WO2008023438A1 - Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene - Google Patents

Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene Download PDF

Info

Publication number
WO2008023438A1
WO2008023438A1 PCT/JP2006/316753 JP2006316753W WO2008023438A1 WO 2008023438 A1 WO2008023438 A1 WO 2008023438A1 JP 2006316753 W JP2006316753 W JP 2006316753W WO 2008023438 A1 WO2008023438 A1 WO 2008023438A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
halogen atom
alkoxy
fluoro
reagent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/316753
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mingjian Qiu
Wei Zhang
Zhaohui Chen
Chunshan Zhang
Yali Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Charna Chemicals Ltd
AGC Inc
Original Assignee
Charna Chemicals Ltd
Asahi Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Charna Chemicals Ltd, Asahi Glass Co Ltd filed Critical Charna Chemicals Ltd
Priority to JP2008530790A priority Critical patent/JPWO2008023438A1/ja
Priority to PCT/JP2006/316753 priority patent/WO2008023438A1/ja
Priority to EP06783042A priority patent/EP2055692A4/en
Publication of WO2008023438A1 publication Critical patent/WO2008023438A1/ja
Priority to US12/379,553 priority patent/US7786330B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US12/805,138 priority patent/US7928268B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/02—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 1,2 dialkoxy-3fluorobenzene from 2fluorobenzene as a raw material and via 2 fluoro 6-halophenol as an intermediate.
  • 1,2 dialkoxy 3 fluorobenzene is a useful compound as a pharmaceutical intermediate.
  • Dialkoxybenzene compounds are widely used in many fields as extremely strong electron donors. For example, intermediates for pharmaceutical production, electoric luminescence display materials, and single monomers for electropolymerization. It is used in the production of Ziegler-Natta catalysts for orienting polyolefins.
  • 1,2 dialkoxy-3fluorobenzene such as 1,2 jetoxy-3-fluorobenzene is useful as an intermediate for pharmaceutical production (see WO02 / 085855, WO2004 / 078721, WO2006 / 018955).
  • Methods for synthesizing such compounds are disclosed by patents US5968865, US6124507, US6399837 and WO02 / 085855.
  • An object of the present invention is to produce 1,2 dialkoxy-3fluorobenzene at a high yield and a low production cost. Means for solving the problem
  • the present invention provides a process for producing 1,2 dialkoxy 3 fluorobenzene via 2 fluoro-6-halophenol using 2 fluorophenol as a starting material; a process for producing the intermediate 2 fluoro 6-halophenol; A process for producing 2-alkoxy 3 fluorophenol which is an intermediate in the production of 1,2 dialkoxy 3 fluorobenzene from 2-fluoro 6 halophenol; and 2-ethoxy which is a representative compound of the 2 alkoxy 3-fluorophenol 3 Related to fluorophenol.
  • a hydroxylation reaction step in which a halogen atom is converted into a hydroxyl group by hydrolysis or Grignard reaction to obtain 3 fluorocatechol; and (8) An etherification reaction step in which two hydroxyl groups are alkyletherified with an alkylating reagent to obtain 1,2-dialkoxy 3-fluorobenzene.
  • the sulfone reagent is a molecular complex of concentrated sulfuric acid, fuming sulfuric acid, chlorosulfonic acid, pyridine anhydride, and triacid sulfur, according to any one of the above [1] to [7] Production method.
  • the halogenating reagent is CI, Br, I or IC1, and any one of the above [1] to [8]
  • the method of the present invention it is easy to obtain starting materials.
  • the halogen atom is introduced at the 6-position after protecting the 4-position by the sulfone reaction, the complex separation, compared to the method of directly performing the halogen-acid reaction without the protection at the 4-position, High purity 2-fluoro-6-halophenol can be obtained without going through a purification step.
  • the hydrogen atoms at the 4th and 6th positions are simultaneously replaced by halogen atoms, which makes it difficult to separate the two isomers (the 4th and 6th halogenated compounds). ) Is generated, but this can be avoided by the method of the present invention.
  • the sulphonation, halogenation, and deprotection reactions are all easy to achieve, greatly reducing manufacturing costs.
  • the present invention in the production of 1,2 dialkoxy 3 fluorobenzene, it is possible to alkylate two phenolic hydroxyl groups separately, so that 1,2 dialkoxy having different alkoxy groups at the 1-position and 2-position respectively. 3 When fluorobenzene is produced, it can be easily obtained.
  • the production method of the present invention is a process that is easy to realize any of the many processes, does not require difficult reaction conditions, and has a high yield, and thus is extremely suitable for industrial production.
  • Z represents a hydrogen atom or a monovalent cation.
  • the monovalent cation is preferably an alkali metal cation, particularly sodium ion.
  • X represents a halogen atom other than a fluorine atom, that is, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • halogen means a halogen other than fluorine.
  • X is preferably a bromine atom or an iodine atom, more preferably a bromine atom.
  • R 1 and R 2 each independently represents an alkyl group having 20 or less carbon atoms. These alkyl groups may be straight chain alkyl groups or branched alkyl groups. Each of these alkyl groups is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, a 3-methylbutyl group, and an n-hexyl group. , 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group and the like. It is particularly preferred that at least one of R 1 and R 2 is an ethyl group (the other is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
  • Step (1) A step of reacting 2-fluorophenol [A] with a sulfonation reagent to produce compound [B] having a sulfonic acid group (SO 2 Z) at the 4-position.
  • the sulfone reagent include a concentrated sulfuric acid, fuming sulfuric acid, chlorosulfonic acid, or a molecular complex of pyridinic anhydride and sulfur trioxide and sulfur. In particular, concentrated sulfuric acid is preferred.
  • the sulfonation reaction is carried out at a temperature of 50 to 150 ° C for 1 to 10 hours.
  • Interference by atoms can be avoided. Specifically, for example, after the sulfonation reaction, treatment with an aqueous sodium hydroxide solution, a saturated aqueous sodium chloride solution, an aqueous solution of a basic sodium salt such as sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate, etc., precipitates the sodium salt of the sulfone salt. It can be done.
  • Step (2) Compound [B] is reacted with a halogenated reagent, a halogen atom is introduced at the 6-position of compound [B], and a sulfonic acid group (SO 2 Z) at the 4-position. , Having a halogen atom (X) at the 6-position
  • Examples of the ligand and rogenating reagent include CI, Br, I, and IC1.
  • the above compound [
  • halogenating reagent is treated with a halogenating reagent at a temperature of 30 to 100 ° C., preferably at a temperature of 50 to 80 ° C. for 1 to 10 hours, preferably 3 to 5 hours. Introduced to produce compound [C].
  • the halogenated reaction is preferably carried out at a temperature of 30 to: L00 ° C. for 1 to L0 hours.
  • This reaction can be carried out in a solvent.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Step (3) The compound [C] is subjected to a desulfonic acid group reaction in an acidic atmosphere to convert the 4-position sulfonic acid group (SO 2 Z) into a hydrogen atom to produce 2 fluoro-6-halophenol.
  • step (3) the sulfonic acid group (SO
  • This reaction occurs in an acidic atmosphere. This is done by heating compound [C].
  • This deprotection reaction is preferably performed at a temperature of 100 to 200 ° C, preferably 150 to 180 ° C.
  • the reaction time is 1 to 10 hours, preferably 3 to 6 hours.
  • This deprotection reaction is preferably carried out at a temperature of 100 to 200 ° C. for 1 to 10 hours.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an acid, particularly in a highly concentrated aqueous acid solution.
  • the acid examples include inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and propyl acid. It is particularly preferable to carry out the reaction in a high-concentration sulfuric acid aqueous solution.
  • 2-fluoro 6-halophenol [D] can be obtained from 2-fluorophenol [A].
  • 2 alkoxy 3 fluorophenol [F] can be obtained by sequentially performing the following steps (4) and (5).
  • Step (4) A step of alkylating the hydroxyl group of 2 fluoro-6-halophenol [D] with an alkylating reagent to obtain 1 alkoxy 2 fluoro 6 halobenzene [E].
  • the etherification reaction to convert a hydroxyl group to an alkoxy group is performed by reacting 2 fluoro-6-halophenol [D] with an alkyl reagent. This reaction is preferably carried out in a solvent in an alkaline atmosphere.
  • the alkylating reagent is an alkyl reagent having the R 1 group, and an alkyl halide represented by R ′ or an alkyl ester represented by (R 1 ) Y is preferable.
  • X ′ represents a halogen atom (chlorine atom, bromine atom or iodine atom), n represents an integer of 1 to 3, and Y represents an n-valent ester group.
  • X ′ is preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a bromine atom.
  • Specific examples of the ester group include ester groups such as carbonate group, sulfate group, acetate group, phosphate group, and -trate group.
  • n is preferably a sulfate group as an ester group.
  • alkyl ether reagent include bromomethane and dimethyl sulfate when R 1 is a methyl group, and bromine and jetyl sulfate when R 1 is an ethyl group.
  • alkali metal compounds and alkaline earth metal compounds are preferred, and hydroxides and alkoxides of these metals are particularly preferred.
  • metal hydroxides include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide Shim and so on.
  • examples of the metal alkoxide include sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium isopropoxide, strong tert-butoxide and the like.
  • sodium hydroxide and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • solvent water or various organic solvents can be used.
  • alcohols such as methanol and ethanol are preferred, and ethanol is particularly preferred.
  • the alkyl etherification reaction is preferably carried out by reacting 2 fluoro 6 halophenol [D] with the alkylating reagent at the reflux temperature of the solvent for 1 to 10 hours, preferably 2 to 5 hours.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent in an alkaline atmosphere for 1 to LO times at the reflux temperature of the solvent.
  • Step (5) A step of obtaining 2 alkoxy-3 fluorophenol [F] by converting the halogen atom of 1 alkoxy-2 fluoro-6-halobenzene [E] into a hydroxyl group by hydrolysis reaction or Grignard reaction.
  • the halogen atom of 1 alkoxy 2-fluoro 6-halobenzene [E] is converted to a hydroxyl group by hydrolysis or Grignard reaction.
  • a known method often used for converting a halogen atom of an aromatic ring into a phenolic hydroxyl group can be used.
  • compound [E] can be hydrolyzed by reacting a base such as an alkali metal hydroxide to convert a halogen atom to a hydroxyl group.
  • magnesium can be reacted with compound [E] to form a Grignard reagent, and this Grignard reagent can be reacted with an oxidizing agent such as alkyl perbenzoate, alkyl hydroperoxide, oxygen, etc., to finally form a hydroxyl group.
  • an oxidizing agent such as alkyl perbenzoate, alkyl hydroperoxide, oxygen, etc.
  • N, N-dimethylformamide (DMF) can be reacted with a Grignard reagent to form an aldehyde group, and then hydrogen peroxide can be reacted with sodium hydroxide to convert the aldehyde group into a hydroxyl group.
  • an alkyl perbenzoate can be reacted with a Grignard reagent to form an alkoxy group, and then the alkoxy group can be converted to a hydroxyl group at V.
  • Alkyl groups in alkyl perbenzoates (hereinafter referred to as R 3 ) are usually limited to specific ones (such as tert butyl group) due to their reactivity, and therefore do not match the target R 2 described later. There are many. Therefore, the alkoxy group (OR 3 ) obtained by reacting alkyl perbenzoate is then converted to a hydroxyl group. It is preferable to replace. In the conversion of an alkoxy group to a hydroxyl group,
  • alkyl group (R 3 ) is preferably a tertiary alkyl group.
  • Alkoxy groups (OR 3 ) can be converted to hydroxyl groups by using p-toluenesulfonic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid and other prested acids, sodium chloride aluminum, boron tribromide, trifluoride. Lewis acids such as boron halide jetyl ether complexes are used.
  • the reaction of step (5) is preferably carried out by a method using a Grignard reagent, in particular, by reacting the Grignard reagent with tert butyl perbenzoate to convert it into a halogen atom 3 ⁇ 4 ert butoxy group, and then tert-butoxy group Is preferably converted to a hydroxyl group.
  • a halogen atom is an iodine atom
  • the hydrolysis method can be adopted.
  • the halogen atom is a bromine atom
  • even the fluorine atom may be hydrolyzed during the hydrolysis.
  • a bromine atom is advantageous as the halogen atom, and therefore the reaction using step (5) is preferably a method using a Grignard reagent.
  • Step (6) A step of alkylating a hydroxyl group of 2 alkoxy 3 fluorophenol [F] with an alkylating reagent to obtain 1, 2 dialkoxy 3 fluorobenzene [G].
  • the reaction of this step (6) can be carried out in substantially the same manner as the alkyl ether of step (4).
  • the hydroxyl group of compound [F] can be converted to an alkoxy group (one OR 2 ) using an alkylating reagent having an alkyl group R 2 as an alkylating reagent.
  • R 1 and R 2 different alkyl groups.
  • 1,2 dialkoxy-3fluorobenzene [G] is further obtained from 2 fluoro-6-halophenol [D] obtained by sequentially performing the steps (1) to (3) described above.
  • the step (7) and the step (8) can be performed sequentially.
  • Step (7) A step in which 3-halocatechol [H] is obtained by converting the halogen atom of 2 fluoro-6-halophenol [D] into a hydroxyl group by water decomposition or Grignard reaction.
  • step (7) can be carried out in the same manner as in step (5).
  • it is usually difficult to perform the reaction of step (7) by a method using a Grignard reagent it is preferable to perform the reaction by a hydrolysis method.
  • the reason why it is difficult to carry out the Grignard reaction is that it is difficult to obtain a Grignard reagent that easily produces a magnesium salt even when magnesium is reacted with the compound [D] because the compound [D] has a hydroxyl group. It depends.
  • hydrolysis of fluorine atoms may occur in the hydrolysis method. Therefore, in the case of the method through this step (7), the halogen atom of 2 fluoro 6 halophenol [D] is an iodine atom. I prefer that.
  • Step (8) A step of alkyl etherifying two hydroxyl groups of 3 fluorocatechol [H] with an alkylating reagent to obtain 1,2 dialkoxy-3 fluorobenzene [G].
  • reaction of this step (8) can be carried out in substantially the same manner as the alkyl ether of step (4).
  • the two hydroxyl groups of compound [H] can be converted into alkoxy groups (one OR 1 and —OR 2 ), respectively, using an alkyl reagent.
  • R 1 and R 2 in the compound] are usually the same alkyl group.
  • Example 2 The same reaction process as in Example 1 was used except that 100 ml of a carbon tetrachloride solution containing 213.4 g (0.84 mol) of iodine was used instead of bromine in Step c of Example 1, and 3-fluoro —6—Eodo-4-hydroxybenzenesulfonic acid sodium salt was obtained. The yield was 79%. 2-Fluoro-6-iodophenol was obtained through the deprotection reaction of step d. The yield was 83%.
  • Example 2 Fluoro 6 odor phenol is hydrolyzed to give The 1,2-jetoxy-3 fluorobenzene [G 1] was obtained by a tellurization reaction.
  • 1,2 Dialkoxy 3 fluorobenzene such as 1,2 diethoxy-3 fluorobenzene obtained by the method of the present invention is useful as an intermediate for pharmaceuticals (WO02 / 0858 55, WO2004 / 078721, WO2006 / 018955 reference).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書
1,2-ジアルコキシ— 3 -フルォロベンゼンの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、 2 フルォロベンゼンを原料とし、中間体である 2 フルォロ 6—ハロ フエノールを経て、 1,2 ジアルコキシー 3 フルォロベンゼンを製造する方法に係 わるものである。 1,2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンは医薬品中間体等として 有用な化合物である。
背景技術
[0002] ジアルコキシベンゼン系化合物は、極めて強い電子供与体として多くの分野にお いて広範に利用されており、例えば医薬品製造用の中間体やエレクト口ルミネッセン スディスプレイ素材、電解重合用の単量体として用いたりポリオレフインを配向させる ための Ziegler-Natta触媒の製造に用いたりしている。特に、 1, 2 ジェトキシ— 3— フルォロベンゼンなどの 1, 2 ジアルコキシー3 フルォロベンゼンは医薬品製造 用の中間体として有用であることが知られている（WO02/085855、 WO2004/078721、 WO2006/018955参照）。このような化合物の合成方法は、特許 US5968865、 US61245 07、 US6399837および WO02/085855によって開示されている。し力し、それらに記載 の方法では、原料として 2—アルコキシフエノール系化合物を用い、強アルカリ性雰 囲気下でハロゲン化アルキルと反応させて他のアルコキシ基を導入するようにして！/ヽ る。このような合成方法は、原料のコストが高ぐ歩留まりが低ぐ大量の水酸化ナトリ ゥムを必要とするほか、余剰ハロゲンィ匕アルキルが大量に発生するため、後処理工 程が煩雑になり工業ィ匕生産には向いていない。さらに、 3—フルォロア二ソールを出 発原料とし、（2 アルコキシ 6 フルオロフヱ-ル）ホウ酸誘導体を経る方法も知ら れて 、る（特開 2005-314322参照）。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明は、 1,2 ジアルコキシー3 フルォロベンゼンを高い歩留まりかつ低い製 造コストで製造することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、 2 フルオロフェノールを出発原料とし、 2 フルオロー 6—ハロフエノー ルを経て 1,2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンを製造する方法；中間物質であ る該 2 フルォロ 6 ハロフエノールの製造方法； 2 -フルォロ 6 ハロフエノー ルから 1 , 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンを製造する際の中間物質である 2 -アルコキシ 3 フルオロフェノールの製造方法；並びに、該 2 アルコキシ 3— フルオロフェノールの代表的化合物である 2 エトキシ 3 フルオロフェノール、に 係わるものである。
[0005] [1] 2 フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 2 フルォ 口 6—ハロフエノール（ただし、 6位のハロゲン原子はフッ素原子以外のハロゲン原 子である）を製造することを特徴とする 2 フルォロ 6 ハロフエノールの製造方法：
(1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；
(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子を導入するハロゲンィ匕反応ステツ プ；および
(3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ。
[0006] [2] 2 フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 2 アルコ キシ— 3 フルオロフェノール (ただし、アルコキシ基の炭素数は 20以下である）を製 造することを特徴とする 2 アルコキシ 3 フルオロフェノールの製造方法：
(1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；
(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子 (ただし、このハロゲン原子は、フッ 素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
(3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ；
(4)アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して 1 アルコキシ 2— フルォロ 6—ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；および
(5)加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して 2 アルコキシ 3 フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ。 [0007] [3] アルコキシ基がエトキシ基である、上記 [2]の製造方法。
[0008] [4] 2 フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 1, 2 ジ アルコキシー3 フルォロベンゼン（ただし、 2つのアルコキシ基は同一または異なる アルコキシ基であり、いずれも炭素数は 20以下のアルコキシ基である）を製造するこ とを特徴とする 1, 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンの製造方法：
(1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；
(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子 (ただし、このハロゲン原子は、フッ 素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
(3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ；
(4)アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して 1 アルコキシ 2— フルォロ 6—ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；
(5)加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して 2 アルコキシ 3 フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および
(6)アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して 1, 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。
[0009] [5] 2つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、上記 [4]の製造方法。
[0010] [6] 2 フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 1, 2 ジ アルコキシー3 フルォロベンゼン（ただし、 2つのアルコキシ基は同一または異なる アルコキシ基であり、いずれも炭素数は 20以下のアルコキシ基である）を製造するこ とを特徴とする 1, 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンの製造方法：
(1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；
(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子 (ただし、このハロゲン原子は、フッ 素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
(3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ；
(7)加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して 3 フルォロカテコールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および (8)アルキル化試薬により 2つの水酸基をアルキルエーテル化して 1, 2 ジアルコ キシー 3—フルォロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。
[0011] [7] 2つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、 [6]の製造方法。
[0012] [8] 上記スルホンィ匕試薬は濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸、ピリジン無水物と 三酸価硫黄の分子複合物である、上記 [1]〜[7]のいずれかに記載の製造方法。
[0013] [9] 上記ハロゲン化試薬は、 CI、 Br、 Iまたは IC1である、上記 [1]〜[8]のいずれ
2 2 2
かに記載の製造方法。
[0014] [10] 2 エトキシー3 フルオロフェノール。
発明の効果
[0015] 本発明の方法によれば、出発原料の入手が簡単である。また、スルホンィ匕反応によ り 4位を保護した後に 6位にハロゲン原子を導入するようにしているため、 4位の保護 なしに直接ハロゲンィ匕反応を行う方法に比較して、複雑な分離、精製工程を経ること なく高純度の 2 フルオロー 6—ハロフエノールを得ることができる。すなわち、直接 ノ、ロゲンィ匕反応を行う方法では、 4位と 6位の水素原子が同時にハロゲン原子により 置換されて分離の難し 、2種類の異性体 (4位ハロゲンィ匕物と 6位ハロゲンィ匕物）が生 成されるという問題が発生するが、本発明の方法ではこれを回避できる。さらに、スル ホン化反応、ハロゲン化反応および脱保護反応はいずれも実現しやすいため、製造 コストが大幅に軽減される。本発明によれば、 1,2 ジアルコキシ 3 フルォロベン ゼンの製造に際して、 2つのフエノール水酸基を別々にアルキルィ匕することもできるた め、 1位と 2位にそれぞれ異なるアルコキシ基を持つ 1, 2 ジアルコキシー3 フル ォロベンゼンを製造する場合も容易にそれを得ることができる。本発明の製造方法は 、工程が多いもののいずれも実現しやすい工程であり、難しい反応条件を必要とせ ず、歩留まりが高いため、工業的生産に極めて適している。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明における各化合物は下記の構造式で表されるものである。
[0017] [化 1]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
[E] [F] [Gl [H】
[0018] 上記構造式において、 Zは水素原子または 1価のカチオンを表す。 1価のカチオン としてはアルカリ金属カチオンが好ましぐ特にナトリウムイオンが好ましい。 Xはフッ 素原子以外のハロゲン原子、すなわち、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を表す 。以下の本発明の説明において、特に言及しない限り、ハロゲンとはフッ素以外のハ ロゲンをいう。 Xとしては臭素原子及びヨウ素原子が好ましぐ特に臭素原子が好まし い。
R1と R2は、それぞれ独立に、炭素数 20以下のアルキル基を表す。これらアルキル 基は直鎖アルキル基であっても分岐アルキル基であってもよ 、。これらアルキル基は 、それぞれ、炭素数 1〜6のアルキル基が好ましい。具体的なアルキル基としては、例 えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 tーブチ ル基、 n—ペンチル基、 3—メチルブチル基、 n—へキシル基、 3—メチルペンチル基 、 4—メチルペンチル基、 3,3—ジメチルブチル基などが挙げられる。 R1と R2の少なく とも 1つはェチル基 (他は炭素数 1〜6のアルキル基)であることが好ましぐ特にいず れもェチル基であることが好まし 、。
[0019] 以下、各ステップについて詳説する。化合物名の後に付した A〜Hの記号は上記 構造式に表した記号である。
[0020] ステップ（1)： 2—フルオロフェノール [A]にスルホン化試薬を反応させて、 4位にス ルホン酸基 (SO Z)を有する化合物 [B]を製造するステップ。 スルホンィ匕試薬としては、例えば濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸またはピリジ ン無水物と三酸ィ匕硫黄の分子複合物などが挙げられる。特に濃硫酸が好ましい。ス ルホン化試薬を用いて、 50〜150°Cの温度下で、好ましくは 100〜120°Cの温度下 で 2 フルオロフェノール [A]を 1〜10時間、好ましくは 4〜6時間処理し、その 4位に -SO Hを導入する。スルホン化反応は 50〜150°Cの温度下で 1〜10時間行われ
3
ることが好ましい。
SO Hを導入した後、カチオン源を作用させ、 SO H基の水素原子をカチオン
3 3
に変換することが好ましい。カチオンとしてはアルカリ金属イオンが好ましぐ特にナト リウムイオンが好ましい。これにより次のハロゲンィ匕反応において SO H基の水素
3
原子による干渉を回避できる。具体的には、例えば、スルホン化反応後に、水酸化ナ トリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウムなど の塩基性ナトリウム塩の水溶液などで処理し、スルホンィ匕物のナトリウム塩を析出させ ることがでさる。
[0021] ステップ（2)：ィ匕合物 [B]にハロゲンィ匕試薬を反応させて、化合物 [B]の 6位にハロゲ ン原子を導入して、 4位にスルホン酸基（SO Z)、 6位にハロゲン原子 (X)を有する化
3
合物 [C]を製造するするステップ。
ノ、ロゲン化試薬としては、例えば、 CI、 Br、 I、 IC1などが挙げられる。上記化合物 [
2 2 2
B]をハロゲン化試薬により、 30〜100°Cの温度下で、好ましくは 50〜80°Cの温度下 で 1〜10時間、好ましくは 3〜5時間処理し、 6位にハロゲン原子 Xを導入して化合物 [C]を製造する。ハロゲンィ匕反応は 30〜： L00°Cの温度下で 1〜： L0時間行われること が好ましい。この反応を溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えばジクロロメタ ン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロェタンなどのハロゲンィ匕炭化水素が挙げら れる。
[0022] ステップ（3)：化合物 [C]を酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行 ヽ、 4位のスルホ ン酸基（SO Z)を水素原子に変換して、 2 フルオロー 6—ハロフエノール [D]を製造
3
するステップ。
ステップ（3)は、化合物 [C]の 4位を保護していた保護基であるスルホン酸基 (SO
3 z)を水素原子に変換する脱保護の反応である。この反応は酸性雰囲気において化 合物 [C]を加熱することによって行う。この脱保護反応は 100〜200°Cの温度下で、 好ましくは 150〜180°Cの温度下で行うことが好ましい。反応時間は 1〜10時間、好 ましくは 3〜6時間であることが好ましい。この脱保護反応は 100〜200°Cの温度下 で 1〜10時間行われることが好ましい。酸性雰囲気において反応を行うために、反応 は酸の存在下で行うことが好ましぐ特に高濃度の酸水溶液中で反応を行うことが好 ましい。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸などの無機酸や酢酸、プロピル酸など の有機酸が挙げられる。特に高濃度の硫酸水溶液中で反応を行うことが好ましい。
[0023] 上記ステップ（1)〜（3)を順次行うことにより、 2 フルオロフェノール [A]から 2 フ ルオロー 6—ハロフエノール [D]が得られる。さらに、下記ステップ (4)及び（5)を順次 行うことにより 2 アルコキシ 3 フルオロフェノール [F]が得られる。
[0024] ステップ（4)：アルキル化試薬により、 2 フルオロー 6—ハロフエノール [D]の水酸 基をアルキルエーテル化して、 1 アルコキシ 2 フルォロ 6 ハロベンゼン [E] を得るステップ。
水酸基をアルコキシ基に変換するエーテル化反応は、 2 フルオロー 6—ハロフエ ノール [D]にアルキルィ匕試薬を反応させることによって行う。この反応は、溶媒中、ァ ルカリ性雰囲気にぉ 、て行うことが好ま 、。
アルキル化試薬としては、前記 R1基を有するアルキルィ匕試薬であり、 R 'で表され るハロゲン化アルキルまたは（R1) Yで表されるアルキルエステルが好ましい。 X'は ハロゲン原子 (塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子)を表し、 nは 1〜3の整数、 Yは n価のエステル基を表す。 X'としては塩素原子や臭素原子が好ましぐ特に臭素原 子が好ましい。具体的なエステル基としては、カーボネート基、スルフェート基、ァセ テート基、ホスフェート基、 -トレート基などのエステル基が挙げられる。 nは 2が好まし ぐエステル基としてはスルフェート基が好ましい。具体的なアルキルィ匕試薬としては 、 R1がメチル基の場合ブロモメタンやジメチルスルフェート、 R1がェチル基の場合ブ ロモェタンやジェチルスルフェートが挙げられる。
反応系をアルカリ性とするための塩基性物質としては、アルカリ金属化合物やアル カリ土類金属化合物が好ましぐ特にそれら金属の水酸ィ匕物やアルコキシドが好まし い。例えば、金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化カル シゥムなどが挙げられる。例えば、金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリ ゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、力 リウム tert ブトキシドなどが挙げられる。塩基性物質としては特に水酸化ナトリウムと 水酸ィ匕カリウムが好ましい。溶媒としては、水や各種有機溶媒を使用できる。溶媒とし ては、メタノール、エタノールなどのアルコール類が好ましぐ特にエタノールが好まし い。
アルキルエーテル化反応は、 2 フルォロ 6 ハロフヱノール [D]とアルキル化試 薬を溶媒の還流温度下で 1〜10時間、好ましくは 2〜5時間反応させることによって 行うことが好ましい。特に上記のように、溶媒中、アルカリ性雰囲気において、溶媒の 還流温度下で 1〜： LO時間反応させることが好ましい。
ステップ（5) : 1 アルコキシー2 フルオロー 6—ハロベンゼン [E]のハロゲン原子 を加水分解反応またはグリニャール反応により水酸基に変換して 2 アルコキシー3 フルオロフェノール [F]を得るステップ。
加水分解法やグリニャール試薬を使用する方法で、 1 アルコキシ 2—フルォロ 6—ハロベンゼン [E]のハロゲン原子を加水分解反応またはグリニャール反応によ り水酸基に変換する。この反応は公知の、芳香環のハロゲン原子をフエノール性水 酸基に変換するのによく用いられる方法を用いることができる。例えば、化合物 [E]に アルカリ金属水酸化物などの塩基を反応させて加水分解し、ハロゲン原子を水酸基 に変換することができる。また、化合物 [E]にマグネシウムを反応させてグリニャール 試薬とし、このグリニャール試薬に過安息香酸アルキル、アルキルヒドロペルォキシド 、酸素などの酸化剤を反応させ、最終的に水酸基とすることができる。例えば、グリニ ヤール試薬に N, N -ジメチルホルムアミド（DMF)を反応させてアルデヒド基を形成 させ、次!ヽで過酸化水素を反応させてアルデヒド基を水酸基に変換することができる 。また、グリニャール試薬に過安息香酸アルキルを反応させてアルコキシ基とし、次 V、でアルコキシ基を水酸基に変換することができる。過安息香酸アルキルにおけるァ ルキル基 (以下、 R3で表す）はその反応性より通常特定のもの (tert ブチル基など） に限られていることより、後述の目的とする R2と一致しないことが多い。従って、過安 息香酸アルキルを反応させて得られたアルコキシ基（ OR3)は次 、で水酸基に変 換することが好ましい。また、アルコキシ基の水酸基への変換においては、化合物
]のアルコキシ基（一 OR1)に影響がないように、アルキル基 (R3)を選択する必要が生 じる。化合物 [E]のアルコキシ基（ OR1)の R1が 1級アルキル基の場合アルキル基（ R3)は 3級アルキル基が好ましい。アルコキシ基（ OR3)の水酸基への変換は、 p— トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、酢酸などのプレン ステッド酸、塩ィ匕アルミニウム、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 などのルイス酸が用いられる。
ステップ（5)の反応は、グリニャール試薬を使用する方法で行うことが好ましぐ特に グリニャール試薬に過安息香酸 tert ブチルを反応させてハロゲン原子 ¾ ert ブト キシ基に変換し、次いで tert—ブトキシ基を水酸基に変換することが好ましい。ハロゲ ン原子がヨウ素原子の場合加水分解法を採用できるが、ハロゲン原子が臭素原子の 場合には加水分解の際にフッ素原子までも加水分解されるおそれが生じる。本発明 のプロセス全体の経済性を考慮するとハロゲン原子としては臭素原子が有利であり、 そのためステップ（5)の反応はグリニャール試薬を使用する方法が好ま 、。
[0026] 上記ステップ（1)〜（5)を順次行うことにより、 2 フルオロフェノール [A]から 2 ァ ルコキシ 3—フルオロフヱノール [F]が得られる。さらに、下記ステップ（6)を行うこと により 1 , 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼン [G]が得られる。
[0027] ステップ（6)：アルキル化試薬により、 2 アルコキシ 3 フルオロフェノール [F]の 水酸基をアルキルエーテル化して、 1, 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼン [G] を得るステップ。
このステップ (6)の反応は前記ステップ (4)のアルキルエーテルィ匕と実質的に同じ 方法で行うことができる。アルキル化試薬としてアルキル基 R2を有するアルキル化試 薬を用いて化合物 [F]の水酸基をアルコキシ基（一 OR2)に変換することができる。な お、下記 1, 2 ジアルコキシ—3 フルォロベンゼン [G]を製造する別法では、通常 その R1と R2を異なるアルキル基とすることが困難である力 このステップ（6)を経る方 法では R1と R2を異なるアルキル基とすることが容易である。
1, 2 ジアルコキシ—3 フルォロベンゼン [G]は、また前記ステップ（1)〜（3)を 順次行うことにより得られた 2 フルォロ一 6—ハロフヱノール [D]から、さらに下記ス テツプ（7)及びステップ（8)を順次行って製造することができる。
[0028] ステップ（7) : 2 フルオロー 6—ハロフエノール [D]のハロゲン原子をカ卩水分解反応 またはグリニャール反応により水酸基に変換して 3—フルォロカテコール [H]を得るス テツプ。
このステップ（7)の反応は前記ステップ（5)と同様の方法で行うことができる。ただし 、このステップ（7)の反応をグリニャール試薬を使用する方法で行うことは通常困難で あることより、加水分解法で行うことが好ましい。グリニャール反応を行うことが困難な 理由は、化合物 [D]が水酸基を有していることより、化合物 [D]にマグネシウムを反応 させてもマグネシウム塩が生じ易ぐグリニャール試薬を得ることが困難であることによ る。また、前記のように加水分解法ではフッ素原子の加水分解が起こるおそれがある ことより、このステップ（7)を経る方法の場合は 2 フルォロ 6 ハロフエノール [D] のハロゲン原子はヨウ素原子であることが好まし 、。
[0029] ステップ（8)：アルキル化試薬により、 3 フルォロカテコール [H]の 2つの水酸基を アルキルエーテル化して、 1, 2 ジアルコキシ—3 フルォロベンゼン [G]を得るステ ップ。
このステップ (8)の反応は前記ステップ (4)のアルキルエーテルィ匕と実質的に同じ 方法で行うことができる。アルキルィ匕試薬を用いて化合物 [H]の 2つの水酸基をそれ ぞれアルコキシ基（一 OR1と— OR2)に変換することができる。この場合、化合物 ] における R1と R2とは通常同じアルキル基となる。
[0030] 次に、実施例に基づいて本発明を詳しく説明する。本発明はこれらの実施例により 限定されるものではない。
実施例 1
[0031] 2 フルオロー 6 ブロモフエノールの合成
[0032] [化 2]
Figure imgf000011_0001
[A] [B1] [C1] [D1] [0033] 1) 3—フルォロ— 4—ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム [Bl]の合成（ステップ a と
a：反応釜に 2—フルオロフェノール [A]の 112g ( l.Omol)を添加し、 120°C前後に加 熱した後に攪拌しながら 98%の硫酸 80ml (1.5mol)を 30分かけてゆっくりと滴下し、 滴下終了後に 120°Cの温度下で 5時間反応させた。反応終了後に 100°C以下に冷 却した。
b :上記反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム溶液を 400ml添加し、ナトリウム塩を大量 に析出させた。完全に冷却した後にフィルタにかけ、 10%の塩ィ匕ナトリウム溶液で 2 回洗浄し生成物 [Bl]192. 6gを得た。歩留まりは 90%であった。
[0034] 2) 3—フルォロ— 6—ブロム— 4—ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム [C1]の合 成 (ステップ c)：
c：反応に先立って全ての原料および設備につ!ヽて無水処理を行な!ヽ、臭素は濃 硫酸で 2回洗浄してから脱水した。機械式ミキサ、温度計、液分離用ロウトおよび還 流凝縮管を備えた 250mlの三方フラスコを用いた。フラスコに [B1]の 171. 2g (0.8m ol)、鉄粉 11. 2gおよび四塩ィ匕炭素 120mlを添加した。攪拌しながら水浴により 55 °Cに加熱した。温度を 50〜60°Cに保ちながら 4時間をかけて臭素 134. 4g (0.84mol )を滴下した。滴下後に保温しながら 2時間攪拌した。冷却後にフィルタにかけ、水、 アルカリ水、水の順で濾液を洗浄し、乾燥後に溶媒を蒸留により除去して生成物 [C1 ]199gを得た。歩留まりは 85%であった。
[0035] 3) 2—フルオロー 6—ブロモフエノール [D1]の合成（ステップ d)
d: 250mlの反応釜に [C1]の 146. 5g (0.5mol)および 70%の硫酸溶液 200ml添 カロした。 180°Cの温度下で 5時間反応させてから常温まで冷却した。ジクロロメタン 2 OOmlを添加して抽出を行った。抽出液を洗浄、乾燥し、蒸留により溶媒を除去して オイル状の生成物 [Dl]76. 4gを得た。歩留まりは 80%であった。
実施例 2
[0036] 2—フルオロー 6—ョードフエノールの合成
実施例 1のステップ cにおいて、臭素に代えてヨウ素 213. 4g (0.84mol)の四塩化炭 素溶液 100mlを用いた以外は、実施例 1と同じ反応プロセスで合成し、 3—フルォロ —6—ョード—4—ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウムを得た。歩留まりは 79%で あった。ステップ dの脱保護反応を経て 2—フルオロー 6—ョードフエノールを得た。歩 留まりは 83%であった。
実施例 3
[0037] 1, 2—ジエトキシ— 3—フルォロベンゼン [G1]の合成
[0038] [化 3]
Figure imgf000013_0001
[Dl] 【Eリ [Fll [G1]
[0039] 1) 2—フルオロー 6—ブロモーエトキシベンゼン [E1]の合成（ステップ e)：
e : 250mlの反応釜に 2—フルオロー 6—ブロモフエノール [D1]の 76. 4g (0.4mol) 、水酸化ナトリウム 16g (0.4mol)およびエタノール 100mlを添カ卩した。 10°Cまで冷却 してからブロモェタン 48g (0.44mol)のエタノール溶液 100mlをゆっくりと添カ卩した。 添加終了後に還流温度下で 3時間反応させ、反応終了後にジクロロメタンを添加して 抽出を行った。抽出液を水で洗浄、乾燥し、蒸留により溶媒を除去してオイル状の生 成物 [El]61gを得た。歩留まりは 70%であった。
[0040] 2) 2—エトキシ— 3—フルオロフェノール [F1]の合成（ステップ fと g)：
f : 250mlのフラスコにマグネシウムパウダー 6. 6g (0.28mol)および乾燥したテトラヒ ドロフラン (THF) 10mlを添加し、反応温度を 60°C以下に保った状態で攪拌しなが ら、 [El]55g (0.25mol)のテトラヒドロフラン溶液 200mlをゆっくりと滴下した。添加後 に放熱させ、放熱終了後に反応混合物を 60°Cに加熱して 30分反応させた。次いで 、氷浴により反応釜の温度を 0°Cまで冷却し、この温度を保ちながら過安息香酸 tert- ブチル 48g (0.25mol)のテトラヒドロフラン溶液 80mlをゆっくりと添カ卩した。添加終了 後に 25°Cに加熱して 2時間反応させた。この反応混合物を 3%の塩酸溶液 1000ml に入れ、さらにェチルアセテートを添加して抽出を行った。抽出液は炭酸ナトリウム溶 液と水で順次洗浄し、乾燥後に溶媒を蒸留により除去し生成物 27gを得た。歩留まり は 50%であった。 g :250mlのフラスコを用い、ジクロロメタン 100mlに上記生成物 21.4g(0.1mol)を 溶解させた。 A1C1の 13.4g(0.1mol)を添加し、攪拌しながら還流温度に加熱して 2
3
時間反応させた。冷却終了後にフィルタにかけ、低沸点溶媒および生成した tert— ブチルアルコールを減圧蒸留により除去してオイル状の生成物 [F1]を 14.8g得た。歩 留まりは 95%であった。
— NMR(CDC1 ) δ 1.39(t, J = 7. OHz, 3H), 4.23 (q, J = 7.1Hz, 2H
3
), 5.87(s, 1H), 6.62(ddd, J=l.4, 8.2, 11.1Hz, 1H), 6.73(dt, J=l .4, 8.2Hz, 1H), 6.87(dt, J = 5.9, 8.3Hz, 1H) .
19F— NMR(CDC1 ) -130.3ppm(q, 5.8Hz)
3
[0041] 3) 1, 2 ジエトキシ— 3 フルォロベンゼン [Gl]の合成（ステップ h)：
h： 250mlの反応釜に 2 エトキシ 3 フルオロフェノール [F 1]の 12.5g (0.08mol )、水酸化ナトリウム 3.2g(0.08mol)およびエタノール 20mlを添カ卩した。 10°C前後に 冷却してからブロモェタン 9.6g(0.088mol)のエタノール溶液 20mlをゆっくりと添カロ した。添加終了後に還流温度下で 3時間反応させ、反応終了後にジクロロメタンを添 カロして抽出を行った。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸留により溶媒を除去してオイ ル状の生成物 [Gl]ll. Ogを得た。歩留まりは 75%であった。
'H-NMRCCDCl ) δ 1.36(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.43 (t, 7. OHz, 3H), 4
3
.06(q, J = 7. OHz, 2H) , 4. 12 (q, J = 7.1Hz, 2H) , 6.65— 6.72(m, 2H ), 6.92 (m, 1H).
19F— NMR(CDC1 ) — 130.5ppm(m)
3
実施例 4
[0042] 1—メトキシ 2—エトキシ 3 フルォロベンゼンの合成
ステップ hのエーテル化反応にお!、て、ブロモェタンに代えてジメチルスルフェート 31.5g(0.25mol)を用いた以外は、実施例 3と同じ反応プロセスで合成し、 1—メトキ シ 2 エトキシ 3 フルォロベンゼンを得た。歩留まりは 82%であった。
実施例 5
[0043] 1, 2 ジエトキシ— 3 フルォロベンゼン [G1]の合成
実施例 2の生成物である 2 フルォロ 6 ョードフエノールを加水分解させ、エー テル化反応させて 1 , 2 ジェトキシ— 3 フルォロベンゼン [G 1]を得た。
[0044] 1) 3 フルォロカテコール [H]の合成：
500mlのフラスコに 2 フルォロ 6—ョードフエノール 119g (0.5mol)および 30% の水酸ィ匕カリウム水溶液 200mlを添加し、激しく攪拌しながら還流温度下で 8時間反 応させた。反応終了後に常温まで冷却し、塩酸で中和して pHを 2〜3の間に調整し た。フィルタにかけるとともに、水でろ過物を洗浄して生成物 [H]を 49. 9g得た。歩留 まりは 78%であった。
[0045] 2) 1, 2 ジエトキシ— 3 フルォロベンゼン [G1]の合成
500mlのフラスコに 3 フルォロカテコール [H]の 38. 4g (0.3mol)、水酸化ナトリウ ム 12g (0.3mol)およびエタノール 100mlを添カ卩し、 10°C前後に冷却してからブロモ ェタン 76. 3g (0.7mol)のエタノール溶液 100mlをゆっくりと添カロした。添加終了後に 還流温度下で 5時間反応させた。反応終了後に、ジクロロメタンを添加して抽出を行 つた。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸留により溶媒を除去してオイル状の生成物と して 1, 2 ジエトキシ— 3 フルォロベンゼン [G1]を 45. 5g得た。歩留まりは 81%で めつに。
[0046] 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
産業上の利用可能性
[0047] 本発明の方法で得られた 1, 2 ジエトキシー3 フルォロベンゼン等の 1, 2 ジァ ルコキシ 3 フルォロベンゼンは、医薬品の中間体として有用である（WO02/0858 55、 WO2004/078721, WO2006/018955参照）。

Claims

請求の範囲 [1] 2—フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 2—フルォロ —6—ハロフエノール（ただし、 6位のハロゲン原子はフッ素原子以外のハロゲン原子 である）を製造することを特徴とする 2 フルォロ 6 ハロフエノールの製造方法：(1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子を導入するハロゲンィ匕反応ステツ プ；および (3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ。 [2] 2—フルオロフヱノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 2—アルコキ シ— 3 フルオロフェノール (ただし、アルコキシ基の炭素数は 20以下である）を製造 することを特徴とする 2 -アルコキシ 3 フルオロフェノールの製造方法： (1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子 (ただし、このハロゲン原子は、フッ 素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ； (3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ； (4)アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して 1 アルコキシ 2— フルォロ 6—ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；および (5)加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して 2 アルコキシ 3 フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ。 [3] アルコキシ基がエトキシ基である、請求項 2に記載の製造方法。 [4] 2—フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 1, 2—ジアル コキシ 3 フルォロベンゼン（ただし、 2つのアルコキシ基は同一または異なるアル コキシ基であり、いずれも炭素数は 20以下のアルコキシ基である）を製造することを 特徴とする 1, 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンの製造方法：
(1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；
(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子 (ただし、このハロゲン原子は、フッ 素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
(3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ；
(4)アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して 1 アルコキシ 2— フルォロ 6—ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；
(5)加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して 2 アルコキシ 3 フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および
(6)アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して 1, 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。
[5] 2つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、請求項 4に記載の製造方法。
[6] 2 フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って 1, 2 ジアル コキシ 3 フルォロベンゼン（ただし、 2つのアルコキシ基は同一または異なるアル コキシ基であり、いずれも炭素数は 20以下のアルコキシ基である）を製造することを 特徴とする 1, 2 ジアルコキシ 3 フルォロベンゼンの製造方法：
(1)スルホンィ匕試薬により 4位にスルホン酸基を導入するスルホンィ匕反応ステップ；
(2)ハロゲン化試薬を用いて 6位にハロゲン原子 (ただし、このハロゲン原子は、フッ 素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
(3)酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って 2 フルォロ 6 ハロフヱノール を得るステップ；
(7)加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して 3 フルォロカテコールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および
(8)アルキル化試薬により 2つの水酸基をアルキルエーテル化して 1, 2 ジアルコ キシー 3—フルォロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。
[7] 2つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、請求項 6に記載の製造方法。
[8] 上記スルホンィ匕試薬は濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸、ピリジン無水物と三酸 価硫黄の分子複合物である、請求項 1〜7のいずれかに記載の方法。
[9] 上記ハロゲン化試薬は、 CI、 Br、 Iまたは IC1である、請求項 1〜8のいずれかに
2 2 2
記載の方法。 [10] 2—エトキシ一 3—フルオロフェノール,
PCT/JP2006/316753 2005-02-28 2006-08-25 Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene Ceased WO2008023438A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008530790A JPWO2008023438A1 (ja) 2006-08-25 2006-08-25 １，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンの製造方法
PCT/JP2006/316753 WO2008023438A1 (en) 2006-08-25 2006-08-25 Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene
EP06783042A EP2055692A4 (en) 2006-08-25 2006-08-25 PROCESS FOR PREPARING 1,2-DIALKOXY-3-FLUOROBENZOLE
US12/379,553 US7786330B2 (en) 2005-02-28 2009-02-24 Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene
US12/805,138 US7928268B2 (en) 2006-08-25 2010-07-14 Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2006/316753 WO2008023438A1 (en) 2006-08-25 2006-08-25 Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/379,553 Continuation US7786330B2 (en) 2005-02-28 2009-02-24 Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008023438A1 true WO2008023438A1 (en) 2008-02-28

Family

ID=39106532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/316753 Ceased WO2008023438A1 (en) 2005-02-28 2006-08-25 Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7928268B2 (ja)
EP (1) EP2055692A4 (ja)
JP (1) JPWO2008023438A1 (ja)
WO (1) WO2008023438A1 (ja)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60166638A (ja) * 1983-09-01 1985-08-29 ザ　ダウ　ケミカル　カンパニ− 除草剤
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US5968865A (en) 1997-12-10 1999-10-19 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donor containing compositions
US6124507A (en) 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
WO2002085855A1 (fr) 2001-04-19 2002-10-31 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminopyrrolidine
WO2004078721A1 (ja) 2003-02-19 2004-09-16 Eisai Co., Ltd. 環状ベンズアミジン誘導体の製造方法
JP2005314322A (ja) 2004-04-30 2005-11-10 Asahi Glass Co Ltd カテコール誘導体およびその前駆体の製造方法
WO2006018955A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. イソインドール誘導体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725683A (en) 1983-09-01 1988-02-16 The Dow Chemical Company Fluorophenoxyphenoxypropionates and derivatives thereof
US5968856A (en) 1996-09-05 1999-10-19 Ivoclar Ag Sinterable lithium disilicate glass ceramic
ATE352319T1 (de) * 2001-11-06 2007-02-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination cyclooxygenase-2 inhibitor/ histone deacetylase inhibitor
CN1301949C (zh) * 2004-08-26 2007-02-28 大连绿源药业有限责任公司 2－氟－6－氯苯酚的制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60166638A (ja) * 1983-09-01 1985-08-29 ザ　ダウ　ケミカル　カンパニ− 除草剤
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US5968865A (en) 1997-12-10 1999-10-19 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donor containing compositions
US6124507A (en) 1997-12-10 2000-09-26 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
US6399837B1 (en) 1997-12-10 2002-06-04 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electron donors
WO2002085855A1 (fr) 2001-04-19 2002-10-31 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminopyrrolidine
WO2004078721A1 (ja) 2003-02-19 2004-09-16 Eisai Co., Ltd. 環状ベンズアミジン誘導体の製造方法
JP2005314322A (ja) 2004-04-30 2005-11-10 Asahi Glass Co Ltd カテコール誘導体およびその前駆体の製造方法
WO2006018955A1 (ja) 2004-08-16 2006-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. イソインドール誘導体の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GERSHON H., MONATSHEFTE FOR CHEMIE CHEMICAL MONTHLY, vol. 130, 1999, pages 653 - 659, XP003007383 *
See also references of EP2055692A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2008023438A1 (ja) 2010-01-07
EP2055692A4 (en) 2010-07-07
US7928268B2 (en) 2011-04-19
US20100286451A1 (en) 2010-11-11
EP2055692A1 (en) 2009-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101412670A (zh) 洛索洛芬钠的合成方法
TWI732808B (zh) 1,3－苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法
CN107033125B (zh) 一种艾乐替尼的制备方法
CN108147972B (zh) 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
CN111423304B (zh) 一种1,1-二氟烯烃化合物的合成方法
JP5578809B2 (ja) ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法
JP2002179621A (ja) ４−アセトキシスチレンの製造方法
CN112661624B (zh) 一种间苯氧基苯甲醛的制备方法
CN104788483B (zh) 一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法
CN110698352B (zh) 一种3-溴-5-氨基邻苯二酚二甲醚的合成方法
WO2008023438A1 (en) Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene
CN106977377B (zh) 一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法
CN100366595C (zh) 一种经由中间体2-氟-6-卤代苯酚制备1,2-二烷氧基-3-氟苯的方法
CN109485541B (zh) 一种制备1h,1h,2h-全氟-1-辛烯的方法
US7786330B2 (en) Process for producing 1,2-dialkoxy-3-fluorobenzene
CN102675381A (zh) 1-溴-2-脱氧-2-氟-3,5-二-氧-苯甲酰基-α-D-阿拉伯糖的制备方法
KR20090057227A (ko) 1,2-디알콕시-3-플루오로벤젠의 제조 방법
JP2008162902A (ja) ジフルオロ酢酸エステルの製造方法
CN109516933B (zh) 一种西洛多辛中间体的制备方法
CN116813508B (zh) 合成5-卤代-2-甲基苯甲酸的方法
JP2009161530A (ja) １，４−ビス（ブロモジフルオロメチル）テトラフルオロベンゼンおよびその製造方法
CN101665427B (zh) 5-溴正戊酰溴的制法
Wu et al. CuLi2Cl4 catalysed cross-coupling strategy for the formal synthesis of the diterpenoid (+)-subersic acid from (–)-sclareol
JP2003104928A (ja) ヒドロキシアセトフェノン類の製造方法
TWI410401B (zh) 製備２，４-二羥苯基４-甲氧基苄基酮之方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 06783042

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008530790

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1343/DELNP/2009

Country of ref document: IN

Ref document number: 2006783042

Country of ref document: EP

Ref document number: 1020097003866

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU