containing alprazolam ER in stacked arrangement with respect to the capsule and on opposite sides of the capsule.
  • FIGs. 17, 18 and 19 show the release profile for formulations prepared as disclosed in Example 8.
  • the Ui vitro assay is carried out in a USP Type II dissolution apparatus (vanes), in 900 ml of HCl 0, 1 N with 0.1% tween, at 50 rpm, maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the venlafaxine release profile of the multilayer tablets of Example 8 is disclosed in FIG. 17 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the ondansetron release profile of the multilayer tablets of Example 8 is disclosed in FIG. 18 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the alprazolam release profile of the multilayer tablets of Example 8 is disclosed in FIG. 19 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Co-administration of levodopa and carbidopa can be used to treat Parkinson's disease.
  • additional active agents that may work to increase or improve the treatment or conditions associated with Parkinson's disease include selegiline, COMT inhibitors such as entacapone or tolcapone, dopamine agonists such as bromocriptine, ropinirole, pergolide, rotigotine, or pramipexole, and modulators. of stomach motility such as mosapride or domperidone.
  • These active agents can be used alone or in combinations of two, three, four or more active agents.
  • Example 4 discloses a multilayer tablet comprising an osmotic core that provides ropinirole CR, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR and an outer layer containing levodopa ER in stacked arrangement with respect to the osmotic core and on opposite sides of the osmotic nucleus
  • FIGs. 20, 21 and 22 show the release profile for formulations prepared as disclosed in Example 4.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), in 900 ml of 0.1 HCl N at 50 rpm maintained at a temperature of 37 + 0.5 ° C.
  • the ropinirole release profile of the multilayer tablets of Example 4 is disclosed in FIG. 20 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the levodopa release profile of the multilayer tablets of Example 4 is disclosed in FIG. 21 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the carbidopa release profile of the multilayer tablets of Example 4 is disclosed in FIG. 22 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the combination of an atypical antipsychotic with a serotonin reuptake inhibitor for the treatment of psychosis with severe depressive disorder may help to find greater relief than using only an atypical antipsychotic agent.
  • the combination of venlafaxine and quetiapine may lead to an increase in the improvement of patients who do not respond to a single treatment proposal; and the addition of ondansetron to the combination can help prevent discontinuation of treatment due to the nausea commonly caused by venlafaxine.
  • Example 5 discloses a multilayer tablet comprising an osmotic core that provides venlafaxine CR, and an outer layer containing ondansetron IR or RR and an outer layer containing quetiapine ER in stacked arrangement with respect to the osmotic core and on opposite sides of the osmotic core .
  • FIGs. 23, 24 and 25 show the release profile for the formulations prepared as disclosed in Example 5.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), in 900 ml of 0.1 HCl N at 50 rpm maintained at a temperature of 37 + 0.5 ° C.
  • the venlafaxine release profile of the multilayer tablets of Example 5 is disclosed in FIG. 23 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the ondansetron release profile of the multilayer tablets of Example 5 is disclosed in FIG. 24 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the quetiapine release profile of the multilayer tablets of Example 5 is disclosed in FIG. 25 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Quetiapine is used for the treatment of acute manic episodes associated with bipolar I disorder, whether monotherapy or complementary therapy to lithium mood stabilizers or divalproex.
  • the combination of quetiapine and Both lithium and divalproex can provide a more effective proposal for the treatment of acute manic episodes.
  • Example 6 discloses a multilayer tablet comprising an osmotic core that provides ER lithium, and an outer layer containing IR or RR quetiapine and an outer layer containing divalproex sodium ER in stacked arrangement with respect to the osmotic nucleus and on opposite sides of the nucleus. osmotic.
  • FIGs. 26, 27 and 28 show the release profile for formulations prepared as disclosed in Example 6.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), in 900 ml of 0.1 HCl N at 50 rpm, maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the lithium release profile of the multilayer tablets of Example 6 is disclosed in FIG. 26 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the quetiapine release profile of the multilayer tablets of Example 6 is disclosed in FIG. 27 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the release profile of divalproex sodium from the multilayer tablets of Example 6 is disclosed in FIG. 28 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Example 9 discloses a multilayer tablet comprising a gastro-resistant coated core that provides a delayed and extended release of levodopa, and an outer layer containing IR or RR carbidopa, and an outer layer containing ER entacapone in stacked arrangement with respect to the coated core. gastro-resistant and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • FIGs. 29, 30 and 31 show the release profile for the formulations prepared as disclosed in Example 9,
  • the entacapone release profile of the multilayer tablets of Example 9 is described as follows and disclosed in FIG. 29.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type III dissolution apparatus, in 250 ml of USP pH 6.8 phosphate buffer with 1% tween.
  • the samples were analyzed by high pressure liquid chromatography. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the levodopa release profile of the multilayer tablets of Example 9 is described as follows and disclosed in FIG. 30.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), first in 900 ml of 0.1 N HCl maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C for 1 hour, and then The medium is adjusted to pH 6 with 1% tween. The samples were analyzed by high pressure liquid chromatography. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the carbidopa release profile of the multilayer tablets of Example 9 is described as follows and disclosed in FIG. 31. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Example 10 discloses a multilayer tablet comprising a gastro-resistant coated core that provides a delayed and extended release of levodopa, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR and an outer layer containing ER entacapone in stacked arrangement with respect to the core gastro-resistant coated and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • FIGs. 32, 33 and 34 show the release profile for formulations prepared as disclosed in Example 10.
  • the entacapone release profile of the multilayer tablets of Example 10 is described as follows and disclosed in FIG. 32.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type III dissolution apparatus, in 250 ml of USP pH 6.8 phosphate buffer with 1% tween.
  • the samples were analyzed by high pressure liquid chromatography. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the levodopa release profile of the multilayer tablets of Example 10 is described as follows and disclosed in FIG. 33.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), first in 900 ml of 0.1 N HCl maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C for 1 hour, and then The medium is adjusted to pH 6 with 1% tween. The samples were analyzed by high pressure liquid chromatography. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the carbidopa release profile of the multilayer tablets of Example 10 is described as follows and disclosed in FIG. 34. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • Naproxen is an arylacetic acid with analgesic and antipyretic properties, a member of the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
  • the mechanism of action is related to the inhibition of prostaglandin synthetase.
  • Ergotamine is an alpha adrenergic blocking agent with a stimulating effect on the smooth muscle of peripheral and cranial blood vessels, causing depression of the central vasomotor centers.
  • Domperidone is a blocking agent for dopamine receptors that does not cross the blood-brain barrier and its action in the chemo-receptor zone triggered produces an antiemetic effect.
  • the combination of naproxen, ergotamine and domperidone would provide symptomatic treatment for the acute attack of migraine, based on a consistent dose of an analgesic, such as naproxen, whose effect will be enhanced by the vasoconstrictive properties of an ergot alkaloid, such as ergotamine.
  • an antiemetic drug such as domperidone, which also increases gastric motility, is likely to facilitate the absorption of other drugs and, in turn, decrease the associated symptoms of migraine, such as nausea and vomiting, helping to relieve the attack.
  • Example 11 discloses a multilayer tablet comprising an osmotic core that provides ER domperidone, and an outer layer containing IR or RR ergotamine and an outer layer containing ER naproxen in stacked arrangement with respect to the osmotic nucleus and on opposite sides of the osmotic nucleus. .
  • FIGs. 35, 36 and 37 show the release profile for the formulations prepared as disclosed in Example 11.
  • the in vitro assay is carried out with a USP Type II dissolution apparatus (vanes), in 900 ml of 0.1 HCl N at 50 rpm, maintained at a temperature of 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the domperidone release profile of the multilayer tablets of Example 11 is disclosed in FIG. 35 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the ergotamine release profile of the multilayer tablets of Example 11 is disclosed in FIG. 36 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • the naproxen release profile of the multilayer tablets of Example 11 is disclosed in FIG. 37 and described as follows. Time is measured from the moment the tablet is initially placed in an aqueous environment.
  • a multilayer tablet comprising an osmotic device (intermediate composition containing drug) that provides amantadine ER, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR, and an outer layer containing levodopa ER in arrangement. stacked with respect to the osmotic nucleus and on opposite sides of the osmotic nucleus.
  • An example formulation is revealed below.
  • Amantadine hydrochloride, diluent 1, diluent 2 and a binder, are first screened individually to a uniform size using a Quadro Cornil at less than 500 rpm, and then mixed with the previously ground osmotic agent using a Fitz Mili mill with a mesh of 0020-0069 at less than 8000 rpm, in a granulation mixer for up to 5 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is screened in a Quadro Cornil at a speed of less than 500 rpm, and then dried in a static bed at 50 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a Quadro Cornil with a R991 ⁇ mesh at less than 2000 rpm for size reduction.
  • a mixture of a slider and a lubricant, previously sifted through a 60 mesh, is added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the resulting mixture is compressed in a compressor with punches 7-10 mm in diameter to form the uncoated cores.
  • a semipermeable membrane composition is prepared as follows: cellulose ester 1, cellulose ester 2 and a low molecular weight plasticizer are mixed in acetone and purified water. The mixture is sprayed on the uncoated cores to obtain coated cores. The weight range of the semipermeable membrane is approximately 8 to 20 mg. The coated cores are then perforated with a laser device to form at least a 0.2-0.8 mm diameter passage.
  • the IR / RR composition (layer A) is prepared as follows: levodopa, carbidopa, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh , and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the IR / RR composition.
  • the composition of the ER layer (layer B) is prepared as follows: the levodopa and the ER polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and a previously ground inorganic salt using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture. The granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules. The wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the composition of the ER layer.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the IR / RR composition is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position), the ER composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position), and the osmotic nuclei are placed in the internal core dispenser.
  • the matrix is first filled with 200-850 mg of IR / RR composition, and then the osmotic nucleus is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 150-800 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising a gastro-resistant coated core (intermediate example composition containing drug) that provides a delayed and extended release of levodopa, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR, and a outer layer containing amantadine ER in stacked arrangement with respect to the gastro-resistant coated core and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • a gastro-resistant coated core intermediate example composition containing drug
  • an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR an outer layer containing amantadine ER in stacked arrangement with respect to the gastro-resistant coated core and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • the ER core composition is prepared as follows: levodopa and CR polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with the diluent, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction.
  • the slider and the lubricant previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the final mixture is compressed to provide the cores.
  • composition of the enteric coating is prepared as follows: the enteric film polymer and the plasticizer are mixed in purified water to form a polymeric suspension. This suspension is sprayed on the cores in a perforated pail to obtain the gastro-resistant coated cores.
  • the IRfRR composition (layer A) is prepared as follows: levodopa, carbidopa, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the IR / RR composition.
  • the composition of the ER layer (layer B) is prepared as follows: amantadine and CR polymer, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and pre-ground inorganic salt using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the composition of the ER layer.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the IR / RR composition is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position), the ER composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position), and dry gastro-resistant coated cores are placed in the inner core dispenser.
  • the matrix is first filled with 200-830 mg of IR / RR composition, and then the gastro-resistant coated core is dispensed onto the first composition. Then, the matrix is filled with 200-860 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising an osmotic device that provides venlafaxine CR, and an outer layer containing ondansetron IR or RR, and an outer layer containing alprazolam ER in stacked arrangement with respect to and on opposite sides of the core osmotic.
  • An example formulation is revealed below.
  • Venlafaxine hydrochloride, diluent and binder are first individually screened to a uniform size using a Quadro Cornil at less than 1000 rpm, and then mixed with the osmotic salt, previously ground using a Fitz Mili mill with a 0020 mesh -0069 at least 8000 rpm, in a granulation mixer for up to 25 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the addition of a solution containing a low molecular weight plasticizer and a higher molecular weight plasticizer in purified granule water.
  • the wet granulate is sifted through a Quadro Cornil at a speed of less than 1000 rpm, and then dried in a static bed at 50 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a Quadro Cornil with a R991 ⁇ mesh at less than 2000 rpm for size reduction.
  • a mixture of the slider and the lubricant, previously sifted through a 100 mesh, is added and mixed for approximately 15 minutes.
  • the resulting mixture is compressed in a compressor with 8.0 mm diameter punches to form the uncoated cores.
  • a semipermeable membrane composition is prepared as follows: the cellulose ester and the low molecular weight plasticizer are mixed in a solvent mixture. The mixture is sprayed on the uncoated cores to obtain coated cores. Then, the coated cores are perforated with laser equipment to form at least a 0.2-0.8 mm diameter passage.
  • the immediate or rapid release composition (layer A) is prepared as follows: ondansetron, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are milled using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for reduction of size. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the composition of the extended release layer (layer B) is prepared as follows: alprazolam and ER polymer, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and the previously ground inorganic salt using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process was initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the IR / RR composition is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position), the ER composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position), and the osmotic nuclei are placed in the internal core dispenser.
  • the matrix is first filled with 100-500 mg of IR / RR composition, and then the osmotic core is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 100-540 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising an osmotic device that provides ropinirole CR, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR, and an outer layer containing levodopa ER in stacked arrangement with respect to the osmotic core and on opposite sides of the osmotic nucleus.
  • An example formulation is revealed below.
  • Ropinirole, diluent 1, diluent 2 and binder are first screened individually to a uniform size using a Quadro Cornil at less than 500 rpm, and then mixed with the osmotic agent, previously ground using a Fitz Mili mill with a 0020-0069 mesh at less than 8000 rpm, in a granulation mixer for up to 5 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the process Granulation is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is screened in a Quadro Cornil at a speed below 500 rpm, and then dried in a static bed at 50 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a Quadro Cornil with a R991 ⁇ mesh at less than 2000 rpm for size reduction.
  • a mixture of the slider and the lubricant, previously sifted through a 60 mesh, is added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the resulting mixture is compressed in a compressor with 7-10 mm diameter punches to form uncoated cores.
  • a semipermeable membrane composition is prepared as follows: cellulose ester 1, cellulose ester 2 and low molecular weight plasticizer are mixed in acetone and purified water.
  • the mixture is sprayed on the uncoated cores to obtain coated cores.
  • the weight range of the semipermeable membrane is approximately 8 to 20 mg.
  • the membrane coating of each core is perforated with laser equipment to form at least a 0.2-0.8 mm diameter passage through the semipermeable coating.
  • the immediate or rapid release composition (layer A) is prepared as follows: levodopa, carbidopa, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant are first screened individually in a rotary mill with a 991 mesh ⁇ m, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the composition of the extended release layer (layer B) is prepared as follows: levodopa and ER polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and inorganic salt, previously ground using a hammer mill with a mesh 0020, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction.
  • the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • Multilayer tablets are manufactured as follows: the composition
  • IR / RR is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position), the ER composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position), and the osmotic cores are placed in the internal dispenser of cores.
  • the matrix is first filled with 200-830 mg of IR / RR composition, and then the osmotic nucleus is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 150-800 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising an osmotic device that provides venlafaxine CR, and an outer layer containing ondansetron IR or RR, and an outer layer containing quetiapine ER in stacked arrangement with respect to the osmotic nucleus and on sides Opposites of the osmotic nucleus.
  • An example formulation is revealed below.
  • Venlafaxine hydrochloride, a diluent and a binder are first screened individually to a uniform size using a Quadro Cornil at less than 1000 rpm, and then mixed with an osmotic agent, previously ground using a Fitz Mili with a 0020 mesh. 0069 at less than 8000 rpm, in a granulation mixer for up to 25 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the addition of a solution containing a low molecular weight plasticizer and a higher molecular weight plasticizer in purified water for granulation.
  • the wet granulate is screened in a Quadro Cornil at a speed below 1000 rpm, and then dried in a static bed at 50 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a Quadro Cornil with a R991 ⁇ mesh at less than 2000 rpm for size reduction.
  • a mixture of a slider and a lubricant, previously sifted through a 100 mesh, is added and mixed for approximately 15 minutes.
  • the resulting mixture is compressed in a compressor with 8.0 mm diameter punches to form uncoated cores.
  • a semipermeable membrane composition is prepared as follows: the cellulose ester and a low molecular weight plasticizer are mixed in a solvent mixture. The mixture is sprayed on the uncoated cores to obtain coated cores. The coated cores are then drilled with laser equipment to form at least a 0.2-0.8 mm diameter passage.
  • the immediate or rapid release composition (layer A) is prepared as follows: ondansetron, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then they are mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the composition of the extended release layer (layer B) is prepared as follows: quetiapine and ER polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and the inorganic salt, previously ground using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the IR / RR composition is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position), the ER composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position), and the osmotic nuclei are placed in the internal core dispenser. The matrix is first filled with 100-500 mg of IR / RR composition, and then the osmotic core is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 150-800 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • EXAMPLE 6 The following procedure is used to prepare a multilayer tablet comprising a device that provides ER lithium, and an outer layer containing IR or RR quetiapine, and an outer layer containing divalproex sodium ER in stacked arrangement with respect to the osmotic nucleus and on opposite sides of the osmotic nucleus.
  • An example formulation is revealed below.
  • Lithium, diluent 1, diluent 2 and a binder are first screened individually to a uniform size using a Quadro Cornil at less than 500 rpm, and then mixed with sodium chloride, previously ground using a Fitz Mili mill with a 0020-0069 mesh at less than 8000 rpm, in a granulation mixer for up to 5 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is screened in a Quadro Cornil at a speed of less than 500 rpm, and then dried in a static bed at 50 ° C for moisture reduction.
  • a semipermeable membrane composition is prepared as follows: cellulose ester 1, cellulose ester 2 and low molecular weight plasticizer are mixed in acetone and purified water. The mixture is sprayed on the uncoated cores to obtain coated cores. The weight range of the semipermeable membrane is approximately 8 to 20 mg. Then, the membrane coating of each core is perforated with laser equipment to form at least a 0.2-0.8 mm diameter passage through the semipermeable coating.
  • the immediate or rapid release composition (layer A) is prepared as follows: quetiapine, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the composition of the extended release layer (layer B) is prepared as follows: the divalproex sodium and the ER polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, the diluent 2 and inorganic salt, previously ground using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction.
  • the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • Multilayer tablets are manufactured as follows: the composition
  • IR / RR is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position)
  • the ER composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position)
  • the osmotic cores are placed in the internal dispenser of cores.
  • the matrix is first filled with 150-800 mg of IR / RR composition, and then the osmotic core is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 350-880 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising a matrix core (intermediate intermediate composition containing drug) that provides amantadine ER, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR, and an outer layer containing levodopa ER in stacked arrangement with respect to the matrix nucleus and on opposite sides of the matrix nucleus.
  • a matrix core intermediate intermediate composition containing drug
  • an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR an outer layer containing levodopa ER in stacked arrangement with respect to the matrix nucleus and on opposite sides of the matrix nucleus.
  • Amantadine hydrochloride the diluent and CR polymer
  • Amantadine hydrochloride are first sifted in a high-cut granulator for up to 6-8 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is screened through a number 10 mesh, and then dried in a fluid bed at 50 ° C for 30-40 minutes for moisture reduction. Then, the dried granules are ground using a conical mill with a 040G mesh for size reduction.
  • the IR / RR composition (layer A) is prepared as follows: levodopa, carbidopa, diluent, binder and half of the disintegrant, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction.
  • the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the IR / RR composition.
  • the composition of the ER layer (layer B) is prepared as follows: the levodopa and the ER polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with the diluent in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the composition of the ER layer.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the ER composition is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position), the IR / RR composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position), and the matrix cores are placed in the internal core dispenser. The matrix is first filled with 150-320 mg of ER composition, and then the matrix core is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 190-350 mg of the IR / RR composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising a capsule (example intermediate composition containing drug) containing microosmotic tablets of venlafaxine CR, and an outer layer containing ondansetron IR or RR and an outer layer containing alprazolam ER in stacked arrangement with respect to the capsule and on opposite sides of the capsule.
  • An example formulation is revealed below.
  • Venlafaxine hydrochloride, the osmotic agent and the binder are mixed in a granulation mixer to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the addition of a solution of the plasticizer in purified water to the powder mixture.
  • the wet granulate is then dried at 40-50 ° C for 3 hours. Then, the dried granules are ground and then mixed with the slider and the lubricant, previously sifted through a 100 mesh.
  • the resulting mixture is compressed in a compressor with punches 3.0-4.0 mm in diameter to obtain micro-tablets of 34-50 mg each.
  • a membrane composition is prepared as follows: the cellulose ester and the plasticizer are mixed in a solvent mixture. The mixture is sprayed on the micro-tablets to obtain the microosmotic tablets. Hard gelatin capsules are filled with 7 microosmotic tablets per capsule.
  • the immediate release or rapid release composition (layer A) is prepared as follows: ondansetron, diluent, binder and half of the disintegrant are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction.
  • the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • composition of the extended release layer is prepared as follows: alprazolam and ER polymer, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent I 5 diluent 2 and the inorganic salt, previously ground using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process was initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, plasticizer and lubricant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the IR / RR composition is loaded into the first hopper (first filling position) of the machine compressor, the ER composition is loaded into the second hopper (second filling position) of the compressing machine, and the hard gelatin capsules are placed in the internal dispenser.
  • the matrix is first filled with 60-225 mg of IR / RR composition and then the hard gelatin capsule is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 60-350 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising a gastro-resistant coated core that provides a delayed and extended release of levodopa, and an outer layer containing IR or RR carbidopa and an outer layer containing ER entacapone in stacked arrangement with respect to the gastro-resistant coated core and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • An example formulation is revealed below.
  • the ER core composition is prepared as follows: levodopa and CR polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with the diluent in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction.
  • the slider and the lubricant previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the final mixture is compressed to provide the cores.
  • the enteric coating composition is prepared as follows: the enteric film polymer and the plasticizer are mixed in purified water to form a polymer suspension. This suspension is sprayed on the cores in a coating pan to obtain the gastro-resistant coated cores.
  • the IR / RR composition (layer A) is prepared as follows: carbidopa, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the IR / RR composition.
  • the composition of the ER layer (layer B) is prepared as follows: entacapone and CR polymer, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and Inorganic salt, previously ground using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by gradually adding purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, plasticizer and lubricant, previously screened through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the ER composition.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the IR / RR composition is loaded into the first hopper (first filling position) of the compressing machine, the ER composition is loaded into the second hopper (second filling position) of the compressing machine, and dry gastro-resistant coated cores are placed in the inner core dispenser.
  • the matrix is first filled with 100-430 mg of IR / RR composition, and then the gastro-resistant coated core is dispensed onto the first composition. Then, the matrix is filled with 250-900 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a multilayer tablet comprising a gastro-resistant coated core that provides a delayed and extended release of levodopa, and an outer layer containing levodopa / carbidopa IR or RR, and an outer layer containing ER entacapone in stacked arrangement. with respect to the core gastro-resistant coated and on opposite sides of the gastro-resistant coated core.
  • An example formulation is revealed below.
  • the ER core composition is prepared as follows: levodopa and CR polymer are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with the diluent in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with mixing continuous, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction.
  • the slider and the lubricant previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the final mixture is compressed to provide the cores.
  • the enteric coating composition is prepared as follows: the enteric film polymer and the plasticizer are mixed in purified water to form a polymer suspension. This suspension is sprayed on the cores in a coating pan to obtain the gastro-resistant coated cores.
  • the IR / RR composition (layer A) is prepared as follows: levodopa, carbidopa, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh , and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the IR / RR composition.
  • the composition of the ER layer (layer B) is prepared as follows: entacapone and CR polymer, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and Inorganic salt, previously ground using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of the ingredients in dry powder to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • Multilayer tablets are manufactured as follows: the composition
  • IR / RR is loaded into the first hopper (first filling position) of the compressing machine, the ER composition is loaded into the second hopper (second filling position) of the compressing machine, and the dry gastro-resistant coated cores are placed in the internal core dispenser.
  • the matrix is first filled with 200-830 mg of IR / RR composition, and then the gastro-resistant coated core is dispensed onto the first composition. Then, the matrix is filled with 250-900 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • EXAMPLE 11 The following procedure is used to prepare a multilayer tablet comprising an osmotic device (intermediate composition containing drug) that provides domperidone ER, and an outer layer containing ergotamine IR or RR, and an outer layer containing naproxen ER in accordance stacked with respect to the osmotic nucleus and on opposite sides of the osmotic nucleus.
  • An example formulation is revealed below.
  • Domperidone, diluent 1, diluent 2 and a binder are first individually screened to a uniform size using a Quadro Cornil at less than 500 rpm, and then mixed with an osmotic agent, previously ground using a Fitz Mili mill with a 0020-0069 mesh at less than 8000 rpm, in a granulation mixer for up to 5 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is screened in a Quadro Cornil at a speed of less than 500 rpm, and then dried in a static bed at 50 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a Quadro Cornil with a R991 ⁇ mesh at less than 2000 rpm for size reduction.
  • a mixture of a slider and a lubricant, previously sifted through a 60 mesh, is added and mixed for approximately 5 minutes.
  • the resulting mixture is compressed in a compressor with punches 6-10 mm in diameter to form the uncoated cores.
  • a semipermeable membrane composition is prepared as follows: cellulose ester 1, cellulose ester 2 and low molecular weight plasticizer are mixed in acetone and purified water. The mixture is sprayed on the cores not coated to obtain coated cores. The weight range of the semipermeable membrane is approximately 10 to 40 mg. Then, the membrane coating of each core is perforated with laser equipment to form at least a 0.2-0.8 mm diameter passage through the semipermeable coating.
  • the immediate or rapid release composition (layer A) is prepared as follows: ergotamine, diluent 1, diluent 2, binder and half of the disintegrant are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider, the lubricant and the other half of the disintegrant, previously sifted through a 30 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the IR / RR composition.
  • the composition of the ER layer (layer B) is prepared as follows: naproxen and ER polymer, are first screened individually in a rotary mill with a 991 ⁇ m mesh, and then mixed with diluent 1, diluent 2 and Inorganic salt, previously ground using a hammer mill with a 0020 mesh, in a granulation mixer for up to 10 minutes to form a homogeneous powder mixture.
  • the granulation process is initiated by the gradual addition of purified water to the powder mixture, with continuous mixing, to change the consistency of dry powder ingredients to granules.
  • the wet granulate is dried in a static bed at 50-70 ° C or in a fluid bed at 40-60 ° C for moisture reduction.
  • the dried granules are then ground using a rotary mill with a 1575 ⁇ m mesh at less than 1200 rpm for size reduction. Then, the slider and the lubricant, previously screened through a 60 mesh, are added and mixed for approximately 5 minutes to obtain the composition of the ER layer.
  • the multilayer tablets are manufactured as follows: the IR / RR composition is loaded into the first hopper of the compressing machine (first filling position), the ER composition is loaded into the second hopper of the compressing machine (second filling position), and the osmotic nuclei are placed in the internal core dispenser.
  • the matrix is first filled with 150-550 mg of IR / RR composition, and then the osmotic core is dispensed on the first composition. Then, the matrix is filled with 150-900 mg of the ER composition and finally all the components are compressed to obtain the multilayer tablets.
  • a detailed description of particular embodiments of the invention is given above.

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Abstract

Esta invención se refiere a un comprimido multicapa para una combinación de triple liberación de agentes activos a un ambiente de uso. Más particularmente, la invención se refiere a un comprimido multicapa (1) que comprende dos capas externas que contienen droga (2 y 3) en arreglo apilado con respecto a una forma de dosificación oral (4) y sobre lados opuestos de la forma de dosificación oral (4) que provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. En una realización de la invención, la forma de dosificación es un dispositivo osmótico. En otra realización de la invención, la forma de dosificación es un núcleo recubierto gastrorresistente. En aún otra realización de la invención, la forma de dosificación es un comprimido matricial. En una realización diferente, la forma de dosificación es una cápsula dura.

Description

COMPRIMIDO MULTICAPA CON COMBINACIÓN DE TRIPLE
LIBERACIÓN
INVENTORES
Fernando G. Toneguzzo, Glenn A. Meyer, Marcelo A. Ricci, Marcelo A. Coppari, Ana C. Pastini, Gustavo A. Fischbein.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a un comprimido multicapa para una combinación de triple liberación de agentes activos a un ambiente de uso. Más particularmente, la invención se refiere a un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a una forma de dosificación oral y en lados opuestos de la forma de dosificación oral que provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Son conocidos los comprimidos multicapa que proporcionan diferentes perfiles de liberación para una o más drogas diferentes.
La Patente Estadounidense Nro. 4,999,226 otorgada a Schock y col. revela un comprimido multicapa que posee dos capas diferentes que contienen droga separadas por una capa que comprende un excipiente farmacéuticamente inerte. La capa inerte proporciona una capa barrera entre las capas de droga, con el fin de resolver los problemas asociados a las incompatibilidades físicas y químicas entre las drogas.
La Patente Estadounidense Nro. 5,342,627 otorgada a Glaxo Canadá Inc. revela un dispositivo para la liberación de al menos una sustancia activa en un medio fluido por disolución que comprende una cobertura, la cual es impermeable a la sustancia activa y al fluido, o es hinchable o soluble lentamente en dicho fluido, que posee al menos una apertura y que define una cavidad formada, estando la cavidad rellena por un núcleo formado que comprende la sustancia activa. La composición de la cobertura se comprime sobre el núcleo preformado de la sustancia activa. La configuración geométrica del núcleo cubierto por compresión controla el perfil de liberación de las drogas. El dispositivo puede estar provisto de un recubrimiento externo soluble el cual proporciona un retraso inicial antes que comience la liberación de la sustancia activa, o alternativamente, proporciona una dosis inmediata de la sustancia activa.
La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20020128251 otorgada a GlaxoSmithKline revela una formulación de comprimido en capas que comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación lenta. El comprimido en capas puede poseer dos capas, o dos capas con el agregado de una o más capas barrera, como también una capa de recubrimiento. La capa de recubrimiento puede poseer un contenido de material activo, y puede, por ejemplo, ser una capa de liberación inmediata, la cual se desintegra inmediatamente en contacto con agua o un medio acuoso para liberar su contenido de material activo.
La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20040115265 otorgada a Bristol Meyers Squibb revela un comprimido multicapa que incluye dos capas que contienen droga separadas por una capa barrera intermedia para minimizar la interacción de las drogas. La Patente Estadounidense Nro. 6,660,299 otorgada a Beecham Pharmaceuticals
Limited revela un comprimido multicapa que consiste de una capa de liberación lenta, una capa de liberación rápida y opcionalmente una capa barrera, la cual puede estar ubicada entre las respectivas primera y segunda capas, y/o sobre una o más de las superficies externas de la primera y segunda capa, por ejemplo las caras finales de las capas de un comprimido substancialmente cilindrico. El comprimido que consiste de una capa de liberación inmediata y una de liberación lenta puede estar opcionalmente recubierto por una capa de recubrimiento. La capa barrera está diseñada para conservar suficiente integridad física al menos hasta completar o substancialmente completar la liberación de la droga. SCOLR Pharma, Inc. (Bellevue, Wash.) ha presentado una solicitud a la Oficina de
Patentes de los Estados Unidos sobre un Comprimido de Capas Múltiples Asimétrico para Liberación Controlada. Según se informa, la tecnología se diseña para trabajar con uno solo o múltiples ingredientes y/o drogas, permitiendo que esos ingredientes/drogas sean programados para la liberación a velocidades preseleccionadas y/o en regiones preseleccionadas dentro del cuerpo.
SkyPharma ofrece el comprimido de combinación GEOMATRIX™, el cual es un comprimido multicapa de liberación bimodal realizada por compresión. El comprimido GEOMATRIX™ comprende dos capas barreras opuestas que modulan la liberación de droga desde una capa intermedia para proporcionar una liberación controlada de droga desde la capa intermedia (Conté y col., Pharm. Technol. 22, No. 3, 174-82, 1998). Esta tecnología se describe con mayor profundidad en la Patente Estadounidense Nro. 4,839,77 otorgada a Jagotec AG. Las Patentes Estadounidenses Nro. 5,738,874; Nro. 6,183,778 y Nro. 6,294,200 otorgadas a Jagotec AG revelan formulaciones de comprimidos multicapa.
El comprimido de combinación SMARTRIX™ (www.smartrix.com) es un comprimido multicapa de liberación bimodal que posee una capa de liberación controlada que contiene droga, que contiene una primer droga, ubicada entre dos capas apiladas que se erosionan rápidamente, de las cuales una o ambas contiene una segunda droga diferente. La capa intermedia posee una superficie bicóncava mientras que las capas superior e inferior poseen una capa convexa que se acopla a la capa intermedia y una superficie externa plana. La forma de la(s) superficie(s) entre las capas puede variarse para proporcionar perfiles específicos de liberación de droga desde el núcleo. La Publicación Internacional Nro. WO 03/105809 revela un comprimido de dos capas que contiene pioglitazona en forma de liberación inmediata y metformina en forma de liberación prolongada.
La Publicación Internacional Nro. WO 03/101431; la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20030092724, y la Patente Estadounidense Nro. 6,372,255 revelan un comprimido bicapa que posee una capa de liberación inmediata y una capa de liberación controlada.
La Solicitud de Patente Japonesa Nro. 1989-287048, la Solicitud de Patente Francesa Nro. 1999-0000625, la Patente Estadounidense Nro. 5,637,320, y Omori y col. (Pharm. Tech. Jpn, 2001, 17(9), pp. 1429-1432,1435-1441) revelan formulaciones de capa que proporcionan liberación inmediata y lenta de droga.
La Solicitud de Patente Europea EP 1260216 revela un comprimido concéntricamente bicapa que comprende una primera porción que posee al menos una capa externa discreta que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo apto para la administración intraoral, y una segunda porción ubicada dentro de dicha primera porción que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo apto para la administración oral y que se puede liberar e ingerir oralmente por un paciente después de que la capa externa se ha desintegrado o disuelto intraoralmente. La segunda porción puede proveer de liberación inmediata o liberación sostenida de un ingrediente farmacéuticamente activo.
La Solicitud de Patente Japonesa Nro. 1996-211279 revela un comprimido multicapa que posee una variedad de diferentes capas. Las Publicaciones de Solicitud de Patente Estadounidenses Nro. 20040253311 y
Nro. 20040186184 revelan un comprimido multicapa que posee una combinación de un descongestivo y un antihistamínico.
La Publicación Internacional Nro. WO 04/064815 revela un comprimido de tres capas que posee una capa de liberación inmediata de famotidina, una capa de liberación inmediata de aspirina y una capa de liberación lenta de famotidina.
La Patente Estadounidense Nro. 5,093,200 revela un comprimido multicapa que posee una capa de liberación rápida, una capa de liberación lenta y una capa de un estearato metálico entre las otras dos capas.
La Patente Estadounidense Nro. 5,681,583 revela un comprimido multicapa que posee una variedad de diferentes capas para liberación rápida, controlada y gradual.
Las Patentes Estadounidenses Nro.5,395,626 y Nro. 5,474,786 revelan partículas multicapa que comprenden recubrimientos concéntricos para proporcionar liberación inmediata y sostenida de droga.
La Patente Estadounidense Nro. 5,968,554 otorgada a Beiman y col. revela un sistema de liberación que contiene un núcleo que comprende un agente farmacéutico activo, un recubrimiento entérico sobre el núcleo que comprende un polímero con solubilidad en agua dependiente del pH, un segundo recubrimiento del agente farmacéutico activo, y después un recubrimiento que es soluble en los jugos gástricos.
La Patente Estadounidense Nro. 5,162,117 otorgada a Schering Corporation describe un comprimido de dos pulsos de flutamida diseñada para proporcionar una dosis de liberación inmediata y una segunda dosis retrasada de manera pulsátil en el tracto gastrointestinal. El primer pulso está contenido en una capa de liberación inmediata mientras que el segundo pulso se obtiene desde un núcleo que contiene una dispersión sólida de flutamida en un portador. Los pulsos están separados por una capa de película de un recubrimiento entérico que representa un 4-15% porcentaje en peso del núcleo.
Las Patentes Estadounidenses Nros. 6,238,699 y 6,756,056 revelan un sistema oral de liberación de drogas antiparkinsonianas que consiste de carbidopa y levodopa en compartimentos de liberación inmediata y sostenida. Una capa externa, que comprende una composición de liberación inmediata que comprende carbidopa y levodopa, está separada por una capa intermedia de excipientes de la capa núcleo que comprende una composición de liberación sostenida que comprende carbidopa y levodopa
Otras patentes que revelan una forma de dosificación de liberación controlada que contiene levodopa y carbidopa, la cual requiere componentes de liberación controlada y de liberación inmediata, incluyen las Publicaciones de Solicitud de Patente Estadounidenses
Nro. 20030224045, Nro. 20030228360, Nro. 20030031707, y Nro. 20040166159, y la
Publicación Internacional Nro. WO 00/15197.
Son conocidos los dispositivos osmóticos multicapa que proveen de liberación controlada de una droga desde un núcleo y una liberación rápida/inmediata de droga desde un recubrimiento externo. Las Patentes Estadounidenses Nro. 6,004,582, Nro. 6,521,255,
Nro. 6,569,456, Nro. 6,572,890, Nro. 6,599,532, Nro. 6,605,302, Nro. 6,613,357, y las
Publicaciones Internacionales Nro. WO04/056335 y Nro. WO04/087095 otorgadas a
Osmótica Corp. revelan varias realizaciones de dispositivos osmóticos multicapa, donde un núcleo osmótico es rodeado por una composición de liberación inmediata o rápida que contiene droga.
Thombre y col.. (J. Controlled Reléase 94(1), 75-89, 2004) revela un dispositivo osmótico que posee un núcleo monolítico, bicapa o tricapa.
La Patente Estadounidense Nro. 4,576,604 otorgada a Alza Corporation revela varias realizaciones diferentes de un dispositivo osmótico que posee una droga en el núcleo y al menos una lámina alrededor del núcleo.
La Patente Estadounidense Nro. 4,801,461 otorgada a Alza Corporation revela una forma de dosificación osmótica que comprende pseudoefedrina en el núcleo, una pared semipermeable que rodea al núcleo que comprende cantidades variables de acetato de celulosa o triacetato de celulosa y cantidades variables de hidroxipropilcelulosa, un pasaje en la pared para la liberación de la droga desde el núcleo y, opcionalmente, una lámina sobre el exterior de la pared que comprende pseudoefedrina.
La Patente Estadounidense Nro. 4,810,502 otorgada a Alza Corporation revela una forma de dosificación osmótica para la liberación de pseudoefedrina (Ps) y bromfeniramina (Br) que comprende un núcleo que contiene Ps y Br, una pared que rodea al núcleo que comprende acilato de celulosa e hidroxipropilcelulosa, un pasaje en la pared para la liberación de la droga, y una lámina sobre el exterior de la pared que comprende Ps, Br y al menos uno de hidroxipropilcelulosa o hidroxipropil metilcelulosa, y poli(óxido de etileno) para mejorar la integridad mecánica y la farmacocinética de la pared.
Las Patentes Estadounidenses Nro. 5,057,321 y Nro.5,128,145 otorgadas a Alza Corporation revelan una forma de dosificación que comprende una pared que rodea a un compartimiento, la pared que comprende al menos en parte una composición polimérica semipermeable permeable al pasaje de fluido y substancialmente impermeable al pasaje de droga; una capa en el compartimiento que comprende una formulación que comprende una cantidad unitaria de dosificación de una droga para la ejecución de un programa terapéutico y una maltodextrina; una capa en el compartimiento que comprende una formulación osmótica para embeber, y absorber fluido para aumentar en tamaño para empujar la formulación de droga-maltodextrina desde la forma de dosificación, y al menos un pasaje en la pared para la liberación de la droga. En una realización una lámina de liberación inmediata es comprimida o aero pulverizada alrededor de la superficie externa del dispositivo de liberación para producir un recubrimiento de liberación inmediata. Las Patentes Estadounidenses Nro. 5,190,763, Nro. 5,192,550, Nro. 5,221,536 y
Nro. 6,217,905 otorgadas a Alza Corporation revelan una forma de dosificación que comprende: una pared que rodea a un compartimiento, la pared que comprende al menos en parte una composición polimérica semipermeable permeable al pasaje de fluido y substancialmente impermeable al pasaje de una droga antiparkinsoniana; una capa en el compartimiento que comprende una formulación que comprende una cantidad unitaria de dosificación de una droga antiparkinsoniana para la ejecución de un programa terapéutico; una capa en el compartimiento que comprende una formulación osmótica para embeber y absorber fluido para empujar la formulación antiparkinsoniana desde la forma de dosificación; y, al menos un pasaje en la pared para la liberación de la droga antiparkinsoniana. En una realización una lámina de liberación inmediata es comprimida o aero pulverizada alrededor de la superficie externa del dispositivo de liberación para producir un recubrimiento de liberación inmediata.
La Patente Estadounidense Nro. 5,558,879 otorgada a Andrx Pharmaceuticals revela un comprimido de liberación controlada para drogas solubles en agua en las que se forma un pasaje en el ambiente de uso, por ejemplo, el tracto GI de una persona que recibe la formulación. El comprimido de liberación controlada consiste de un núcleo, un recubrimiento de membrana de capa dual alrededor del núcleo, y un recubrimiento externo de liberación inmediata que contiene una droga y un polímero soluble en agua. La Patente Estadounidense Nro. 5,681,584 otorgada a Alza Corporation revela un dispositivo de liberación de droga de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene una droga, un agente osmótico opcional y excipientes opcionales, una camisa de liberación retrasada que comprende al menos uno de un aglutinante, un agente osmótico y un lubricante que rodea al núcleo, una membrana semipermeable que rodea a la camisa de liberación retrasada y que opcionalmente posee un pasaje, una capa que contiene droga ya sea por fuera de la membrana semipermeable o entre la membrana semipermeable y la camisa de liberación retrasada, y un recubrimiento entérico opcional ya sea por fuera de la capa que contiene droga, entre la capa que contiene droga y la membrana semipermeable, o por fuera de la membrana semipermeable cuando la capa que contiene droga está entre la camisa de liberación retrasada y la membrana semipermeable.
La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20050025831 otorgada a Alza Corporation revela una forma de dosificación osmótica que comprende un núcleo comprimido longitudinalmente que contiene una pluralidad de capas donde la droga está contenida en al menos una capa y al menos una de las otras capas comprende un polímero apropiado expandible en fluido, una pared semipermeable que rodea a dicho núcleo comprimido longitudinalmente con lo cual se forma un compartimiento que posee un gradiente osmótico para dirigir fluido desde un ambiente fluido externo, que contacta dicha pared semipermeable, hacia dicho compartimiento, y un orificio formado a través de dicha pared semipermeable y hasta dicho núcleo comprimido longitudinalmente para permitir a la droga ser liberada desde el interior de dicho compartimiento en dicho ambiente fluido externo. Las formas de dosificación pueden comprender adicionalmente una dosis de droga de liberación inmediata.
La Patente Estadounidense Nro. 6,544,554 otorgada a Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha revela una formulación que posee un núcleo de droga rodeado por una capa de control de liberación para presentar un mecanismo por el cual la droga en el núcleo se libera rápidamente después de un retraso predeterminado en el tiempo. La formulación también posee una porción de droga de liberación rápida proporcionada en el exterior de la capa de control de liberación de manera que la droga puede ser liberada más de una vez a intervalos después de una sola dosificación. Además la invención se relaciona con una formulación que incorpora una pluralidad de drogas en un núcleo y en una o más capas de liberación de droga de manera que diferentes ingredientes activos pueden liberarse a diferentes tiempos. Mientras que el arte previo revela una amplia variedad de comprimidos orales multicapa, el arte previo no revela un comprimido multicapa con combinación de triple liberación de agentes activos a un ambiente de uso. Así, existe una necesidad de un sistema de liberación de droga que provea una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. Tal sistema podría mejorar la adhesión del paciente a un régimen de droga u ofrecer oportunidades de tratamiento que de otra manera no son alcanzables.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención pretende proveer una mejora en relación con las formas de dosificación conocidas en el arte.
Algunas realizaciones de la invención proveen un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a una forma de dosificación oral y sobre lados opuestos de la forma de dosificación oral tal que el comprimido provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. Otro aspecto de la invención provee un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a un dispositivo osmótico que comprende un núcleo recubierto con una membrana semipermeable que posee al menos un pasaje preformado a través de la misma y sobre lados opuestos del dispositivo osmótico. Un comprimido con combinación de liberación que comprende: a) una primera composición comprimida de liberación rápida que contiene droga que comprende al menos una droga; b) una segunda composición comprimida de liberación extendida que contiene droga que comprende al menos una droga y un modificador de la velocidad de liberación; y c) una composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta, donde dicha composición comprende un núcleo que contiene droga y que está rodeado por un recubrimiento; donde la primera composición comprimida y la segunda composición comprimida se oponen una a la otra, están en contacto directo con la composición intermedia que contiene droga, en arreglo apilado con respecto a la composición intermedia que contiene droga, y dispuestas en caras o superficies opuestas de la composición intermedia que contiene droga, por lo que el comprimido provee tres perfiles diferentes de liberación de agente activo.
La composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta puede ser un dispositivo osmótico que comprende un núcleo rodeado por una membrana que posee un pasaje preformado a través de la misma. La membrana puede ser una membrana semipermeable, una membrana microporosa, o una membrana impermeable. Dependiendo de la manera en la que el dispositivo osmótico es manufacturado, el pasaje preformado puede estar o no bloqueado. Cuando el pasaje preformado está bloqueado por la primera o segunda composición comprimida, la liberación inicial de droga desde el núcleo es retrasada por al menos un período de aproximadamente 10 min.
La composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta puede ser una cápsula que comprende una pared que encierra una composición que contiene droga. La pared puede o no comprender al menos un pasaje preformado. La pared puede ser erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en medio acuoso. La composición que contiene droga dentro de la pared comprende opcionalmente un modificador de la velocidad de liberación, de lo contrario, la pared es una pared de control de la velocidad de liberación. La composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta puede ser un núcleo recubierto gastrorresistente que comprende un recubrimiento gastrorresistente que rodea a una composición que contiene droga. El núcleo puede comprender un material de control de la velocidad de liberación. Un núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación droga más abajo de la región gástrica luego de la administración oral del comprimido a un sujeto. Por ejemplo, el núcleo recubierto gastrorresistente puede adaptarse para la liberación de droga en el intestino o colon luego de la administración oral del comprimido a un sujeto.
El comprimido multicapa comprende una droga, o dos, tres, cuatro o más drogas diferentes. En cada caso, la identidad de la droga en una capa es independientemente seleccionada de cualquier droga farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cada composición que contiene droga puede comprender una droga diferente de la droga en cualquier otra composición presente que contiene droga. Alternativamente, dos composiciones que contienen droga pueden comprender la misma droga y la tercera composición que contiene droga puede comprender una droga diferente. En otra realización, una droga en la primera composición comprimida es diferente a una droga en la segunda composición comprimida, donde opcionalmente, una droga en la primera composición comprimida es diferente a una droga en el núcleo que contiene droga, donde, opcionalmente, una droga en la segunda composición comprimida es diferente a una droga en el núcleo que contiene droga. En otra realización, una droga en la primera composición comprimida es la misma que la droga en el núcleo que contiene droga. En aún otra realización, la primera composición comprimida comprende dos drogas diferentes, el núcleo comprende una tercera droga diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga de una cualquiera de las tres drogas diferentes. Otra realización provee la primera composición comprimida que comprende una carga de cada una de dos drogas diferentes, el núcleo que comprende una carga de la tercera droga diferente, y la segunda composición comprimida que comprende una carga adicional de una cualquiera de las tres drogas diferentes. En otras realizaciones, dos o tres de las composiciones que contienen droga comprenden la misma droga. Cuando dos de las composiciones que contienen droga poseen la misma droga, la tercera composición que contiene droga tendrá una droga que es la misma o es diferente a la droga en las otras dos composiciones.
Cada composición que contiene droga puede comprender independientemente más de una droga. Por ejemplo, una primera composición que contiene droga puede poseer dos drogas diferentes, mientras que la segunda composición restante que contiene droga puede comprender una tercera droga diferente o puede comprender una droga que es la misma que una de las drogas en la primera composición que contiene droga.
Otro aspecto de la invención provee un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a un núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente.
Aún otro aspecto de la invención provee una forma de dosificación oral que provee un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a una cápsula dura y en lados opuestos de la cápsula dura.
En algunas realizaciones de la invención, la primera capa externa que contiene droga libera la droga en una forma inmediata/rápida, la segunda capa externa que contiene droga libera la droga en una forma extendida, y el dispositivo osmótico, núcleo recubierto gastrorresistente o cápsula dura libera la droga en una forma extendida.
En otras realizaciones, la liberación de la droga desde el núcleo osmótico comenzará después que el pasaje preformado ya no esté bloqueado por la capa externa que contiene droga si el pasaje preformado se realiza antes de que se hayan formado las capas externas que contienen droga. La ubicación y tamaño del pasaje preformado en el dispositivo osmótico es variada según la necesidad para proveer el impacto deseado en la liberación de droga. En algunas realizaciones, el pasaje preformado es adyacente a la capa externa de liberación extendida o a la capa externa de liberación inmediata/rápida. El pasaje preformado puede ser realizado antes o después que la(s) capa(s) externa(s) haya(n) sido formada(s). El período de retraso para la iniciación de la liberación dependerá de si el pasaje preformado es adyacente a la capa de liberación inmediata/rápida o a la capa de liberación extendida y de si el pasaje preformado ha sido o no formado antes o después del agregado de la(s) capa(s) externa(s).
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellas en donde una de las capas externas que contiene droga libera la droga en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene droga libera la droga en una forma extendida, y el núcleo recubierto gastrorresistente libera la droga en una forma retrasada y extendida. En otras realizaciones, una de las capas externas que contiene droga libera la droga en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene droga libera la droga en una forma extendida, y el núcleo recubierto gastrorresistente libera la droga en una forma retrasada y rápida. Las capas externas que contienen droga pueden ser aplicadas sobre la formulación intermedia que contiene droga por compresión.
Las combinaciones de varias de las realizaciones reveladas aquí se consideran dentro del alcance de la invención. Otras características, ventajas y realizaciones de la invención se harán evidentes para aquellos con conocimientos en el arte a través de las siguientes descripciones y ejemplos que la acompañan.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Los siguientes dibujos son parte de la presente descripción y están incluidos para demostrar ampliamente ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas aquí presentadas.
La FIG. 1 muestra una vista de corte transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a una formulación intermedia que contiene droga y en lados opuestos de la formulación intermedia que contiene droga.
La FIG. 2 muestra una vista de corte transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a un dispositivo osmótico que comprende un núcleo recubierto con una membrana semipermeable que posee un pasaje pref orinado a través de la misma, y en lados opuestos del dispositivo osmótico.
La FIG, 3 muestra una vista de la sección transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a un núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente.
La FIG. 4 muestra una vista parcial de corte transversal de un comprimido multicapa que comprende dos capas externas que contienen droga en arreglo apilado con respecto a una cápsula dura y en lados opuestos de la cápsula dura.
La FIG. 5 muestra el perfil de liberación in vitro de amantadina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 1.
La FIG. 6 muestra el perfil de liberación in vitro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 1. La FIG. 7 muestra el perfil de liberación in vitro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 1.
La FIG. 8 muestra el perfil de liberación in vitro de amantadina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 2.
La FIG. 9 muestra el perfil de liberación in vitro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 2.
La FIG. 10 muestra el perfil de liberación in vitro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 2.
La FIG. 11 muestra el perfil de liberación in vitro de amantadina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 7. La FIG. 12 muestra el perfil de liberación in vitro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 7.
La FIG. 13 muestra el perfil de liberación in vitro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 7.
La FIG. 14 muestra el perfil de liberación in vitro de venlafaxina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 3.
La FIG. 15 muestra el perfil de liberación in vitro de ondansetrón desde el comprimido multicapa del Ejemplo 3. La FIG. 16 muestra el perfil de liberación in vitro de alprazolam desde el comprimido multicapa del Ejemplo 3.
La FIG. 17 muestra el perfil de liberación in vitro de venlafaxina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 8. La FIG. 18 muestra el perfil de liberación in vitro de ondansetrón desde el comprimido multicapa del Ejemplo 8.
La FIG. 19 muestra el perfil de liberación in vitro de alprazolam desde el comprimido multicapa del Ejemplo 8.
La FIG. 20 muestra el perfil de liberación in vitro de ropinirol desde el comprimido multicapa del Ejemplo 4.
La FIG. 21 muestra el perfil de liberación in vitro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 4.
La FIG. 22 muestra el perfil de liberación in vitro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 4. La FIG. 23 muestra el perfil de liberación in vitro de venlafaxina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 5.
La FIG. 24 muestra el perfil de liberación in vitro de ondansetrón desde el comprimido multicapa del Ejemplo 5.
La FIG. 25 muestra el perfil de liberación in vitro de quetiapina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 5.
La FIG. 26 muestra el perfil de liberación in vitro de litio desde el comprimido multicapa del Ejemplo 6.
La FIG. 27 muestra el perfil de liberación in vitro de quetiapina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 6. La FIG. 28 muestra el perfil de liberación in vitro divalproaex sodio desde el comprimido multicapa del Ejemplo 6.
La FIG. 29 muestra el perfil de liberación in vitro de entacapona desde el comprimido multicapa del Ejemplo 9.
La FIG. 30 muestra el perfil de liberación in vitro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 9.
La FIG. 31 muestra el perfil de liberación in vitro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 9. La FIG. 32 muestra el perfil de liberación in vitro de entacapona desde el comprimido multicapa del Ejemplo 10.
La FIG. 33 muestra el perfil de liberación in vitro de levodopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 10. La FIG. 34 muestra el perfil de liberación in vitro de carbidopa desde el comprimido multicapa del Ejemplo 10.
La FIG. 35 muestra el perfil de liberación in vitro de domperidona desde el comprimido multicapa del Ejemplo 11.
La FIG. 36 muestra el perfil de liberación in vitro de ergotamina desde el comprimido multicapa del Ejemplo 11.
La FIG. 37 muestra el perfil de liberación in vitro de naproxen desde el comprimido multicapa del Ejemplo 11.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee un comprimido multicapa que posee una combinación de triple liberación de agentes activos cuando es expuesto a un ambiente de uso.
La invención puede ser mejor entendida al hacer referencia a las siguientes definiciones aquí provistas.
La frase "formulación intermedia que contiene droga" se emplea aquí para referirse a una composición con recubrimiento de película, un dispositivo osmótico, un comprimido recubierto, un núcleo recubierto gastrorresistente, una cápsula dura, una capleta recubierta gastrorresistente, y otras formas de dosificación similares o equivalentes conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
El término "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para utilizar en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurables con una relación riesgo/beneficio razonable.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad de droga que es suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se la administra a un paciente.
Se entiende por "liberación inmediata" (IR) una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de segundos a no más de aproximadamente 30 minutos una vez que la liberación ha comenzado y la liberación comienza dentro de un segundo a no más de aproximadamente 15 minutos después de la exposición a un ambiente acuoso. Una composición de liberación inmediata, que no posee un retraso substancial en la liberación de la droga, debe ser considerada como un subconjunto de una composición de liberación rápida. Una composición de liberación inmediata libera droga en la cavidad bucal, esófago y/o estómago.
Se entiende por "liberación rápida" (RR) una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de segundos a no más de aproximadamente 59 minutos una vez que la liberación ha comenzado y la liberación puede comenzar dentro de unos pocos segundos o minutos luego de la exposición a un ambiente acuoso o luego de la finalización de un período de retraso (tiempo de retraso) después de la exposición a un ambiente acuoso. En general, una composición de liberación rápida libera droga en el estómago, yeyuno o duodeno después de la administración oral, con tal que la composición no incluya un material de liberación retrasada o un recubrimiento de liberación retrasada. En tal caso, la composición de liberación rápida liberaría droga en el intestino alto, medio y/o bajo o colon.
Se entiende por "liberación extendida" (ER) una liberación controlada de un agente activo desde una forma de dosificación a un ambiente por (a lo largo de o durante) un período extendido de tiempo, por ejemplo mayor o igual a una hora. Como se utiliza aquí, el término perfil de "liberación extendida" asume la definición ampliamente reconocida en el arte de las ciencias farmacéuticas. Una forma de dosificación de liberación extendida liberará droga a una velocidad sustancialmente constante durante un período extendido de tiempo o una cantidad sustancialmente constante de droga será liberada incrementalmente durante un período extendido de tiempo. El término "liberación extendida", en relación a la liberación de droga, incluye los términos "liberación controlada", "liberación prolongada", "liberación sostenida", o "liberación lenta", tal como estos términos se utilizan en las ciencias farmacéuticas.
Se entiende por "liberación controlada" (CR) una liberación de un agente activo a un ambiente durante un período de aproximadamente ocho horas hasta aproximadamente 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Una liberación controlada puede comenzar dentro de unos pocos minutos luego de la exposición a un ambiente acuoso o luego de la finalización de un período de retraso (tiempo de retraso) después de la exposición a un ambiente acuoso. Se entiende por "liberación sostenida" (SR) una liberación controlada de un agente activo para mantener un nivel constante de droga en la sangre o tejido blanco de un sujeto al cual se administra la composición farmacéutica.
Como se utiliza aquí, una "forma de dosificación" es una forma de dosificación que contiene la composición farmacéutica de la invención y que es adecuada para la administración oral a un paciente (sujeto).
Un perfil de liberación de "orden cero" caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera una cantidad constante de droga por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de "pseudo-orden cero" es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de cero orden. Un perfil de liberación de "primer orden" caracteriza el perfil de liberación de una forma de dosificación que libera un porcentaje constante de una carga inicial de droga por unidad de tiempo. Un perfil de liberación de "pseudo-primer orden" es aquel que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden.
Una "forma de dosificación de liberación retrasada pero extendida o controlada" es aquella que provee una liberación retrasada de una droga seguida por una liberación extendida o controlada de la droga. Se entiende por "liberación retrasada" (DR) cualquier técnica de formulación donde la liberación de la sustancia activa desde la forma de dosificación se modifica para que ocurra un tiempo más tarde que aquella desde un producto de liberación inmediata convencional. En otras palabras, el comienzo de la liberación controlada de la droga está retrasado por un período de tiempo inicial. El período de retraso es, por lo general, de aproximadamente 5 minutos a 10 horas, ó 30 minutos a 5 horas, ó 1 hora a 3 horas.
Como se utiliza aquí, un "recubrimiento de control de la velocidad de liberación" se refiere a un recubrimiento que rodea a un comprimido que controla la velocidad de liberación de droga desde una composición asociada tal que la droga es liberada substancialmente de manera continua durante un período extendido de tiempo. Un recubrimiento de control de la velocidad de liberación no es un recubrimiento de liberación retrasada, dado que un recubrimiento de liberación retrasada no controla la velocidad de liberación de droga. Un recubrimiento de liberación retrasada simplemente retrasa la liberación inicial de droga desde una composición asociada.
La FIG. 1 muestra un comprimido multicapa (1) que comprende dos capas externas que contienen droga (3 y 4) en arreglo apilado con respecto a una formulación intermedia que contiene droga (2) y en lados opuestos de la formulación intermedia que contiene droga (2). El comprimido multicapa provee una combinación de triple liberación de al menos un agente activo. Se entiende por "combinación de triple liberación" que el comprimido multicapa provee tres perfiles diferentes de liberación de droga para un agente activo. En otras palabras, cada capa del comprimido multicapa tiene su propio perfil de liberación de droga, o cada uno de los tres perfiles de liberación de droga en un solo comprimido multicapa es diferente a los otros dos. La capa de liberación rápida o inmediata (4) se opone y contacta la capa de liberación extendida (3). La formulación intermedia que contiene droga es una forma de dosificación de liberación controlada en algunas realizaciones. La formulación intermedia que contiene droga puede ser un dispositivo osmótico.
La FIG. 2 muestra un comprimido multicapa (5) que comprende dos capas externas que contienen droga (10 y 11) en arreglo apilado con respecto a un dispositivo osmótico (6) que comprende un núcleo (7) recubierto con una membrana semipermeable (8) que posee un pasaje preformado (9) a través de la misma y en lados opuestos del dispositivo osmótico (6). En una realización, una de las capas externas que contienen droga (11) libera la droga en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene droga (10) libera la droga en una forma extendida, y el dispositivo osmótico libera la droga en una forma controlada, como se revela en los Ejemplos 1, 3, 4, 5 y 6. El pasaje preformado puede ser adyacente a la capa liberación extendida o a la capa de liberación inmediata/rápida. El pasaje preformado puede ser realizado antes o después de que las capas externas que contienen droga hayan sido formadas. La liberación de droga desde el núcleo osmótico comenzará después de que la capa externa que contiene droga ya no bloquee el pasaje preformado si el pasaje preformado es realizado antes de que las capas externas que contienen droga hayan sido formadas. El período de retraso para la iniciación de la liberación dependerá de si el pasaje preformado es adyacente a la capa de liberación inmediata/rápida o a la capa de liberación extendida y de si el pasaje preformado ha sido o no formado antes o después del agregado de la(s) capa(s) externa(s). lo
La liberación de droga desde el núcleo del dispositivo osmótico es retrasada hasta que el pasaje preformado en la membrana semipermeable es destapado o desbloqueado de cualquier material que esté sobre o tapando o bloqueando el pasaje. Cuando el pasaje preformado es adyacente a la capa externa de liberación rápida o inmediata, pero no atraviesa la capa, y el dispositivo osmótico no contiene una composición de liberación retrasada, entonces la liberación de droga desde el núcleo puede comenzar poco después de que la capa externa se haya disuelto y/o erosionado suficientemente como para destapar el pasaje preformado, por ejemplo 10, 20, ó 30 minutos después de la colocación del dispositivo en el ambiente de uso. Cuando el pasaje preformado es adyacente a la capa externa de liberación extendida, pero no atraviesa la capa, y el dispositivo osmótico no contiene una composición de liberación retrasada, entonces la liberación de droga desde el núcleo puede ser retrasada y comenzar poco después de que la externa capa se haya disuelto y/o erosionado suficientemente como para destapar el pasaje preformado, por ejemplo al menos 60 minutos después de la colocación del dispositivo en el ambiente de uso. Cuando el pasaje preformado atraviesa una capa externa que esté sobre o tapando o bloqueando el pasaje, la liberación de droga desde el núcleo puede comenzar poco después, por ejemplo 5 minutos después de la colocación del dispositivo en el ambiente de uso.
La FIG. 3 muestra un comprimido multicapa (15) que comprende dos capas externas que contienen droga (19 y 20) en arreglo apilado con respecto a un núcleo recubierto gastrorresistente (16) y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente (16). En una realización, una de las capas externas que contiene droga (20) libera la droga en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene droga (19) libera la droga en una forma extendida, y el núcleo recubierto gastrorresistente (16) libera la droga en una forma retrasada y extendida, como se revela en los Ejemplos 2, 9 y 10, debido al recubrimiento gastrorresistente (18) que rodea al núcleo que contiene droga (17).
Como se utiliza aquí, un "núcleo recubierto gastrorresistente" se refiere a una composición recubierta, donde, luego de la administración oral a un sujeto, el recubrimiento mantiene su integridad por un período de tiempo suficiente para retrasar la liberación de droga desde el núcleo hasta después de que el núcleo ha abandonado la región gástrica. Aquí se describen materiales adecuados para el uso en la elaboración del recubrimiento de un núcleo recubierto gastrorresistente. La FIG. 4 muestra un comprimido multicapa (25) que comprende dos capas externas que contienen droga (27 y 28) en arreglo apilado con respecto a una cápsula dura (26) y en lados opuestos de la cápsula dura (26). En una realización, una de las capas externas que contiene droga (28) libera la droga en una forma inmediata/rápida, la otra capa externa que contiene droga (27) libera la droga en una forma extendida, y la cápsula dura libera la droga en una forma controlada, como se revela en el Ejemplo 8.
Una cápsula comprende una composición que contiene droga encerrada dentro de una pared de la cápsula, que puede estar hecha de cualquier material usado típicamente para la elaboración de tal pared. El término "pared", como se usa aquí, significa la pared de una forma de dosificación en cápsula o la cobertura o el material para encapsulación usado para encapsular composiciones de relleno. Cualquier material adecuado para el uso en la formación de una pared de cápsula o en la encapsulación de otra composición puede ser usado según la invención. Una composición acuosa según la invención está rodeada por un material de pared o encapsulación erosionable, soluble, hinchable y/o degradable en agua (o medio acuoso).
Materiales adecuados para la preparación de la pared de la cápsula incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gelatina, hidroxipropil metilcelulosa, almidón, gelatina animal, agar, gelatina de pescado (piscina) o una combinación de los mismos. Otros materiales adecuados incluyen: copolímero de alcohol polivinílico / acetato de polivinilo (Patente Estadounidense Nro. 3,300,546); una mezcla de hidroxibutil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa (Patente Estadounidense Nro. 4,765,916); acetato de polivinilo (Patentes Estadounidenses Nro. 2,560,649 y Nro. 3,346,502); gelatina soluble en agua (Patente Estadounidense Nro. 3,525,426); alcohol polivinílico (Patentes Estadounidenses Nro. 3,528,921, Nro. 3,534,851, Nro. 3,556,765, Nro. 3,634,260, Nro. 3,671,439, Nro. 3,706,670, Nro. 3,857,195, Nro. 3,877,928, Nro. 4,367,156, Nro. 4,747,976, Nro. 5,270,054); polímeros derivados de monómeros tales como cloruro de vinilo, alcohol vinílico, vinilpirrolidona, furano, acrilonitrilo, acetato de vinilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, estireno, vinil etil éter, vinil propil éter, acrilamida, etileno, propileno, ácido acrflico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, sales de cualquiera de los ácidos mencionados y mezclas de los mismos; cloruro de polivinilo; polipropileno; copolímeros de acrílico/maleico; poliacrilato de sodio; polivinil pirrolidona; glucomanano y opcionalmente otro polisacárido natural con un alcohol polihídrico tal como glicerina (Patente Estadounidense Nro. 4,851,394); plástico y polilactida/poliglicolida (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd (Nara Japan); SUHEUNG CAPSULES CO. LTD. (KYUNGGI-DO, KOREA) y Capsugel); o una combinación de los mismos. Esencialmente, cualquier material conocido por aquellos con conocimientos comunes en el arte cuando se lo emplea para la preparación de la pared de una cápsula puede ser usado en una cápsula según la invención. Cápsulas de almidón adecuadas se pueden elaborar y usar de acuerdo a Vivalam y col. (Pharrnaceutical Science & Technology Today (2000), 3 (2), 64-69). Una cápsula de quitosano para liberación colónica se puede elaborar y usar de acuerdo a Yamamoto (Kobunshi (1999), 48 (8), 595) o Tozaki y col. (Drug Delivery System (1997), 12 (5), 311-320). Las máquinas comprimidoras útiles para la manufactura de los comprimidos multicapa de la invención tienen dos posiciones de llenado de polvo y un dispositivo que dispensa y centra el núcleo interno, tal como por ejemplo la máquina Fette modelo 4090, tipo Kilian-Centra-Cota o Korsch-Central Core Coater 3C. Estas máquinas pueden tomar dichos núcleos, colocarlos y centrarlos correctamente en la matriz donde se llena el granulado para el recubrimiento parcial de dicho núcleo. El dispensador puede ser adaptado para dispensar diferentes formas de dosificación.
Algunas realizaciones de la invención limitan la composición intermedia que contiene droga a una composición con recubrimiento de película, por ejemplo un dispositivo osmótico, una cápsula, un núcleo recubierto, y las dos capas externas que contienen droga, aplicadas a la composición con recubrimiento de película, a capas comprimidas. La película de la composición con recubrimiento de película puede ser aplicada recubrimiento por rocío, tal como para un dispositivo osmótico o un núcleo recubierto, o puede ser preformada, tal como una pared de cápsula.
Los presentes inventores han desarrollado un proceso por el cual una composición con recubrimiento de película puede ser recubierta por dos composiciones comprimidas separadas sin romper la película de la composición con recubrimiento de película durante las etapas de compresión. Así, el comprimido multicapa se prepara por un proceso que comprende: proveer una composición que contiene droga de liberación rápida o de liberación extendida y comprimir dicha composición en una matriz con un punzón convexo para formar una composición comprimida cóncava; proveer una composición intermedia preformada que contiene droga y colocarla sobre la composición comprimida cóncava en la matriz; colocar una composición que contiene droga de liberación rápida o de liberación extendida, respectivamente, sobre la composición intermedia que contiene droga y comprimirla con un punzón, con lo cual se forma el comprimido multicapa.
La superficie de compresión del punzón puede ser plana, convexa, cóncava o una combinación de las mismas. Cuando se utiliza una superficie de compresión plana, la composición comprimida resultante tendrá una superficie de acoplamiento plana. Cuando se utiliza una superficie de compresión convexa, la composición comprimida resultante tendrá una superficie de acoplamiento cóncava. Cuando se utiliza una superficie de compresión cóncava, la composición comprimida resultante tendrá una superficie de acoplamiento convexa. El comprimido multicapa de la FIG. 3 se prepara empleando un punzón plano. El comprimido multicapa de la FIG. 2 se prepara empleando un punzón convexo. El comprimido multicapa de las FIGs. 1 y 4 se prepara empleando un punzón que posee una combinación de superficie plana y convexa.
En virtud del proceso usado en la elaboración del comprimido multicapa, las capas externas no son concéntricas. En lugar de eso, éstas están en arreglo apilado una con respecto a otra y con respecto a la composición intermedia que contiene droga, y opuestas una a la otra, lo que significa que están ubicadas en lados, extremos o caras opuestos de la composición intermedia que contiene droga. Las capas externas comprimidas pueden
(FIGs. 1, 4) o no (FIGs. 2, 3) contactarse entre sí. La invención también incluye realizaciones que son combinaciones de los comprimidos multicapa mostrados en las
FIGs. 1-4.
Las composiciones farmacéuticas comprendidas en el comprimido multicapa de la invención pueden incluir un amplio rango de diferentes excipientes. Los tipos de excipientes adecuados incluyen adsorbentes, antioxidantes, agente acidificante, agente alcalinizante, agentes buffer, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, antiadherentes para comprimidos, aglutinantes para comprimidos, diluyentes para comprimidos, excipientes para compresión directa de comprimidos, desintegrantes para comprimidos, deslizantes para comprimidos, lubricantes para comprimidos, opacantes para comprimidos y/o agentes de pulido para comprimidos. También pueden incluirse en el comprimido multicapa de la invención los excipientes similares usados en las formulaciones de cápsula.
Como se utiliza aquí, el término "agente alcanilizante" significa un compuesto utilizado para proveer medio alcalino para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, dietanolamina, base amina orgánica, aminoácidos alcalinos y trolamina y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "agente acidificante" significa un compuesto utilizado para proveer un medio acídico para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido acético, aminoácidos acídicos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros ácidos alfa hidróxiácidos, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "adsorbente" significa un agente capaz de mantener otras moléculas sobre su superficie por medios físicos o químicos (quimisorción). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón en polvo y carbón activado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidación y de esta manera se utiliza para prevenir el deterioro de preparaciones por el proceso oxidativo. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxanisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sodio formaldehído sulfoxilato, y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "agente buffer" significa un compuesto utilizado para resistir al cambio de pH cuando hay dilución o adición de ácidos o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "agente endulzante" significa un compuesto utilizado para impartir sabor dulce a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "antiadherente" significa un agente que previene la adhesión de los ingredientes de la formulación del comprimido a los punzones y matrices en una máquina comprimidora durante la producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, behenato de glicerilo, polietilenglicol (PEG), aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "aglutinante" significa una sustancia utilizada para causar la adhesión de las partículas de polvo en granulaciones. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar compresible (por ejemplo NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Otros ejemplos de aglutinantes incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, polaxámeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), colágeno, albúmina, gelatina, celulósicos en solventes no acuosos, combinaciones de los mismos y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilenosorbitano, óxido de polietileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "diluyente" o "relleno" significa sustancias inertes empleadas como relleno para crear el volumen, las propiedades de fluidez y las características de compresión deseadas en la preparación de comprimidos y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se utiliza aquí, el término "excipiente de compresión directa" significa un compuesto utilizado en la compresión directa de formulaciones de comprimidos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio (por ejemplo Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "deslizante" significa un agente empleado en las formulaciones de comprimidos y cápsulas para promover la fluidez de la granulación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "lubricante" significa una sustancia que se emplea en las presentes formulaciones para reducir la fricción durante la compresión u otros procesos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "opacante" significa un compuesto empleado para brindar un recubrimiento opaco a una cápsula o un comprimido. Puede ser empleado aisladamente o en combinación con un colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "agente de pulido" significa un compuesto empleado para dotar con un brillo atractivo a los comprimidos recubiertos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera de carnauba, cera blanca, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "desintegrante" significa un compuesto empleado en formas de dosificación sólidas para promover la disgregación de la masa sólida en partículas más pequeñas que son más fácilmente dispersables o disueltas. Ejemplos de desintegrantes incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, almidones como el almidón de maíz, el almidón de papa, almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas como bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo
Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de potasio (por ejemplo
Amberlite), alginatos, almidón glicolato de sodio, gomas como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto; crospovidona y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "colorante" significa un compuesto empleado para dar color a las composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, comprimidos). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo Nro. 3, FD&C Rojo Nro. 20, FD&C Amarillo Nro. 6, FD&C Azul Nro. 2, D&C Verde Nro. 5, D&C Naranja Nro. 5, D&C Rojo Nro. 8, caramelo, y óxido férrico rojo, otros colorantes FD&C y otros colorantes naturales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La cantidad de agente colorante empleada variará según se desee.
Como se utiliza aquí, el término "saborizante" significa un compuesto empleado para dar un sabor y, frecuentemente, un aroma agradable a una preparación farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes sintéticos y saborizantes aromáticos y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas, etcétera y combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceites cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etcétera. Sabores que han sido considerados por ser particularmente útiles incluyen los sabores comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y chicle y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en la cantidad deseada por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza y los sabores de cítricos como la naranja.
El presente comprimido multicapa también puede emplear uno o más surfactantes comúnmente conocidos o cosolventes que mejoran la humectación o la desintegración del núcleo o las capas del comprimido.
Plastificantes también pueden ser incluidos en el comprimido multicapa de la invención para modificar las propiedades y características de los polímeros empleados en los recubrimientos o núcleo de los comprimidos. Como se utiliza aquí, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de disminuir la temperatura de fusión o la temperatura de transición vitrea (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, como el PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio de un polímero en cual están incluidos, reduciendo, por lo tanto, su temperatura de transición vitrea o punto de ablandamiento. Generalmente, los plastificantes también reducen la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante confiera ciertas propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo osmótico de la invención.
Plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que poseen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol, polímeros multibloque, polímeros de un solo bloque, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes del tipo éster de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes pueden también incluir etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicoL, tetraetilenglicol, y otros compuestos de polietilenglicol, monopropilenglicol monoisopropil éter, propilenglicol monoetil éter, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están comercialmente disponibles en proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co. También está contemplado y dentro del alcance de la invención, que una combinación de plastificantes pueda ser utilizada en la presente formulación. Los plastificantes basados en PEG están comercialmente disponibles o pueden ser obtenidos a través de una variedad de métodos, tales como se describe en Poly(ethylene gfycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), la descripción del cual se incorpora aquí como referencia. Los comprimidos multicapa de la invención también pueden incluir aceites, por ejemplo, aceites no volátiles, tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y esteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos acetilados de ácidos grasos. También pueden ser mezclados con alcoholes, tales como etanol, isopropanol, hexadecil alcohol, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-metanol; con éteres, tales como polietilenglicol 450, con hidrocarburos del petróleo, tales como aceite mineral y vaselina; con agua o con mezclas de los mismos; con o sin el agregado de un surfactante, un agente de suspensión o un agente emulsificante farmacéuticamente adecuado.
Jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para composiciones detergentes. Jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio y trietanolamina de ácidos grasos. Detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes amónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos y sulfoccinatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de grasas aminadas, ácidos grasos alcanolamidas y copolímeros de polioxielileno-bloque-polipropileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, β-aminopropionatos de alquilo y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolino; y mezclas de los mismos.
Varios otros componentes, no listados anteriormente, pueden ser agregados al comprimido multicapa de la invención para la optimización de un perfil de liberación deseado de agente activo incluyendo, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gliceril monoestearato, nylon, butirato de acetato de celulosa, ácido d,l-poliláctico, 1,6- hexanodiamina, dietilenetriamina, almidones, derivados de almidones, monoglicérido s acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maleico), glicocera, cera de castor, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, 1,3-butilenglicoldimetacrilato, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato.
Debe ser entendido que los compuestos empleados en el arte de una formulación farmacéutica generalmente sirven a una variedad de funciones o propósitos. Así, si un compuesto citado aquí es mencionado sólo una vez o es utilizado aquí para definir más de un término, su propósito o función no debería interpretarse como estando limitado(a) solamente al(los) propósito(s) o función(es) citados(as).
Las formas de dosificación de la invención pueden incluir marcas en la superficie, cortes, surcos, letras y/o números con propósitos de decoración, identificación y/u otros propósitos. El comprimido multicapa puede incluir un recubrimiento final, como se hace comúnmente en el arte, para proveer el brillo, color, sabor y otras características estéticas deseadas. Los materiales adecuados para preparar el recubrimiento final son bien conocidos en el arte y se encuentran en las descripciones de muchas de las referencias aquí citadas e incorporadas como referencia
Los materiales apropiados para utilizar en un recubrimiento de liberación inmediata o liberación rápida incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gomas polisacáridas solubles en agua tales como carragenano, fucoidano, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantano; sales de gomas polisacáridas solubles en agua tales como alginato de sodio, tragacanto sódico, y goma ghattato de sodio; hidroxialquilcelulosa soluble en agua donde el grupo alquilo es lineal o ramificado de 1 a 7 carbonos tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; formadores de lámina basados en celulosa sintética de bajo peso molecular y soluble en agua tal como metilcelulosa y su hidroxialquil metilcelulosa derivadas de celulosa, tales como un miembro seleccionado del grupo consistente de hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, e hidroxibutil metilcelulosa; croscarmelosa sódica; otros polímeros de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otros materiales incluyen polivinilpirrolidona, polivinilalcohol, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo. El artesano con conocimientos comunes reconocerá que los materiales mencionados anteriormente incluyen polímeros formadores de película que no son materiales de control de la velocidad de liberación aunque pueden incluir la misma funcionalidad química de éstos. Esto se debe a que los polímeros formadores de película que no controlan la velocidad de liberación tienen, generalmente, peso molecular más bajo que otros polímeros formadores de película similares que tienen mayor peso molecular. El recubrimiento de liberación inmediata o liberación rápida también puede incluir un material soluble y/o erosionable en agua, inerte y no tóxico que es al menos parcialmente, y de manera opcional substancialmente completamente, soluble o erosionable en el ambiente de uso. Materiales de ejemplo se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 4,576,604 otorgada a Guittard y col. y Nro. 4,673,405 otorgada a Guittard y col., y Nro. 6,004,582 otorgada a Faour y col. y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volunte I, TdEdition. (A. Lieberman ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), las descripciones relevantes de los cuales se incorporan aquí como referencia. Un "recubrimiento gastrorresistente" o material de liberación retrasada (recubrimiento) utilizado en el comprimido multicapa de la invención poseerá una solubilidad o erosionabilidad limitada o será insoluble o no erosionable en un primer fluido externo, mientras que será soluble y/o erosionable en un segundo fluido externo. Por ejemplo, el material de liberación retrasada puede ser insoluble en el fluido de un primer ambiente de uso, tal como jugos gástricos, fluidos acídicos o líquidos polares, y soluble o erosionable en el fluido de un segundo ambiente de uso, tal como jugos intestinales, fluidos de pH sustancialmente neutro o básico, o líquidos apolares. Una amplia variedad de otros materiales poliméricos son conocidos por poseer estas diversas propiedades de solubilidad y pueden ser utilizados. Tales materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ñalato acetato de celulosa (CAP), trimeletato acetato de celulosa (CAT), ñalato de poli(acetato de vinilo) (PVAP), ñalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), copolímero de poli(metacrilato etilacrilato) (1:1) (MA-EA), copolímero de poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:2), Eudragit™ L-30-D (MA-EA, 1:1), Eudragit™ L-100-55 (MA-EA, 1:1), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), COATERIC™ (PVAP), AQUATERIC™ (CAP), AQOAT™ (HPMCAS) y combinaciones de los mismos.
Un material polimérico opcional para el material/recubrimiento de liberación retrasada es un copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, tal como el material provisto por BASF bajo su marca registrada Kollidon VA64. Este puede estar mezclado con otros excipientes tales como estearato de magnesio, povidona, que es provista por BASF bajo su marca registrada Kollidon K 30, e hidroxipropil metilcelulosa, que es provista por Dow bajo su marca registrada METHOCEL E-15. Los materiales pueden ser preparados en soluciones con diferentes concentraciones de polímero según la viscosidad deseada de la solución. Por ejemplo, una solución acuosa de 10% p/v de Kollidon™ K 30 tiene una viscosidad de aproximadamente 5.5-8.5 cps a 20° C, y una solución acuosa de
2% p/v de Methocel™ E-15 tiene una viscosidad de aproximadamente 13-18 cps a 20° C.
La composición de liberación retrasada también puede comprender otros materiales apropiados que son sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y los cuales promoverán la liberación entérica. Estos materiales no se disuelven, desintegran o cambian su estructura en el estómago y durante el período de tiempo que la forma de dosificación reside en el estómago. Materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo que consiste en (a) queratina, queratina sandáraca-tolu, salol (salicilato de fenilo), salol beta-naftilbenzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolu, salol con goma mástic, salol y ácido esteárico, y salol y goma laca; (b) un miembro seleccionado del grupo que consiste en proteína formalizada, gelatina formalizada y gelatina entrecruzada formalizada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido mirístico- aceite de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-sebo de oveja, ácido esteárico- bálsamo de tolu y ácido esteárico-aceite de castor; (d) un miembro seleccionado del grupo que consiste en goma laca, goma laca amoniada, goma laca amoniada-salol, goma laca- grasa de lana, goma laca-acetil alcohol, goma laca-ácido esteárico-bálsamo de tolu y goma laca estarato de n-butilo; (e) un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido abiético, abietato de metilo, benzoína, bálsamo de tolu, sandáraca, mástic con tolu y mástic con acetil alcohol; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros amónicos sintetizadas a partir de metacrilato ácido y éster metílico del ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y esteres alquílicos de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alquilacrílico y esteres alquílicos del ácido alquilacrílico, resinas acrílicas tales como el copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo-metacrilato de butilo-metacrilato de metilo de 150.000 de peso molecular, copolímero 50:50 de ácido metacrílico-metacrilato de metilo de 135.000 de PM, copolímero 30:70 de ácido metacrílico-metacrilato de metilo de 135.000 de PM, ácido metacrílico-metacrilato de dimetilaminoetilo-acrilato de etilo de 750.000 de PM, ácido metacrílico-metacrilato de metilo-acrilato de etilo de 1.000.000 de peso molecular y acrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilo de 550.000 de PM; y (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en acetil ftalato de celulosa, diacetil ftalato de celulosa, triacetil ftalato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa sódica, éster ftalato de celulosa, éter ftalato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, éster-éter ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de ftalato acetato de celulosa, sales alcalino terreas de ftalato acetato de celulosa, sal de calcio de ftalato acetato de celulosa, sal de amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo (tal como SURETERIC™ de Colorcon), dietilftalato de ftalato acetato de polivinilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo donde el grupo alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquilo lineales y ramificados, ftalatos de arilo y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Se entiende por "material de control de la velocidad de liberación" o "modificador de la velocidad de liberación" un compuesto o combinación de compuestos que regulan o controlan la liberación de un agente activo desde una composición o capa de liberación extendida. El material de control de la velocidad de liberación puede estar incluido dentro de la matriz de una composición de liberación extendida y/o puede estar incluido en una película (recubrimiento) que rodea a una composición de liberación extendida. Por ejemplo, una composición o capa de liberación extendida puede comprender una película de control de la velocidad de liberación y/o un material de control de la velocidad de liberación inmerso dentro de su matriz. El material de control de la velocidad de liberación ayudará a proveer una liberación extendida del agente terapéutico y puede cooperar con otros componentes de la formulación para proveer una liberación del agente activo ya sea retrasada, sostenida, sincronizada, dependiente del pH, dirigida, o controlada. Se entenderá que algunos de los aglutinantes mencionados aquí también pueden ser considerados como modificadores de la velocidad de liberación. Ejemplos de compuestos adecuados para ser utilizados como material de control de la velocidad de liberación incluyen, sin ser limitantes, HPMC (hidroxipropil metilcelulosa), HPC (hidroxipropilcelulosa), PEO (poli(óxido de etileno)), butirato acetato de celulosa, propionato acetato de celulosa, propionato de celulosa, carragenano, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, acetato de polivinilo, dispersiones de látex, acacia, tragacanto, goma guar, gelatina, cera, y combinaciones de los mismos.
Otros polímeros adecuados son excipientes ampliamente conocidos, comúnmente empleados en el campo de las formulaciones farmacéuticas y se incluyen en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Alfonso R. Gennaro (editor), (Mack y Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principies in Pharmaceutical Sciences, 3rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp. 592- 638); A.T. Florence y D. Altwood, Physicochemical Principies of Pharmacy, 2nd Edition (MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334). La descripción íntegra de las referencias aquí citadas se incorporan como referencias. Aún otros polímeros apropiados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos solubles en agua (tales como los derivados de la celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tales como inulina, pectina, derivados del ácido algínico (por ejemplo alginato de sodio) y agar, y polipéptidos tales como caseína y gelatina. Los polímeros semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; sus éteres mixtos tales como hidroxipropil metilcelulosa y otros éteres mixtos tales como hidroxietil etilcelulosa e hidroxipropil etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ñalato y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa sódica. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (polietilenglicoles) y derivados del polivinilo (alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y sulfonato de poliestireno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbomer). Asimismo, se consideran dentro del ámbito de la presente invención otros polímeros naturales, semisintéticos y sintéticos no citados aquí que reúnen los criterios de solubilidad en agua, aceptabilidad farmacéutica e inactividad farmacológica.
Se pueden agregar solutos al comprimido. Estos solutos pueden ayudar en la suspensión o disolución de la droga. Ejemplos de solutos incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d- manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes ampliamente conocidos en el arte.
En ensayos de disolución estándar, los valores pueden variar dependiendo de las condiciones empleadas. Además, los valores pueden tener una desviación estándar absoluta (STD) de ±10%, ±5% ó ±3% en cada punto de tiempo dado.
La amantadina puede ser administrada a pacientes parkinsonianos en estadios avanzados como terapia complementaria (sumada o en combinación) a la levodopa para el tratamiento de discinesias. Por ejemplo, la Publicación Internacional PCT Nro. WO04/087116 de Vergez y col. revela un estudio controlado de fase II, doble ciego, llevado a cabo para evaluar el impacto de la combinación de amantadina y citalopram en la escala UPDRS de pacientes que sufren fluctuaciones motoras. El estudio mostró claras evidencias de que la amantadina sumada al tratamiento con levodopa produce una mejora significativa en todas las escalas relacionadas con fluctuaciones motoras (UPDRS y AIMS) en pacientes fluctuantes. El Ejemplo 1 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico.
Las FIGs. 5, 6 y 7 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 1. El ensayo in vitro fue llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas) en 900 mi de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37±0.5° C. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El perfil de liberación de amantadina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 1 se describe como sigue y se revela en la FIG. 5. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
El perfil de liberación de levodopa de las comprimidos multicapa del Ejemplo 1 se revela en la FIG. 6 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 1 se revela en la FIG. 7 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El Ejemplo 2 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene amantadina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente.
Las FIGs. 8, 9 y 10 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 2. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), primero en 700 mi de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37±0.5° C, durante 1 hora, y luego en 900 mi de solución buffer fosfato pH 6 con 0.5-1% tween 80 o lauril sulfato de sodio. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El perfil de liberación de amantadina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 2 se describe como sigue y se revela en la FIG. 8. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 2 se revela en la FIG. 9 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 2 se revela en la FIG. 10 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El Ejemplo 7 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo matricial que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo matricial y en lados opuestos del núcleo matricial. Las FIGs. 11, 12 y 13 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 7. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), en 900 mi de HCl 0,1 N, a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37±0.5° C. El perfil de liberación de amantadina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 7 se revela en la FIG. 11 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 7 se revela en la FIG. 12 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 7 se revela en la FIG. 13 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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Las medicaciones con mayor evidencia de eficacia en el trastorno de ansiedad generalizado (TAG) son las benzodiazepinas, incluyendo la nueva formulación de alprazolam de acción prolongada. Estas drogas tienen baja incidencia de efectos colaterales pero pueden causar dependencia física, retraimiento, y sedación. Los antidepresivos también son eficaces en TAG pero actúan con menor rapidez que las benzodiazepinas (Rickels y col., / Clin Psychiatry. 2002;63 Suppl 14:9-16). La combinación de venlafaxina y alprazolam puede conducir a un aumento en la mejora de pacientes que no responden a una única propuesta de tratamiento; y la adición de ondansetrón a la combinación puede ayudar a evitar la discontinuación el tratamiento debido a la náusea comúnmente causada por la venlafaxina.
El Ejemplo 3 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Las FIGs. 14, 15 y 16 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 3. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), en 900 mi de HCl 0,1 N con 0.1% tween, mantenido a una temperatura de 37±0.5° C. El perfil de liberación de venlafaxina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 3 se revela en la FIG. 14 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de ondansetrón de los comprimidos multicapa del Ejemplo 3 se revela en la FIG. 15 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de alprazolam de los comprimidos multicapa del Ejemplo 3 se revela en la FIG. 16 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El Ejemplo 8 revela un comprimido multicapa que comprende una cápsula que contiene comprimidos microosmóticos de venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto a la cápsula y en lados opuestos de la cápsula.
Las FIGs. 17, 18 y 19 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 8. El ensayo Ui vitro es llevado a cabo con en un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), en 900 mi de HCl 0,1 N con 0.1% tween, a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37±0.5° C. El perfil de liberación de venlafaxina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 8 se revela en la FIG. 17 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de ondansetrón de los comprimidos multicapa del Ejemplo 8 se revela en la FIG. 18 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de alprazolam de los comprimidos multicapa del Ejemplo 8 se revela en la FIG. 19 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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La coadministración de levodopa y carbidopa puede ser empleada para tratar la enfermedad de Parkinson. Ejemplos de agentes activos adicionales que pueden funcionar para aumentar o mejorar el tratamiento o condiciones asociadas con la enfermedad de Parkinson incluyen selegilina, inhibidores COMT como entacapona o tolcapona, agonistas de la dopamina como bromocriptina, ropinirol, pergolida, rotigotina, o pramipexol, y moduladores de la motilidad estomacal como mosaprida o domperidona. Estos agentes activos pueden emplearse solos o en combinaciones de dos, tres, cuatro o más agentes activos. El Ejemplo 4 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee ropinirol CR, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico.
Las FIGs. 20, 21 y 22 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 4. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), en 900 mi de HCl 0,1 N a 50 rpm mantenido a una temperatura de 37+0,5° C. El perfil de liberación de ropinirol de los comprimidos multicapa del Ejemplo 4 se revela en la FIG. 20 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 4 se revela en la FIG. 21 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 4 se revela en la FIG. 22 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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La combinación de un antipsicótico atípico con un inhibidor de la reabsorción de serotonina para el tratamiento de psicosis con trastorno depresivo grave, puede ayudar a hallar un mayor alivio que empleando solamente un agente antipsicótico atípico. La combinación de venlafaxina y quetiapina puede conducir a un aumento en la mejora de pacientes que no responden a una única propuesta de tratamiento; y la adición de ondansetrón a la combinación puede ayudar a evitar la discontinuación del tratamiento debido a la náusea causada comúnmente por la venlafaxina.
El Ejemplo 5 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene quetiapina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Las FIGs. 23, 24 y 25 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 5. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), en 900 mi de HCl 0,1 N a 50 rpm mantenido a una temperatura de 37+0,5° C. El perfil de liberación de venlafaxina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 5 se revela en la FIG. 23 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de ondansetrón de los comprimidos multicapa del Ejemplo 5 se revela en la FIG. 24 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de quetiapina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 5 se revela en la FIG. 25 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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La quetiapina es empleada para el tratamiento de episodios maníacos agudos asociados al desorden bipolar I, sea monoterapia o terapia complementaria a los estabilizadores del estado de ánimo litio o divalproex. La combinación de quetiapina y ambos, litio y divalproex, puede proveer una propuesta más efectiva para el tratamiento de los episodios maníacos agudos.
El Ejemplo 6 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee litio ER, y una capa externa que contiene quetiapina IR o RR y una capa externa que contiene divalproex sodio ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico.
Las FIGs. 26, 27 y 28 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 6. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), en 900 mi de HCl 0,1 N a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37±0,5° C. El perfil de liberación del litio de los comprimidos multicapa del Ejemplo 6 se revela en la FIG. 26 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de quetiapina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 6 se revela en la FIG. 27 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de divalproex sodio de los comprimidos multicapa del Ejemplo 6 se revela en la FIG. 28 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El Ejemplo 9 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente.
Las FIGs. 29, 30 y 31 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 9, El perfil de liberación de entacapona de los comprimidos multicapa del Ejemplo 9 se describe como sigue y se revela en la FIG. 29. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo III, en 250 mi de buffer fosfato USP pH 6,8 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 9 se describe como sigue y se revela en la FIG. 30. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), primero en 900 mi de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37±0,5° C durante 1 hora, y luego el medio es ajustado a pH 6 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 9 se describe como sigue y se revela en la FIG. 31. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El Ejemplo 10 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y en lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente.
Las FIGs. 32, 33 y 34 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 10. El perfil de liberación de entacapona de los comprimidos multicapa del Ejemplo 10 se describe como sigue y se revela en la FIG. 32. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo III, en 250 mi de buffer fosfato USP pH 6,8 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de levodopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 10 se describe como sigue y se revela en la FIG. 33. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), primero en 900 mi de HCl 0,1 N mantenido a una temperatura de 37±0,5° C durante 1 hora, y luego el medio es ajustado a pH 6 con 1% de tween. Las muestras fueron analizadas por cromatografía líquida de alta presión. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de carbidopa de los comprimidos multicapa del Ejemplo 10 se describe como sigue y se revela en la FIG. 34. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El naproxeno es un ácido arilacético con propiedades analgésicas y antipiréticas, miembro del grupo de las drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs). El mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la prostaglandina sintetasa. La ergotamina es un agente bloqueante alfa adrenérgico con un efecto estimulante sobre el músculo liso de los vasos sanguíneos periféricos y craneales, produciendo depresión de los centros vasomotores centrales. La domperidona es un agente bloqueante de los receptores de dopamina que no atraviesa la barrera hematoencefálica y su acción en la zona quimio- receptora a gatillo produce un efecto antiemético. La combinación de naproxeno, ergotamina y domperidona proveería un tratamiento sintomático para el ataque agudo de migraña, basado en una dosis consistente de un analgésico, tal como el naproxeno, cuyo efecto que será realzado por las propiedades vasoconstrictoras de un alcaloide del ergot, tal como la ergotamina. La coadministración de una droga antiemética, tal como la domperidona, que también incrementa la motilidad gástrica, es probable que facilite la absorción de las otras drogas y que, a su vez, disminuya los síntomas asociados de la migraña, tales como las náuseas y los vómitos, ayudando a aliviar el ataque.
El Ejemplo 11 revela un comprimido multicapa que comprende un núcleo osmótico que provee domperidona ER, y una capa externa que contiene ergotamina IR o RR y una capa externa que contiene naproxeno ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico.
Las FIGs. 35, 36 y 37 muestran el perfil de liberación para las formulaciones preparadas como se revela en el Ejemplo 11. El ensayo in vitro es llevado a cabo con un aparato de disolución USP Tipo II (paletas), en 900 mi de HCl 0,1 N a 50 rpm, mantenido a una temperatura de 37±0,5° C. El perfil de liberación de domperidona de los comprimidos multicapa del Ejemplo 11 se revela en la FIG. 35 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de ergotamina de los comprimidos multicapa del Ejemplo 11 se revela en la FIG. 36 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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El perfil de liberación de naproxeno de los comprimidos multicapa del Ejemplo 11 se revela en la FIG. 37 y se describe como sigue. El tiempo es medido desde el instante en que el comprimido es inicialmente colocado en un ambiente acuoso.
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Los siguientes ejemplos no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de sólo algunas de las muchas realizaciones contempladas en la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden seguirse para preparar comprimidos según la invención.
EJEMPLO 1
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico (composición intermedia que contiene droga) que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y en lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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El clorhidrato de amantadina, el diluyente 1, el diluyente 2 y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Cornil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con el agente osmótico previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 7-10 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos. Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y un plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango del peso de la membrana semipermeable está entre 8 y 20 mg aproximadamente. Luego los núcleos recubiertos son perforados con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0.2-0.8 mm de diámetro.
La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo se seca en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR.
La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la levodopa y el polímero ER, primero son primer tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego son mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y una sal inorgánica previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, se agregan el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y se mezclan por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-850 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-800 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 2
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente (composición de ejemplo intermedia que contiene droga) que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene amantadina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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La composición del núcleo ER es preparada como sigue: la levodopa y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La mezcla final es comprimida para proveer los núcleos.
La composición del recubrimiento entérico es preparada como sigue: el polímero de la película entérica y el plastificante son mezclados en agua purificada para formar una suspensión polimérica. Esta suspensión es rociada sobre los núcleos en una paila perforada para obtener los núcleos recubiertos gastrorresistentes.
La composición IRfRR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR.
La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la amantadina y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica previamente molida utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER.
Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos recubiertos gastrorresistentes secos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-830 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo recubierto gastrorresistente es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 200-860 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa. EJEMPLO 3
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR, y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto a y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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El clorhidrato de venlafaxina, el diluyente y el aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Cornil a menos de 1000 rpm, y luego son mezclados con la sal osmótica, previamente molida utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 25 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición de una solución que contiene un plastificante de bajo peso molecular y un plastificante de mayor peso molecular en agua purificada para granulos. El granulado húmedo es tamizado a través de un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 1000 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla del deslizante y el lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 100, y es mezclada por aproximadamente 15 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 8,0 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos.
Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en una mezcla de solventes. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. Luego, los núcleos recubiertos son perforados con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro.
La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: el ondansetrón, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos.
La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: el alprazolam y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación fue iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos.
Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 100-500 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 100-540 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 4
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico que provee ropinirol CR, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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El ropinirol, el diluyente 1, el diluyente 2 y el aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Cornil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con el agente osmótico, previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego se seca en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla del deslizante y el lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 7-10 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos. Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango de peso de la membrana semipermeable está entre 8 y 20 mg aproximadamente. Luego, el recubrimiento de membrana de cada núcleo es perforado con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro a través del recubrimiento semipermeable.
La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego son mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: la levodopa y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición
IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-830 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-800 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 5
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico que provee venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR, y una capa externa que contiene quetiapina ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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Figure imgf000060_0001
El clorhidrato de venlafaxina, un diluyente y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Cornil a menos de 1000 rpm, y luego son mezclados con un agente osmótico, previamente molido utilizando un Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 25 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición de una solución que contiene un plastificante de bajo peso molecular y un plastificante de mayor peso molecular en agua purificada para granulación. El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 1000 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizada a través de una malla de 100, y es mezclado por aproximadamente 15 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 8,0 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos.
Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa y un plastificante de bajo peso molecular son mezclados en una mezcla de solventes. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. Los núcleos recubiertos son luego perforados con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro.
La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: el ondansetrón, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego son mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos.
La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: la quetiapina y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 100-500 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-800 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 6 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo que provee litio ER, y una capa externa que contiene quetiapina IR o RR, y una capa externa que contiene divalproex sodio ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
Figure imgf000063_0001
El litio, el diluyente 1, el diluyente 2 y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Cornil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con cloruro de sodio, previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 7-10 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos. Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango del peso de la membrana semipermeable está entre 8 y 20 mg aproximadamente. Luego, el recubrimiento de membrana de cada núcleo es perforado con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro a través del recubrimiento semipermeable.
La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: la quetiapina, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: el divalproex sodio y el polímero ER, son primer tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición
IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 150-800 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 350-880 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 7
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo matricial (composición intermedia de ejemplo que contiene droga) que provee amantadina ER, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene levodopa ER en arreglo apilado con respecto al núcleo matricial y sobre lados opuestos del núcleo matricial. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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El clorhidrato de amantadina, el diluyente y polímero CR, son primero tamizados en una granuladora de alto corte por hasta 6-8 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es tamizado a través de una malla número 10, y luego es secado en un lecho fluido a 50° C durante 30-40 minutos para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un molino cónico con una malla 040G para reducción de tamaño. Luego, una mezcla del deslizante, el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y el agente hidrofílico es agregada y mezclada por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una prensa de comprimidos rotatoria con punzones de 7-8 mm de diámetro para formar los núcleos matriciales.
La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR.
La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la levodopa y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER.
Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición ER es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición IR/RR es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos matriciales son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 150-320 mg de composición ER, y luego el núcleo matricial es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 190-350 mg de la composición IR/RR y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 8
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende una cápsula (composición intermedia de ejemplo que contiene droga) que contiene comprimidos microosmóticos de venlafaxina CR, y una capa externa que contiene ondansetrón IR o RR y una capa externa que contiene alprazolam ER en arreglo apilado con respecto a la cápsula y sobre lados opuestos de la cápsula. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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El clorhidrato de venlafaxina, el agente osmótico y el aglutinante son mezclados en una mezcladora de granulación para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición de una solución del plastificante en agua purificada a la mezcla en polvo. El granulado húmedo es luego secado a 40-50° C por 3 horas. Después, los granulos secos son molidos y luego mezclados con el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 100. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 3,0-4,0 mm de diámetro para obtener micro-comprimidos de 34-50 mg cada uno.
Una composición de la membrana es preparada como sigue: el éster de celulosa y el plastificante son mezclados en una mezcla de solventes. La mezcla es rociada sobre los micro-comprimidos para obtener los comprimidos microosmóticos. Las cápsulas duras de gelatina son llenadas con 7 comprimidos microosmóticos por cápsula.
La composición de liberación inmediata o liberación rápida (capa A) es preparada como sigue: el ondansetrón, el diluyente, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos empleando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos.
La composición de la capa de liberación extendida (capa B) es preparada como sigue: el alprazolam y el polímero ER, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente I5 el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos empleando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación fue iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos.
Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva (primera posición de llenado) de la máquina comprimidora, la composición ER es cargada en la segunda tolva (segunda posición de llenado) de la máquina comprimidora, y los cápsulas duras de gelatina son colocadas en el dispensador interno. La matriz es primero llenada con 60-225 mg de composición IR/RR y luego la cápsula dura de gelatina es dispensada sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 60-350 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 9
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene carbidopa IR o RR y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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La composición del núcleo ER es preparada como sigue: la levodopa y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La mezcla final es comprimida para proveer los núcleos.
La composición del recubrimiento entérico es preparada como sigue: el polímero de película entérica y el plastificante son mezclados en agua purificada para formar una suspensión polimérica. Esta suspensión es rociada sobre los núcleos en una paila de recubrimiento para obtener los núcleos recubiertos gastrorresistentes.
La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la entacapona y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición ER.
Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva (primera posición de llenado) de la máquina comprimidora, la composición ER es cargada en la segunda tolva (segunda posición de llenado) de la máquina comprimidora, y los núcleos recubiertos gastrorresistentes secos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 100- 430 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo recubierto gastrorresistente es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 250-900 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 10
El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un núcleo recubierto gastrorresistente que provee una liberación retrasada y extendida de levodopa, y una capa externa que contiene levodopa/carbidopa IR o RR, y una capa externa que contiene entacapona ER en arreglo apilado con respecto al núcleo recubierto gastrorresistente y sobre lados opuestos del núcleo recubierto gastrorresistente. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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La composición del núcleo ER es preparada como sigue: la levodopa y el polímero CR, primero son tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos. La mezcla final es comprimida para proveer los núcleos.
La composición del recubrimiento entérico es preparada como sigue: el polímero de película entérica y el plastificante son mezclados en agua purificada para formar una suspensión polimérica. Esta suspensión es rociada sobre los núcleos en una paila de recubrimiento para obtener los núcleos recubiertos gastrorresistentes.
La composición IR/RR (capa A) es preparada como sigue: la levodopa, la carbidopa, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR. La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: la entacapona y el polímero CR, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de •los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el plastificante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición ER. Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición
IR/RR es cargada en la primera tolva (primera posición de llenado) de la máquina comprimidora, la composición ER es cargada en la segunda tolva (segunda posición de llenado) de la máquina comprimidora, y los núcleos recubiertos gastrorresistentes secos se colocan en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 200-830 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo recubierto gastrorresistente es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 250-900 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.
EJEMPLO 11 El siguiente procedimiento es utilizado para preparar un comprimido multicapa que comprende un dispositivo osmótico (composición intermedia que contiene droga) que provee domperidona ER, y una capa externa que contiene ergotamina IR o RR, y una capa externa que contiene naproxeno ER en arreglo apilado con respecto al núcleo osmótico y sobre lados opuestos del núcleo osmótico. Un ejemplo de formulación se revela a continuación.
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La domperidona, el diluyente 1, el diluyente 2 y un aglutinante, son primero tamizados individualmente a un tamaño uniforme utilizando un Quadro Cornil a menos de 500 rpm, y luego son mezclados con un agente osmótico, previamente molido utilizando un molino Fitz Mili con una malla de 0020-0069 a menos de 8000 rpm, en una mezcladora de granulación por hasta 5 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es tamizado en un Quadro Cornil a una velocidad inferior a 500 rpm, y luego es secado en un lecho estático a 50° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos utilizando un Quadro Cornil con una malla de R991μ a menos de 2000 rpm para reducción de tamaño. Luego, es agregada una mezcla de un deslizante y un lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y es mezclado por aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en una comprimidora con punzones de 6-10 mm de diámetro para formar los núcleos no recubiertos.
Una composición de la membrana semipermeable es preparada como sigue: el éster de celulosa 1, el éster de celulosa 2 y el plastificante de bajo peso molecular son mezclados en acetona y agua purificada. La mezcla es rociada sobre los núcleos no recubiertos para obtener núcleos recubiertos. El rango del peso de la membrana semipermeable está entre 10 y 40 mg aproximadamente. Luego, el recubrimiento de membrana de cada núcleo es perforado con un equipo láser para formar al menos un pasaje de 0,2-0,8 mm de diámetro a través del recubrimiento semipermeable. La composición de liberación inmediata o rápida (capa A) es preparada como sigue: la ergotamina, el diluyente 1, el diluyente 2, el aglutinante y la mitad del desintegrante, son primero tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante, el lubricante y la otra mitad del desintegrante, previamente tamizados a través de una malla de 30, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición IR/RR.
La composición de la capa ER (capa B) es preparada como sigue: el naproxeno y el polímero ER, son primer tamizados individualmente en un molino rotatorio con una malla de 991 μm, y luego mezclados con el diluyente 1, el diluyente 2 y la sal inorgánica, previamente molidos utilizando un molino de martillo con una malla 0020, en una mezcladora de granulación por hasta 10 minutos para formar una mezcla en polvo homogénea. El proceso de granulación es iniciado por la adición gradual de agua purificada a la mezcla en polvo, con mezclado continuo, para cambiar la consistencia de los ingredientes en polvo seco a granulos. El granulado húmedo es secado en un lecho estático a 50-70° C o en un lecho fluido a 40-60° C para reducción de la humedad. Después, los granulos secos son molidos usando un molino rotatorio con una malla de 1575 μm a menos de 1200 rpm para reducción de tamaño. Luego, son agregados el deslizante y el lubricante, previamente tamizados a través de una malla de 60, y son mezclados por aproximadamente 5 minutos para obtener la composición de la capa ER.
Los comprimidos multicapa son manufacturados como sigue: la composición IR/RR es cargada en la primera tolva de la máquina comprimidora (primera posición de llenado), la composición ER es cargada en la segunda tolva de la máquina comprimidora (segunda posición de llenado), y los núcleos osmóticos son colocados en el dispensador interno de núcleos. La matriz es primero llenada con 150-550 mg de composición IR/RR, y luego el núcleo osmótico es dispensado sobre la primera composición. Después, la matriz es llenada con 150-900 mg de la composición ER y finalmente todos los componentes son comprimidos para obtener los comprimidos multicapa.Lo que antecede es una descripción detallada de realizaciones particulares de la invención. Será apreciado que, si bien realizaciones específicas de la invención han sido aquí descriptas con propósito de ilustración, se pueden realizar numerosos cambios sin alejarse del concepto y del alcance de esta invención. De acuerdo con ello, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas. Todas las realizaciones aquí descriptas y reivindicadas pueden ser llevadas a cabo y ejecutadas sin necesidad de excesiva experimentación y bajo la luz de las descripciones aquí presentadas.

Claims

REIVINDICACIONESReivindicamos:
1. Un comprimido de combinación liberación de que comprende: a) una primera composición comprimida de liberación rápida que contiene droga que comprende al menos una droga; b) una segunda composición comprimida de liberación extendida que contiene droga que comprende al menos una droga y un modificador de la velocidad de liberación; y c) una composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta, donde dicha composición comprende un núcleo que contiene droga y que está rodeado por un recubrimiento; donde la primera composición comprimida y la segunda composición comprimida se oponen una a la otra, están en contacto directo con la composición intermedia que contiene droga, en arreglo apilado con respecto a la composición intermedia que contiene droga, y dispuestas en caras o superficies opuestas de la composición intermedia que contiene droga, por lo que el comprimido provee tres perfiles diferentes de liberación de agente activo.
2. El comprimido de la reivindicación 1, donde la composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta es un dispositivo osmótico que comprende un núcleo rodeado por una membrana que posee un pasaje preformado a través de la misma.
3. El comprimido de la reivindicación 2, donde la membrana es una membrana semipermeable, una membrana microporosa o una membrana impermeable.
4. El comprimido de la reivindicación 3, donde el pasaje preformado no está bloqueado.
5. El comprimido de la reivindicación 3, donde el pasaje preformado está bloqueado por la primera o segunda composición comprimida y la liberación inicial de droga desde el núcleo es retrasada.
6. El comprimido de la reivindicación 1, donde composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta es una cápsula que comprende una pared que encierra una composición que contiene droga.
7. El comprimido de la reivindicación 6, donde la pared comprende al menos un pasaje preformado.
8. El comprimido de la reivindicación 7, donde la pared es erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en medio acuoso.
9. El comprimido de la reivindicación 6, donde la pared es erosionable, hinchable, degradable y/o soluble en medio acuoso y la composición que contiene droga además comprende un modificador de la velocidad de liberación.
10. El comprimido de la reivindicación 6, donde la pared es una pared de control de la velocidad de liberación.
11. El comprimido de la reivindicación 6, donde la pared no es una pared de control de la velocidad de liberación y la composición que contiene droga dentro de la pared comprende un material de control de la velocidad de liberación.
12. El comprimido de la reivindicación 1, donde composición intermedia de liberación extendida de droga, preformada y recubierta es un núcleo recubierto gastrorresistente que comprende un recubrimiento gastrorresistente que rodea a una composición que contiene droga.
13. El comprimido de la reivindicación 12, donde el núcleo comprende un material de control de la velocidad de liberación.
14. El comprimido de la reivindicación 13, donde el núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación de droga más abajo de la región gástrica luego de la administración oral del comprimido a un sujeto.
15. El comprimido de la reivindicación 14, donde el núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación de droga en el intestino luego de la administración oral del comprimido a un sujeto.
16. El comprimido de la reivindicación 14, donde el núcleo recubierto gastrorresistente está adaptado para la liberación de droga en el colon luego de la administración oral del comprimido a un sujeto.
17. El comprimido de la reivindicación 1, donde el comprimido comprende tres drogas diferentes.
18. El comprimido de la reivindicación 17, donde una droga en la primera composición comprimida es diferente a una droga en la segunda composición comprimida.
19. El comprimido de la reivindicación 18, donde una droga en la primera composición comprimida es diferente a una droga en el núcleo que contiene droga.
20. El comprimido de la reivindicación 18, donde la droga en la segunda composición comprimida es diferente a la droga en el núcleo que contiene droga.
21. El comprimido de la reivindicación 17, donde la droga en la primera composición comprimida es la misma que la droga en el núcleo que contiene droga.
22. El comprimido de la reivindicación 17, donde la primera composición comprimida comprende dos drogas diferentes, el núcleo comprende la tercera droga diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga de una cualquiera de las tres drogas diferentes.
23. El comprimido de la reivindicación 17, donde la primera composición comprimida comprende una carga de cada una de dos drogas diferentes, el núcleo comprende una carga de una tercera droga diferente, y la segunda composición comprimida comprende una carga adicional de una cualquiera de las tres drogas diferentes.
24. El comprimido de la reivindicación 17, donde la droga en la primera composición comprimida es la misma que la droga en la segunda composición comprimida.
25. El comprimido de la reivindicación 24, donde la droga en la primera composición comprimida es la misma que la droga en el núcleo que contiene droga.
26. El comprimido de la reivindicación 24, donde la droga en la segunda composición comprimida es diferente a la droga en el núcleo que contiene droga.
27. El comprimido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; ol
la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende levodopa; y la composición intermedia que contiene droga comprende amantadina.
28. El comprimido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetrón; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende alprazolam; y la composición intermedia que contiene droga comprende venlaf axina.
29. El comprimido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende levodopa; y la composición intermedia que contiene droga comprende ropinirol.
30. El comprimido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetrón; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende quetiapina; y la composición intermedia que contiene droga comprende venlaf axina.
31. El comprimido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende quetiapina; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende divalproex sodio; y la composición intermedia que contiene droga comprende litio.
32. El comprimido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 6-11, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ondansetrón; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende alprazolam; y la composición intermedia que contiene droga comprende venlaf axina.
33. El comprimido de las reivindicaciones 12 o 13, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende amantadina; y la composición intermedia que contiene droga comprende levodopa.
34. El comprimido de las reivindicaciones 12 ó 13, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende carbidopa y opcionalmente levodopa; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende entacapona; y la composición intermedia que contiene droga comprende levodopa.
35. El comprimido de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde la primera composición comprimida de liberación rápida comprende ergotamina; la segunda composición comprimida de liberación extendida comprende naproxeno; y la composición intermedia que contiene droga comprende domperidona.
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