WO2008047681A1 - Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity - Google Patents

Benzimidazole compound having gastric acid secretion inhibitory activity Download PDF

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WO2008047681A1
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benzimidazole
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Masato Ueda
Daisuke Iida
Sachiko Kikuchi
Masaharu Gotoda
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Eisai R&D Management Co Ltd
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    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to a benzimidazole compound or a salt thereof useful as a gastric acid secretion inhibitor.
  • Peptic ulcers such as gastric ulcers and duodenal ulcers are thought to occur as a result of the balance between attack factors such as acid and pepsin and defense factors such as mucus and blood flow causing self-digestion. Yes.
  • Benzimidazole derivatives Is chemically converted to a sulfenamide derivative by an acid produced by a nearby enzyme, and this sulfenamide derivative is said to exert an inhibitory action on (H + + K +) — ATPase (for example, Non-patent Document 2). reference).
  • Patent Document 1 International Publication No. 91/19712 Pamphlet
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-181277
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 61-7281
  • Non-Patent Document 1 Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59-67
  • Non-Patent Document 2 Journal of Medicinal Chemistry 1986, 29, 1327-1329.
  • An object of the present invention is to have an excellent gastric acid secretion inhibitory action useful as a therapeutic or preventive agent for diseases or symptoms caused by gastric acid.
  • novel compound capable of maintaining H high for a long time, and an active substance (converted body in the body after administration) of the novel compound which has a long-lasting gastric acid secretion inhibitory action and can maintain gastric pH high for a long time.
  • a benzimidazole compound having a novel chemical structure has an excellent gastric acid secretion inhibitory action, and more It has a long-lasting acid secretion inhibitory action and can maintain gastric pH at a high level for a long time, and is particularly useful as a therapeutic or preventive agent for reflux esophagitis, symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer, or duodenal ulcer.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides ⁇ 1> a compound represented by the following general formula (la), and ⁇ 2> a compound represented by the following general formula (lb) or a salt thereof.
  • R1 and R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and R2 represents 1 to 4 groups selected from the following group A1.
  • Wl represents a single bond or a C1 C8 linear or branched alkylene group
  • W2 represents a hydrogen atom
  • C1—C6 represents an alkyl group or a halogen atom (wherein W2 may be 1 to 3, which may be the same or different on the benzene ring)
  • nl represents 1 to 5, and n2 (or 1 to 4, n3 (or 1 to 6, X— ⁇ , CI—, Br—, I—, BF—, PF—, HS
  • a halogen atom a C1 C6 alkenyl group, a CI—C6 alkoxy group, a CI—C6 haloalkyl group, a C 1 C6 alkoxy—CI—C6 alkyl group and a hydroxyl group.
  • R1 and R3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C1 C6 alkyl group, and W10 represents the formula [0017] [Chemical 5]
  • the present invention is also a medicament containing the compound represented by the general formula (la), or the compound represented by the general formula (lb) or a salt thereof.
  • the present invention is a gastric acid secretion inhibitor comprising the compound represented by the general formula (la), the compound represented by the general formula (lb) or a salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (la), the compound represented by the general formula (lb) or a salt thereof.
  • a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (la), the compound represented by the general formula (lb) or a salt thereof Use of a compound represented by the above general formula (la), a compound represented by the above general formula (lb) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a disease or symptom caused by gastric acid, comprising a compound represented by the above general formula (la), a compound represented by the above general formula (lb) or a salt thereof, Physically, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis (including those that relapse or recur), Zollinger-Ellison syndrome, symptomatic reflux esophagitis, endoscopic negative reflux esophagitis , Non-erosive reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease, NUD (Non-Ulcer Dyspepsia) (non-ulcer dyspepsia), pharyngeal larynx, Barrett esophagus, NSAID ulcer, gastritis, gastric bleeding, hemorrhagic gastritis, gastrointestinal tract Bleeding, peptic ulcer, hemorrhagic ulcer, stress ulcer, gastric hyperac
  • R2 may have one or two CI-C6 alkyl groups. [0022] [Chemical 6]
  • R1 and R3 are preferably methyl groups.
  • X— is Cl—, Br_, BF—, PF—, PO 3.
  • a disease or symptom caused by gastric acid include, for example, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome, symptomatic reflux esophagitis, endoscope negative Refractory esophagitis, non-erosive reflux esophagitis, or acute gastric mucosal lesions can be listed.
  • suitable examples include reflux esophagitis, symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer. More preferable examples include (1) reflux esophagitis or symptomatic reflux esophagitis, or (2) the ability to raise a gastric or duodenal ulcer.
  • the present invention relates to a Helicopacter pylori sterilizing agent or sterilizing aid comprising a compound having the above general formula (la), a compound having the above general formula (lb) or a salt thereof. It is an agent.
  • the “preventive agent” includes not only those administered before the onset of a disease or symptom but also a maintenance therapy agent or a recurrence preventing agent after healing.
  • sterilization auxiliary agent refers to an agent that prepares an environment in which an antibacterial agent that is less effective under acidic conditions is effective!
  • C1-C6 alkyl group means methyl, ethyl, n-propyl, isopropinole, n butinole, isobutinole, s butinole, t-butinole, n pentinore, isopentinole, 2-methylbutyl, neopentyl, 1 Ethylpropyl, n-hexyl, iso-hexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylolbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3 It means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as dimethylbutyl, 2,3 dimethylbutyl, 1 ethylbutyl or 2 ethynol butyl group.
  • C2-C6 alkyl group means ethyl, n-propyl, isopropyl Nore, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3, 3 dimethylbutyl, Straight chain having 2 to 6 carbon atoms such as 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3 dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl group Or it means a branched alkyl group.
  • C3-C6 alkyl group means n-propyl, isopropyl, n-butinole, isobutinole, s-butinole, t-butinole, n-pentinole, isopentinole, 2-methinolevinore, neopentyl, 1-ethylpropyl , N-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3—
  • a straight-chain or branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as dimethylbutanol, 2,3 dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl group.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C1-C6 alkoxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sbutoxy, tbutoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, hex Xyloxy, 4-methylpentoxy, 3 methylpentoxy, 2 methylpentoxy, 3, 3 dimethylbutoxy, 2,2 dimethylenobutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2 dimethylbutoxy, 1,3 dimethylbutoxy or 2 , 3 means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a dimethylbutoxy group.
  • C1 C6 haloalkyl group means the above C1 C6 alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms, and examples thereof include monofluoromethyl, monochloromethylenole, monobromomethyl.
  • C1 C6 haloalkoxy group means the above C1-C6 alkoxy group substituted with 1 to 5 halogen atoms, such as monofluoromethoxy, monochloromethoxy, Monobromomethoxy, Monoiodomethoxy, Difluoromethoxy, Dichloromethoxy, Dibromomethoxy, Jodomethoxy, Trifluoromethoxy, Trichloromethoxy, Tribromomethoxy, Triodomethoxy, 1 Fluoroethyloxy, 2— Fluoroetiloxy, 2, 2, 2-Trifunoleoleochinoleoxy, 1 Chlorocetinoreoxy, 2-Chlorocetinoleoxy, 2, 2, 2-Trichloroethyloxy, 1 Fluoro Such as propyloxy, 2-bromopropyloxy, 1-bromobutyloxy, 1-pentapentyloxy, 1-fluohexenyloxy It means.
  • halogen atoms such as monofluorometh
  • di-6-alkyloxy-dialkyl group refers to the above-mentioned C1-C6 alkyl group substituted by 1 C6 alkoxy group as described above, for example, methoxy Methyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 4-methoxybutyl, 4-ethoxybutinole, 4-propoxybutinole, 5-methoxypentinole, Means 5-ethoxypentyl, 5-propoxypentyl, 6-methoxyhexyl, 6-ethoxyhexyl and the like.
  • C1-C8 linear or branched alkylene group means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene (1-methylethylene). , 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene and the like.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • the present invention includes all isomers such as all geometric isomers and optical isomers generated in the structure of the compound and Any isomer or mixture may be used, including mixtures of isomers and not limited to the description of the formula for convenience. Therefore, the compounds of the present invention are not limited in the present invention and may include both optically active compounds and racemates.
  • crystal polymorphism may exist, but it is not limited in the same way. It may be a single crystal form or a mixture, and the compounds according to the present invention include anhydrates and solvates (particularly hydrates).
  • a compound (Re, so-called prodrug) that produces a compound (la) or a compound (lb) of the present invention upon metabolism in vivo such as oxidation, reduction, hydrolysis, conjugation or the like is also included in the present invention. Is included.
  • the compound of the present invention forms a salt at the NH group at the 1- or 3-position in the benzimidazole skeleton in the general formula (lb).
  • the “salt” is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and examples thereof include inorganic base salts and organic base salts.
  • Preferable examples of the inorganic base salt include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, transition metal salts such as zinc salt, Examples thereof include aluminum salts and ammonium salts.
  • Preferable examples of organic base salts include jetylamine salts, diethanolamine salts, megnomolamine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specific examples include hydrates, ethanol solvates, acetone solvates and the like. Preferred is a hydrate.
  • the compound of the present invention has an excellent gastric acid secretion inhibitory action, has more sustainability of the gastric acid secretion inhibitory action, can maintain a high gastric pH for a long time, and is safer and has an appropriate physicochemical property. Since it has stability, it is useful as an agent for treating or preventing a disease or symptom caused by gastric acid, in particular, as a sterilizing agent or a sterilizing aid for Helicopacter pylori.
  • the compound of the present invention can be produced by the method described below. However, the production method of the compound of the present invention is not limited to these. Compound (1) of the present invention Can be produced by Method A below.
  • Rl, R2, R3, and Wl have the same meaning as described above, and X2 represents a leaving group.
  • R4, R5, R6 and R7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C1 C6 alkanoleno group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group or a C1-C6 haloalkoxy group.
  • Group power, or R5 and R6 together represent a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group.
  • Examples of the leaving group for X2 include sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, halogen groups such as chlorine, bromine and iodine, or Examples thereof include an acyloxy group such as acetyloxy, trifluoroacetyloxy and propionyloxy, and preferred are methanesulfonyloxy, p-tonylenesulfonyloxy, chlorine and acetyloxy groups.
  • This step is a step of producing compound (3a) or a salt thereof by reacting compound (3) with a leaving group introducing agent in the absence of a solvent or in the presence of a base in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • ethers such as dimethyl ether, formamide, N, N dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, amides such as hexamethylphosphoric triamide, pyridine or a mixed solvent thereof.
  • Tetrahydrofuran or a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • Examples of the leaving group-introducing agent to be used include methanesulfurol chloride, p-toluene sulphoninorechloride, trifluoromethanesulfurol chloride, and N-phenylene bis (trifluoromethanesulfonimide).
  • Sulfonylating agents, etc. preferably methane Honyl chloride or p-toluenesulfuryl chloride, and most preferred is methanesulfoninochloride.
  • Examples of the base to be used include tertiary alkylamines such as trimethylamine and triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and the like. Is triethylamine or sodium hydroxide, most preferably triethylenoamine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, the leaving group introduction agent, and the base, but is usually 50 ° C to 100 ° C, and preferably 20 ° C to 40 ° C. While the reaction time varies depending on the starting material, solvent, leaving group introducing agent, base and reaction temperature, it is generally 15 min to 12 hr, preferably 30 min to 2 hr.
  • the compound of this step can also be used in the next step as it is without isolation.
  • This step is a step for producing compound (3a) by reacting compound (3) with a chlorinating agent in the absence of a solvent or in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • chlorinating agent used examples include methanesulfuric chloride, oxalic chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, hydrochloric acid, etc., and preferably thionyl chloride. , Hydrochloric acid.
  • base to be used include tertiary alkylamines such as trimethylamine and triethylamine, pyridine and the like, and most preferred is triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent, and chlorinating agent. It is preferably 0 to 10 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, chlorinating agent and reaction temperature, it is usually 10 minutes or 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the compound of this step can also be used in the next step as it is without isolation.
  • a reagent such as bromine / red phosphorus, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide or the like is used.
  • a reagent such as iodine / red phosphorus is used. Can be used.
  • compound (2) is reacted with compound (3a) or a salt thereof (especially hydrochloride) in the absence or presence of a solvent in the presence or absence of a base to give compound (4 ).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • dichloromethane is preferable, dichloromethane, alcohols, ethers or a mixed solvent of ethers and toluene, most preferably , Methanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent of tetrahydrofuran and toluene.
  • Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, N-methylmorpholine. , Triethylamine, tripropylamine, tribu Tyramine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (tbutyl) 4-methylpyridine, quinoline , N, N Dimethylaniline, N, N-Jetinorea diline, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] noner 5-Den (DBN), 1,4 Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ), 1, 8 diazabicyclo [5 ⁇ 4.0] unde force — organic bases such as 7-en (DBU), hydroxy
  • reaction temperature varies depending on the starting materials, solvent and base, but is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, base, and reaction temperature, but is usually 30 minutes or 3 days.
  • This step is a step of producing compound (1) by reacting compound (4) with an oxidizing agent in the absence or presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol Nonole, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoaminoreanol, diethyleneglycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, alcohols such as methyl caffeosolve, aromatics such as benzene, toluene Hydrocarbons, cycloform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, formamide, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Amides, nitriles such as acetonitrile Preferred are aromatic hydrocarbons, alcohols, halogenated hydrocarbons,
  • Examples of the oxidizing agent used include hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, Menhydroperoxide, sodium periodate, peracetic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, urea hydrogen peroxide adduct ((NH) CO-HO), etc. 3 Chloroperbenzoic acid or tamen hydroperoxide.
  • the asymmetric oxidation can be carried out by the methods described in the following documents and the like: W 096/02535 publication, WO2001 / 83473 publication, WO2004 / 087702 publication, WO2004 / 052881 publication, WO2004 / 052882 publication, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31, Chem. Rev. 2003, 103, 3651—3705, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249—9252, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225-4228. Or Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410.
  • reaction is carried out by reacting compound (4) with an oxidizing agent in the presence of an asymmetric inducer or an asymmetric induction catalyst.
  • peroxides such as hydrogen peroxide, tert butyl hydroperoxide, urea hydroperoxide, and tamen hydroperoxide can be used. If the simultaneous induction catalyst contains titanium, zirconium or hafnium, use tamen hydroxyperoxide, and if it contains vanadium, use hydrogen peroxide.
  • the amount of the oxidizing agent used may be excessive with respect to the compound (4), but is preferably 1.01 or 10 molar equivalents.
  • the asymmetric inducer or asymmetric induction catalyst contains titanium, it is 1.05 equivalent, when it contains zirconium or hafnium, 1.2 equivalent, and when vanadium contains 1.1 equivalent are usually used.
  • An optically active titanium complex such as a complex of optically active diol and titanium (IV) alkoxide and water or alcohols,
  • An optically active zirconium complex such as a complex of optically active diol and zirconium (IV) alkoxide (with or without water),
  • an optically active hafnium complex such as a complex of optically active diol and hafnium (IV) alkoxide
  • Optically active vanads such as complexes of optically active Schiff base and vanadylacetylacetone Um complex
  • an optically active iron complex such as a complex of an optically active Schiff base and iron (III) acetylacetylacetonate
  • An optically active tungsten complex composed of an optically active quinkona alkaloid and tungsten (III).
  • optically active diol examples include
  • alkyl diols such as tartrate esters such as dimethyl tartrate, decyl tartrate, diisopropyl tartrate, dibutyl tartrate, tartrate amides such as tetramethyldiamide tartrate,
  • Aromatic diols such as (R) or (S) -binaphthol.
  • optically active Schiff base examples include (S) — (—)-2— (3,5 tert-butylsalicylideneamino) -1,3 dimethyl-1-butanol, (1R, 2S) — 1—
  • Examples thereof include Schiff bases derived from substituted salicinoreal aldehydes such as (2-hydroxy-1,3,5-benzyl tert-butylbenzylidene) amino] indan-2-ol, and salen-type Schiff bases.
  • a base can be added as necessary.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, such as inorganic base salt, organic base, and the like.
  • Power is preferably a tertiary amine such as diisopropylethylamine or triethylamine. Most preferred is diisopropylpropylamine.
  • the base is usually 0.1 to 1 equivalent relative to compound (4).
  • a base is usually not used.
  • Solvents used for the asymmetric oxidation include, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and esters such as ethyl acetate.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • esters such as ethyl acetate.
  • an asymmetric inducer or catalyst that contains titanium, zirconium, or nitrogen
  • toluene or tert butyl methyl ether is preferred, and asymmetric containing vanadium.
  • Inducer or When using an asymmetric induction catalyst acetonitrile or dichloromethane is preferred. Addition of water is effective when using an asymmetric induction catalyst containing titanium.
  • Addition of water including the solvent, reactant (excluding oxidizing agent), and moisture content in the substrate is effective.
  • Suitable for liquefaction (0.13 or 0.30 equivalent), most suitable for 0.13 or 0.25 equivalent, and molecular sieves to control moisture content. 3mm can also be used.
  • isopropanol is effective as the alcohol to be used, and 1.2 equivalent of isopropanol is usually used with respect to titanium.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, and the oxidizing agent. Usually, the reaction temperature is 100 to 100 ° C, and preferably 70 to 70 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, oxidant and reaction temperature, but is usually 15 minutes or 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound obtained above can be converted into a salt by a conventional method.
  • the compound (1) is reacted with a base in the absence or presence of a solvent.
  • a solvent use is made of acetonitrile, alcohols such as methanol or ethanol, water or a mixed solvent of these solvents, preferably a mixed solvent of ethanol and water
  • the base is lithium hydroxide, hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, sodium methoxide, sodium-butoxide, sodium t pentoxide, alkoxides such as magnesium methoxide
  • sodium hydroxide is used as the aqueous solution.
  • the reaction temperature is usually 50 or 50 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 2 hours, preferably 1 minute to 1 hour.
  • Alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts are formed by a salt exchange reaction with metal chlorides or metal sulfate compounds such as sodium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, and zinc sulfate in the absence or presence of a solvent.
  • metal chlorides or metal sulfate compounds such as sodium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, and zinc sulfate in the absence or presence of a solvent.
  • Corresponding metal salts such as barium, magnesium and zinc salts.
  • Compound (2) and compound (3) which are intermediates in Method A above, are commercially available, or are easily produced from commercially available products by methods commonly used by those skilled in the art. That's the power S.
  • the compound (3) can also be produced by the method B described below.
  • Rl, R2, R3 and Wl are as defined above, XI represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, bromine atom or iodine atom, more preferably chlorine Is an atom.
  • Step B-1 Halogenation reaction (typical chlorination reaction)
  • This step is a step of producing compound (6) by reacting compound (5) with a chlorinating agent in the absence of a solvent or in an inert solvent.
  • the solvent used is one that dissolves the starting material to some extent, and, as long as it does not inhibit the reaction, there is no particular limitation, for example, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, jetyl ether, diisopropyl ether, Examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane and diethylene glycol dimethyl ether.
  • chlorinating agent to be used examples include acetyl chloride, oxalic chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like, and preferably acetylene chloride. is there.
  • reaction temperature varies depending on the starting material, the solvent, and the chlorinating agent.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, chlorinating agent and reaction temperature, it is generally 30 minutes or 8 hours, and preferably 1 to 5 hours.
  • a reagent such as acetyl bromide, hydrogen bromide, bromine / red phosphorus, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide is used.
  • a reagent such as elemental / red phosphorus, or a reagent such as sodium iodide can act after bromination.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it can dissolve the starting materials to some extent and does not inhibit the reaction.
  • Examples thereof include amides, dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof, and preferred are dimethyl
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, lithium Metal alkoxides such as methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, alkali metals prepared by alkali metals Metal alkoxides, n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like can be mentioned, and alkali metal hydrides are preferable, and sodium hydride is most preferable.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • lithium Metal alkoxides such as methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-but
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, the solvent and the base, but is usually 0 to 100 ° C, and preferably 10 to 100 when the alcohol (7), that is, R2—W1OH is a primary alcohol. ° C for secondary alcohols, 50 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting materials, solvent, base and reaction temperature, it is generally 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • acetic anhydride is reacted with compound (8) in the absence of a solvent and in the presence or absence of a base to produce an acetate ester of compound (3).
  • Examples of the base to be used include tertiary alkylamines such as trimethylamine, diisopropylethylamine and triethylamine, pyridine and the like, and triethylenamine is preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material and the solvent, and is usually 20 to 150 ° C, preferably 20 to 60 ° C in the presence of a base, and 50 to 100 in the absence of a base. C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, and reaction temperature, but usually 10 minutes to 6 hours. Preferably, it is 30 minutes to 5 hours.
  • This step is a step for producing a compound (3) by reacting a base with the compound obtained in step B-3 in the absence or presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; lithium Metal alkoxides such as methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; or ammonia such as ammonia water, concentrated ammonia-methanol, etc., preferably alkali metal hydroxides Most preferred is sodium hydroxide.
  • the reaction temperature varies depending on the starting material, solvent and base, and is usually 0 to 60 ° C, preferably 10 to 40 ° C.
  • reaction time varies depending on the starting material, solvent, base, and reaction temperature, but usually 10 minutes to 6 hours.
  • Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7 and Wl are as defined above.
  • This step is a step of producing compound (2a) and compound (2b) by reacting compound (1) in the absence or presence of a solvent and in the presence of an acid. Reaction conditions or shadow of substituents By virtue of the resonance, compound (2a) and compound (2b) can be produced in approximately the same ratio, or either one in a larger ratio.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it dissolves the starting materials to some extent and does not hinder the reaction.
  • ethers such as etherol and tetrahydrofuran, methyl alcohol, etc.
  • alcohols such as ethyl alcohol, water, black mouth honrem, dichloromethane, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • the pyridine derivative as the compound (1) can be heated and reacted in the presence of an acid in the usual manner to obtain the desired compounds 2a) and (2b).
  • Examples of the acid used include tetrafluoroboric acid, hexafluorophosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like. That power S.
  • the acid is preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents relative to compound (1).
  • the reaction temperature is ⁇ 40 ° C. to about 100 ° C., preferably about 30-50 ° C.
  • the reaction time is several minutes and several hours.
  • Compound (1) used as a starting material in this reaction can be produced by the methods shown in the above production methods A and B.
  • the target compound in each step can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture may be brought to room temperature if desired, or ice-cooled, and neutralized with acid, alkali, oxidizing agent or reducing agent as appropriate, and not miscible with water and ethyl acetate. And do not react with the target compound! / Add an organic solvent and separate the layer containing the target compound. Next, a solvent that does not mix with the obtained layer and does not react with the target compound is added, the layer containing the target compound is washed, and the layer is separated.
  • the target compound can be collected by drying using a drying agent such as potassium carbonate, anhydrous magnesium sulfate, or anhydrous sodium sulfate, and distilling off the solvent. .
  • a drying agent such as potassium carbonate, anhydrous magnesium sulfate, or anhydrous sodium sulfate
  • the layer is an aqueous layer, it is necessary to collect the target compound by lyophilization after desalting electrically.
  • the entire reaction mixture is liquid, and if possible, it is only necessary to distill off substances other than the target compound (for example, solvent, reagent, etc.) under normal pressure or reduced pressure. Compounds can be collected.
  • the target compound is precipitated as a solid, or when the entire reaction mixture is a liquid and only the target compound is precipitated as a solid during the collection process, first, a filtration method is used.
  • the target compound is collected by filtration, washed with an appropriate organic or inorganic solvent, and dried to treat the mother liquor in the same manner as in the case where the whole reaction mixture is a liquid. Can be collected.
  • the force in which only the reagent or catalyst exists as a solid, or the case where the entire reaction mixture is liquid and only the reagent or catalyst is analyzed as a solid during the collection process when the target compound is dissolved in the solution, first, the reagent or catalyst is filtered off by a filtration method, and the filtered reagent or catalyst is washed with an appropriate organic or inorganic solvent. The target compound can be collected by treating the resulting mixture with the mother liquor and treating the resulting mixture in the same manner as when the entire reaction mixture is a liquid.
  • the collected target compound is a solid, it is usually possible to improve the purity of the target compound by a recrystallization method.
  • a single solvent or a mixed solvent that does not react with the target compound can be used.
  • the target compound is first dissolved in a single or a plurality of solvents that do not react with the target compound at room temperature or under heating.
  • the purity of the target compound can be improved by various chromatographic methods.
  • Silica Genole 60 70—230mesh 340—400mesh manufactured by Menolec, Fuji It is possible to use weakly acidic silica gels such as BW-300 (300mesh) manufactured by Rishi Kagaku Co., Ltd., or disposable medium pressure preparative packed columns (High Flush) manufactured by Yamazen Co., Ltd. If the target compound is basic and the above silica gels are too adsorbed, propylamine-coated silica gel (200-350mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. or Yamazen Co., Ltd.
  • Disposable Medium Pressure NH silica gels such as preparative packed columns (high flash 'amino) can also be used.
  • NAM-200H or NAM-300H manufactured by Nam Laboratories can be used. Using these silica gels, do not react with the target compound! / The target compound with improved purity can be obtained by dissolving the target compound with one or more solvents and distilling off the solvent. .
  • the purity of the target compound can be improved even by a distillation method.
  • the target compound can be distilled by reducing the pressure of the target compound at room temperature or under atmospheric pressure or reduced pressure.
  • the starting compound and various reagents in the production of the compound according to the present invention are salts and hydrates. Any solvate may be formed depending on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited. It goes without saying that the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on the starting materials and reagents, and dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the compound (lb) according to the present invention when obtained in a free form, the compound (lb) may be converted into a salt or a solvate thereof which may be formed according to a conventional method. it can.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, the compound of the present invention and a suitable additive are usually mixed and formulated. However, the above is not to deny that the compound of the present invention is used as a drug as it is.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, and suspensions that are generally used in medicine. Agents, tonicity agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption enhancers, etc. These can be used in appropriate combination.
  • the compound (la) and compound (lb) of the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following examples, and the effects of the compounds are described in the following test examples. It is possible to confirm by the above method. However, these are illustrative, and the present invention is not limited to the following specific examples in any case.
  • the obtained crude product was stirred in a mixed solution of diisopropyl ether (500 mL) and n-hexane (1.0 L) for 2 hours, and then subjected to suction filtration. The obtained wet body was vacuum-dried overnight to obtain 666.4 g of the desired product.
  • Diisopropyl pyrrole ether (3.5 L) was added to the obtained yellow crystals and dissolved at 50 ° C. Insoluble matter was removed by filtration, and then slow cooling was performed, followed by aging at 5 ° C overnight. The obtained crystals were filtered, washed with heptane (0.5 L), and air-dried to obtain 0.69 kg of the desired product.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure (40 ° C.) to obtain a brown oily substance (2.40 kg, containing 144 6 mL of toluene and 168 mL of tetrahydrofuran, calculated from ⁇ NMR spectrum).
  • the resulting brown oil was transferred to a crystallization vessel, washed with toluene (119 mL), and stirred at room temperature. After 10 minutes, tert butyl methyl ether (134 mL) was added and stirring at room temperature was continued. After 20 minutes, tert butyl methyl ether (127 mL) was further added, and stirring at room temperature was continued.
  • tert butyl methyl ether (266 mL) was further added dropwise over 20 minutes, and stirring at room temperature was continued. After 1 minute, tert butyl methyl ether (522 mL) was further added dropwise. After 8 minutes, crystal precipitation was confirmed, and the addition was completed over 1 hour and 20 minutes. After stirring at room temperature for 40 minutes, heptane (2348 mL) was added dropwise over 1 hour and 17 minutes, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • titanium (IV) tetraisopropoxide (77.0 g, 0.271 mol) was added, washed with toluene (56 mL), and heated and stirred at the same temperature for about 1 hour.
  • Changed to 8 ° C cooling charged with N, N diisopropylethylamine (56.01 g, 0.742 mol) and washed with toluene (280 mU. 10 minutes later, cumene hydroperoxide (259.2 g, 1.422 mol) in toluene (840 mL) was added dropwise over 47 minutes and stirred for about 18.5 hours at 8 ° C.
  • Acetic acid aqueous solution 400mL
  • 8% Na An OH aqueous solution 50 mL
  • a 20% w / w acetic acid aqueous solution 8 mL
  • the resulting solution was suction filtered with a Hyflo Super-Cel bed [107.4 g, washed sequentially with ethanol / tert butyl methyl ether (1074 mL / 1074 mL), tert butyl methyl ether (537 mL)]. And rinsed with ethanol / tert butyl methyl ether (215 mL / 215 mL).
  • the obtained filtrate was transferred to a crystallization vessel, washed with ethanol / tert butyl methyl ether (54 mL / 54 mL), and then stirred at room temperature.
  • Tert butyl methyl ether (1610 mL) was added dropwise over 6 minutes, and stirring at room temperature was continued.
  • tert butyl methyl ether (268 mL) was added dropwise over 2 minutes, stirring was continued, and crystal precipitation was confirmed after 1 minute.
  • tert butyl methyl ether (268 mL) was added dropwise over 9 minutes.
  • tert butyl methyl ether (8589 mL) was further added dropwise over 1 hour and 10 minutes, and stirring was continued at room temperature.
  • Example 5 2 [[[4 — [(2,2 Dimethyl-1,3 dioxane 5 yl) methoxy] —3,5-Dimethylviridine 2 yl] methyl] sulfiel] 1H Vends Long isomer with long retention time of imidazole
  • N, N diisopropylethylamine (59.6 0.3420101 0 1) was added and cooled to 0 ° C.
  • Tamen hydroperoxide (3 ⁇ 31 mmol with 611 content of 80%) was added dropwise at 0 ° C to 2 ° C over 5 minutes, and the mixture was then added at 0 ° C to 7 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 3 hours and 35 minutes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 6 2 [[[4 — [(2,2 dimethyl-1,3 dioxane 5 yl) methoxy] —3,5-dimethyl pyridine 2 yl] methyl] sulfiel] 1H Vends Long retention time of imidazole! /, Sodium salt of optical isomer
  • Titanium (IV) Isopuropoki Sid (84.4 0.2860101 0 1) was added, and the mixture was stirred for 1 hour at the same conditions.
  • N N disopropylethylamine (79 ⁇ 7 L, 0 ⁇ 458 mmol) was added and cooled to 0 ° C.
  • Tamen hydroperoxide (4.42 mmol with 816 content of 80%) was added dropwise at 0 ° C to 1 ° C over 10 minutes, and the mixture was stirred for 3 hours and 10 minutes under the same conditions.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Jetyl ether was added to the resulting residue, and the supernatant of the resulting suspension was removed and concentrated. The solvent was further distilled off with a vacuum pump to obtain the title compound (170 mg, 95.5% yield) as a pale yellow solid. It was.
  • Jetyl ether was added to the resulting residue, and the supernatant of the resulting suspension was removed and concentrated. The solvent was further distilled off with a vacuum pump to obtain the title compound (282 mg, 99.3% yield) as a pale yellow solid. .
  • Example 17 3 [3— (2,2 dimethyl-1,3 dioxane-5 yl) methoxy-2,4-dimethyl-5 ⁇ — pyrido [1 ′, 2 ′; 4,5] [ 1,2,4] Caziazino [2,3- &] Benzymidazolium chloride,
  • the molecular ion ionic ion is detected and detected at mm // zz 441122, and it is clear that the labeled compound is being formed. Certified bites were the ((FIGS. 11 participants refer irradiation)). .
  • the gastric acid content of the example compound was examined the effect of inhibiting urinary secretion and gastric acid secretion.
  • the experiment was conducted for 2 days. On the first day, gastric juice was collected every 20 minutes under the condition of intravenous administration of histamine (50 or 75 ⁇ g / kg / h) for 3 hours.
  • histamine 50 or 75 ⁇ g / kg / h
  • the compound of Example suspended or dissolved in a 0.5% methylcellulose solution was administered through a catheter placed in the duodenum at a volume of 0.1 ml / kg. Thereafter, over the course of 2 hours, the use of the example compound for suppressing gastric acid secretion was examined.
  • gastric juice was collected every 20 minutes under the condition that histamine was administered intravenously for 2 hours, and the gastric acid secretion inhibitory effect was examined.
  • gastric juice was sampled and neutralized with a 0.04 mol / L sodium hydroxide solution to PH 7.0 to measure the acid concentration.
  • Gastric acid excretion was obtained by multiplying the gastric juice volume by the acid concentration.
  • the gastric acid secretion inhibitory effect was evaluated by the gastric acid secretion inhibition rate (%) on the first day.
  • the gastric acid secretion inhibitory action (%) was determined from the following formula.
  • [A] 20-minute gastric acid excretion from 40 minutes to 1 hour after the start of histamine administration
  • [B] Gastric acid excretion during 20 minutes from 1 hour 40 minutes to 2 hours after administration of the example compound The duration of the gastric acid secretion inhibitory action was evaluated by the gastric acid secretion inhibition rate (%) on the second day. The gastric acid secretion inhibitory action duration (%) was calculated from the following formula.
  • Table 1 shows the results of gastric acid secretion inhibitory effect in dogs with chronic gastrostomy tubes.
  • the gastric mucosa of fresh pig was prepared from the fundus gland by a modification of the method of Chang et al. [Biochim. Biophys. Acta 464, 313 (1977)].
  • Test compound residual enzyme activity at each concentration, H + at each concentration was determined as H +, the percentage of K + -ATP ase activity of K + -ATP ase activity control group (medium added).
  • IC values were determined from the relationship between test compound concentration and residual enzyme activity. The IC values (a mol / L) of the test compounds (1) and (2) were 2.03 and 0.22, respectively.
  • the compound of the present invention has an excellent gastric acid secretion-inhibiting action, more sustainability of gastric acid secretion-inhibiting action, safer, and appropriate physicochemical stability.
  • stomach It can be a medicament useful for the treatment or prevention of diseases or symptoms caused by acids.

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Description

明 細 書
胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物
技術分野
[0001] 本発明は、胃酸分泌抑制剤として有用なスベンズイミダゾール化合物またはその塩 に関する。
背景技術
[0002] 胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、酸、ペプシンなどの攻撃因子と、粘 液、血流などの防御因子とのバランスが崩れ、自己消化を引き起こす結果、発生する と考えられている。
[0003] 消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試み られている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素である H +，K + -ATPaSeを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する 薬剤、例えば、オメブラゾール、ェソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾー ノレ、ラベブラゾール等が開発され、臨床で用いられている。
[0004] これらの薬剤も、優れた治療効果を有するが、より胃酸分泌抑制作用の持続性に 富み、より安全で、適度な物理化学的安定性を有する薬剤がさらに求められている。 特に、逆流性食道炎の治癒率は、胃内 pHを長時間高く維持することにより上昇する との示唆もある（例えば、非特許文献 1参照）。
[0005] 本発明に特に関連する化合物が、特許文献 1または 2に記載されているが、これら 特許文献に記載された具体的化合物と本願の具体的化合物とは化学構造において 明確に相違する。
[0006] 胃酸分泌抑制作用を有する、これらべンズイミダゾール系誘導体の酵素反応抑制 作用は、これらの化合物そのものによってだけではなぐその変換生成物によっても たらされていることが、すでに見出されている（例えば、特許文献 3参照）。すなわち、 これらべンズイミダゾール系誘導体は弱い塩基性化合物であり、生体内に吸収され た後、酸性部位に集まる。 （H+ + K+)— ATPァーゼを含有する壁細胞は体内にお V、て唯一の低 pH値を示す細胞であると言われて!/、る。ベンズイミダゾール系誘導体 は近接する酵素の産出する酸によりスルフェンアミド誘導体に化学的に変換され、こ のスルフェンアミド体が（H+ + K+)— ATPァーゼ阻害作用を発揮するとされている（ 例えば、非特許文献 2参照）。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] 特許文献 1：国際公開第 91/19712号パンフレット
特許文献 2：特開昭 59— 181277号公報
特許文献 3：特開昭 61— 7281号公報
非特許文献 1 : Digestion 1992;51(suppl 1): 59-67
非特許文献 2 : Journal of Medicinal Chemistry 1986， 29， 1327-1329.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の課題は、胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤として有用 な優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内 p
Hを長時間高く維持できる新規化合物および、このより胃酸分泌抑制作用の持続性 に富み、胃内 pHを長時間高く維持できる新規化合物の活性本体 (投与後の体内で の変換体)を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ精力的に研究を重ねた結果、新規な化学 構造を有するベンズイミダゾール化合物が優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃 酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内 pHを長時間高く維持でき、特に、逆流性食 道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療または予防剤とし て有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 < 1〉下記一般式（la)で表される化合物、および < 2〉下 記一般式（lb)で表される化合物またはその塩を提供する。
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0013] 上記一般式（la)において、 R1および R3は、同一または異なって、水素原子また は C1— C6アルキル基を示し、 R2は、それぞれ下記 A1群から選ばれる 1乃至 4個の 基を有していてもよい、式
[0014] [化 4]
Figure imgf000006_0001
で表される基または 1〜3個の水酸基を有する C2— C6アルキル基を示し、 Wlは、 単結合または C1 C8の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を示し、 W2は、水素原 子、 C1— C6アルキル基またはハロゲン原子を示し（但し、 W2は、ベンゼン環上に 1 ないし 3個、同一または異なって存在することができる。）、 nlは、 1乃至 5を示し、 n2 (ま、 1乃至 4を示し、 n3 (ま、 1乃至 6を示し、 X— ίま、 CI— , Br—, I—, BF―, PF―, HS
SO CH SO 4-Me-Ph- SO , ΡΟ , CIO または AuCl を示
Figure imgf000006_0002
<A1群〉
ハロゲン原子、 C1 C6ァノレキノレ基、 CI— C6アルコキシ基、 CI— C6ハロアルキ ル基、 C 1 C 6アルコキシ— CI— C6アルキル基および水酸基。
また、上記一般式（lb)において、 R1および R3は、同一または異なって、水素原子 または C1 C6アルキル基を示し、 W10は、式 [0017] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0018] で表される基または;!〜 3個の水酸基を有する C2— C6アルキル基を示す。
[0019] また、本発明は、上記一般式（la)で表される化合物、または上記一般式（lb)で表 される化合物もしくはその塩を含有する医薬である。
さらに、本発明は、上記一般式（la)で表される化合物、または上記一般式（lb)で 表される化合物もしくはその塩を含有する、胃酸分泌抑制剤である。
またさらに、本発明は、上記一般式（la)で表される化合物、または上記一般式（lb )で表される化合物もしくはその塩を含有する、医薬組成物あるいは、医薬組成物を 製造するための、上記一般式（la)で表される化合物、または上記一般式（lb)で表 される化合物もしくはその塩の使用である。
[0020] さらにまた、本発明は、上記一般式（la)で表される化合物、または上記一般式（lb )で表される化合物もしくはその塩を含有する、胃酸に起因する疾患または症状、具 体的には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎 (再燃 ·再発を繰り 返すものを含む）、 Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流 性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、 NUD(Non-Ulcer Dyspepsia) (非潰瘍性消化不良）、咽喉頭異常、 Barrett食道、 NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血 性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不 良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症 時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症または胃びらん の治療または予防剤である。
[0021] 上記一般式（la)で表される化合物において、 R2が、 1または 2個の CI—C6アル キル基を有していてもよい [0022] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0023] で表される基または 2個の水酸基を有する C3— C6アルキル基であることが好ましい
[0024] 上記一般式（la)で表される化合物において、式 W1 R2が、式
[0025] [化 7]
Figure imgf000008_0002
[0026] であることが好ましい。
[0027] 上記一般式（la)で表される化合物において、 R1および R3がメチル基であることが 好ましい。
[0028] 上記一般式（la)で表される化合物において、 X—が Cl—， Br_, BF ―, PF ―, PO 3
4 6 4 または CIO—であることが好ましい。
4
[0029] 本発明に係る化合物またはその塩の好まし!/、例としては、
2—[[[4 [3—（5, 8 ジォキサスピロ [3· 4]オタター 6 ィル）プロポキシ ]ー3—メ チルピリジン 2—ィル]メチノレ]スルフィニル] 1 H ベンズイミダゾール、
2—[[[4 [2—（5, 8 ジォキサスピロ [3· 4]オタター 6 ィル）エトキシ ]ー3 メチ ノレピリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル]— 1 H ベンズイミダゾール、
2-[[[4-[2- (1, 4ージォキサスピロ [4· 4]ノナー2 ィル）エトキシ ]ー3 メチル ピリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1 H ベンズイミダゾール、
2-[[[4-[2- (1, 4ージォキサスピロ [4· 5]デカー 2 ィル)エトキシ）ー3 メチ ノレピリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル]— 1 H ベンズイミダゾール、
2— [[[3—メチル 4— [2— (1, 4, 8—トリオキサスピロ [4· 5]デカ一 2—ィル）エト キシ]ピリジン一 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル]— 1 H ベンズイミダゾール、 2—[[[4 [2—（2, 2 ジェチルー 1, 3 ジォキソランー4 ィル）エトキシ ]ー3— メチルピリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1 H ベンズイミダゾールおよび 2— [ [ [4 [3 ヒドロキシ 2 (ヒドロキシメチル)プロポキシ] 3, 5 ジメチルピリ ジン 2—ィル]メチル]スルフィニルー 1H—べンズイミダゾール、
を挙げられる。
[0030] 「胃酸に起因する疾患または症状」の好適例としては、例えば、胃潰瘍、十二指腸 潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、 Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎 、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎または急性胃粘膜病変等を 挙げること力 Sでき、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃 潰瘍または十二指腸潰瘍を挙げることができ、さらに好適な例としては、（1)逆流性 食道炎もしくは症候性逆流性食道炎、または（2)胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍を挙 げること力 Sでさる。
[0031] 一方、本発明は、上記一般式（la)を有する化合物、または上記一般式（lb)を有 する化合物もしくはその塩を含有する、へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤または除菌 補助剤である。
なお、上記「予防剤」には、疾患または症状の発症前に投与するものの他、治癒後 の維持療法剤または再発防止剤も含まれる。
なおまた、上記「除菌補助剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難い除菌剤が効果 を奏するような環境を整える薬剤を!/、う。
[0032] 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細 に説明する。
本明細書において、「C1— C6アルキル基」とは、メチル、ェチル、 n—プロピル、ィ ソプロピノレ、 n ブチノレ、イソブチノレ、 s ブチノレ、 tーブチノレ、 n ペンチノレ、イソペン チノレ、 2—メチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、 n へキシル、イソへキ シル、 3 メチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチ ノレブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3 ジメチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル、 1 ェチルブチルまたは 2 ェチノレ ブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
[0033] 本明細書において、「C2— C6アルキル基」とは、ェチル、 n—プロピル、イソプロピ ノレ、 n ブチル、イソブチル、 s ブチル、 tーブチル、 n ペンチル、イソペンチル、 2 ーメチルブチル、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、 n へキシル、イソへキシル、 3 ーメチルペンチル、 2 メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル 、 2, 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジ メチルブチル、 2, 3 ジメチルブチル、 1 ェチルブチルまたは 2 ェチルブチル基 のような炭素数 2乃至 6個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
[0034] 本明細書において、 「C3— C6アルキル基」とは、 n—プロピル、イソプロピル、 n ブ チノレ、イソブチノレ、 s ブチノレ、 tーブチノレ、 n ペンチノレ、イソペンチノレ、 2—メチノレブ チノレ、ネオペンチル、 1 ェチルプロピル、 n へキシル、イソへキシル、 3—メチルぺ ンチル、 2 メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジ メチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 , 3—ジメチルブチ ノレ、 2, 3 ジメチルブチル、 1 ェチルブチルまたは 2 ェチルブチル基のような炭 素数 3乃至 6個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
[0035] 本明細書において、 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または ヨウ素原子を意味する。
[0036] 本明細書において、 「C1— C6アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s ブトキシ、 t ブトキシ、ペントキシ、イソぺ ントキシ、 2 メチルブトキシ、ネオペントキシ、へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ 、 3 メチルペントキシ、 2 メチルペントキシ、 3, 3 ジメチルブトキシ、 2, 2 ジメチ ノレブトキシ、 1 , 1ージメチルブトキシ、 1 , 2 ジメチルブトキシ、 1 , 3 ジメチルブトキ シまたは 2, 3 ジメチルブトキシ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖または分枝鎖の アルコキシ基を意味する。
[0037] 本明細書において、 「C1 C6ハロアルキル基」とは、上記ハロゲン原子が 1乃至 5 個置換した上記 C1 C6アルキル基を意味し、例えば、モノフルォロメチル、モノクロ ロメチノレ、モノブロモメチノレ、モノョードメチノレ、ジフノレオロメチノレ、ジクロロメチノレ、ジ ブロモメチル、ジョードメチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、 トリョードメチル、 1 フルォロェチル、 2—フルォロェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェ チノレ、 1 クロロェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2, 2, 2—トリクロロェチノレ、 1ーフノレオロフ。 ロピノレ、 2—ブロモプロピノレ、 1ーブロモブチノレ、 1 クロ口ペンチノレ、 1ーフノレオ口へ キシル基等を意味する。
[0038] 本明細書において、「C1 C6ハロアルコキシ基」とは、上記ハロゲン原子が 1乃至 5個置換した上記 C1— C6アルコキシ基を意味し、例えば、モノフルォロメトキシ、モノ クロロメトキシ、モノブロモメトキシ、モノョードメトキシ、ジフルォロメトキシ、ジクロロメト キシ、ジブロモメトキシ、ジョードメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブ ロモメトキシ、トリョードメトキシ、 1 フルォロェチルォキシ、 2—フルォロェチルォキ シ、 2, 2, 2—トリフノレオロェチノレオキシ、 1 クロロェチノレオキシ、 2—クロロェチノレオ キシ、 2, 2, 2—トリクロロェチルォキシ、 1 フルォロプロピルォキシ、 2—ブロモプロ ピルォキシ、 1ーブロモブチルォキシ、 1 クロ口ペンチルォキシ、 1 フルォ口へキシ ノレォキシ等の基を意味する。
[0039] 本明細書において、「じ1ーじ6ァルコキシーじ1ーじ6ァルキル基」とは、上記じ1 C6アルコキシ基で 1置換された上記 C1— C6アルキル基を意味し、例えば、メトキシ メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 1 ーメトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 3—エトキシプロピル、 4ーメトキシブチル、 4 ーェトキシブチノレ、 4 プロポキシブチノレ、 5—メトキシペンチノレ、 5—エトキシペンチ ル、 5—プロポキシペンチル、 6—メトキシへキシル、 6—エトキシへキシル等の基を意 味する。
[0040] 本明細書において、「C1— C8の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基」としては、メチ レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、プロピ レン（1—メチルエチレン）、 1—メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン等の基を意 味する。
[0041] 本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある 力 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体等の異性体 および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれ か一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体お よびラセミ体が存在することがありうる力 本発明においては限定されず、いずれもが 含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結 晶形の単一物であっても混合物であってもよぐそして、本発明に係る化合物には無 水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。
[0042] さらに、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明の化合物（ la)または化合物（lb)を生成する化合物（レ、わゆるプロドラッグ)も本発明に包含さ れる。
[0043] 本発明の化合物は、上記一般式（lb)において、ベンズイミダゾール骨格における 、 1または 3位の NH基において塩を形成する。その「塩」は、薬理学的に許容される ものであれば特に限定されず、例えば、無機塩基塩または有機塩基塩等が挙げられ
[0044] 無機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等 のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜 鉛塩等の遷移金属塩、アルミニウム塩あるいはアンモニゥム塩等が挙げられ、有機塩 基塩の好ましい例としては、例えば、ジェチルァミン塩、ジエタノールアミン塩、メグノレ ミン塩または N, N'—ジベンジルエチレンジァミン塩等が挙げられる。
[0045] 本明細書中において「溶媒和物」は、医薬として許容されるものであれば特に限定 はないが、具体的には、水和物、エタノール和物、アセトン和物等が挙げられ、好適 には、水和物である。
発明の効果
[0046] 本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持 続性に富み、胃内 pHを長時間高く維持でき、より安全で、適度な物理化学的安定性 を有するので、医薬、特に胃酸に起因する疾患または症状の治療または予防剤とし て、また、へリコパクター 'ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0047] 以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態 にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形 態で実施することができる。
[0048] 本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発 明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。本発明の化合物（1) は、下記 A法により製造することができる。
[化 8]
Figure imgf000013_0001
[0050] 上記において、 Rl、 R2、 R3、および Wlは、前述と同意義を示し、 X2は脱離基を 示す。上記において、 R4、 R5、 R6および R7は、同一または異なって、水素原子、水 酸基、ハロゲン原子、 C1 C6ァノレキノレ基、 C1— C6ハロアルキル基、 C1— C6アル コキシ基または C1— C6ハロアルコキシ基を示す力、、あるいは、 R5と R6が一緒にな つて、メチレンジォキシ基またはエチレンジォキシ基を示す。
[0051] X2の脱離基としては、メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、トリ フルォロメタンスルホニルォキシのようなスルホニルォキシ基、塩素、臭素、よう素のよ うなハロゲン基またはァセチルォキシ、トリフルォロアセチルォキシ、プロピオニルォ キシのようなァシルォキシ基が挙げられ、好適には、メタンスルホニルォキシ、 p トノレ エンスルホニルォキシ、塩素またはァセチルォキシ基である。
[0052] 以下、 A法の各工程について説明する。
(第 A—1工程)脱離基導入またはハロゲン化
(1)脱離基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（3)と脱 離基導入剤を反応し、化合物（3a)またはその塩を製造する工程である。
[0053] 使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、 ベンゾトリフルオリドのような芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテノレ、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメ チルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N —ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ピリジンまたはこ れらの混合溶剤等が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類また はエーテル類と芳香族炭化水素類の混合溶剤であり、最も好適には、ジクロロメタン
、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランとトルエンの混合溶剤である。
[0054] 使用される脱離基導入剤としては、例えば、メタンスルホユルク口リド、 p トルエンス ノレホニノレクロリド、トリフルォロメタンスルホユルク口リド、 N—フエ二ルービス（トリフルォ ロメタンスルホンイミド）のようなスルホ二ル化剤等が挙げられ、好適には、メタンスノレ ホニルクロリドまたは p—トルエンスルホユルクロリドであり、最も好適にはメタンスルホ 二ノレクロリドである。
[0055] 使用される塩基としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミンのような 3級アル キルアミン類、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等が挙げられ、好適には、トリェチルァミンまたは水酸化ナトリウムであり、最も好適 にはトリエチノレアミンである。
[0056] 反応温度は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基により異なるが、通常、 50°C ないし 100°Cであり、好適には、 20°Cないし 40°Cである。反応時間は、出発原料、 溶剤、脱離基導入剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、 15分ないし 12時間で あり、好適には、 30分ないし 2時間である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなぐそのまま次の工程に使用すること もできる。
[0057] (2)ハロゲン化反応 (塩素化反応を代表として）
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、 化合物（3)に塩素化剤を反応し、化合物（3a)を製造する工程である。
[0058] 使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、 ベンゾトリフルオリドのような芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテノレ、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメ チルエーテルのようなエーテル類、が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類ま たは芳香族炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタン、クロ口ホルムまたはトル ェンである。使用される塩素化剤としては、例えば、メタンスルホユルク口リド、シユウ 酸クロリド、塩化チォニル、ォキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん、塩酸、等が挙 げられ、好適には、塩化チォニル、塩酸である。使用される塩基としては、例えば、ト リメチルァミン、トリェチルァミンのような 3級アルキルアミン類、ピリジン等が挙げられ、 最も好適には、トリェチルァミンである。
[0059] 反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なる力 通常、ー20なぃし30°じ であり、好適には、 0ないし 10°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、 10分な いし 6時間であり、好適には、 10分ないし 2時間である。
なお、本工程の化合物は、特に単離することなぐそのまま次の工程に使用すること もできる。
[0060] 臭素化する場合には、臭素/赤りん、三臭化りん、五臭化りん等の試薬を使用し、 また、よう素化する場合には、よう素/赤りん等の試薬を使用することができる。また A 1工程で合成した脱離基に対して臭化ナトリウムあるいはよう化ナトリウム等の試薬 を作用させることによりそれぞれ臭化物、よう化物を得ること力 Sできる。
[0061] (第 A— 2工程）チォエーテル化
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下または非存在下、 化合物（2)と、化合物（3a)またはその塩 (特に塩酸塩）とを反応し、化合物（4)を製 造する工程である。
[0062] 使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、 n プ ロパノーノレ、イソプロパノーノレ、 n ブタノ ノレ、イソブタノーノレ、 tーブタノ ノレ、イソァ ミノレアノレコーノレ、ジエチレングリコーノレ、グリセリン、ォクタノーノレ、シクロへキサノーノレ 、メチノレセロソノレブのようなァノレコーノレ類、クロロホノレム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロ ロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水 素、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶剤 等が挙げられ、好適には、ジクロロメタン、アルコール類、エーテル類またはエーテル 類とトルエンの混合溶剤であり、最も好適には、メタノール、テトラヒドロフランまたはテ トラヒドロフランとトルエンの混合溶剤である。
[0063] 使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの ような無機塩基類、 N メチルモルホリン、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N メチルビペリジ ン、ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2 , 6—ジ（t ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ージェチノレア二リン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー 5—ェン（DBN)、 1 , 4 ジァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥンデ 力— 7—ェン (DBU)のような有機塩基類が挙げられ、好適には、水素化ナトリウム、 水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基 類またはトリェチルァミンであり、最も好適には、水酸化ナトリウムまたはトリェチルアミ ンである。
[0064] 反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なるが、通常、 0ないし 100°Cであり 、好適には、 10ないし 50°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、 30分ない し 3日である。
[0065] (第 A— 3工程)酸化反応
本工程は、溶剤の非存在下または存在下、化合物 (4)に酸化剤を反応し、化合物 (1)を製造する工程である。
[0066] 使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、 n プ ロパノーノレ、イソプロパノーノレ、 n ブタノ一ノレ、イソブタノーノレ、 tーブタノ一ノレ、イソァ ミノレアノレコーノレ、ジエチレングリコーノレ、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノーノレ 、メチルセ口ソルブのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水 素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲ ン化炭化水素類、ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセト アミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ァセトニトリルのような二トリル類 等が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素 またはこれらの溶剤の混合溶剤であり、最も好適には、トルエン、トルエンおよびメタノ ールの混合溶剤またはジクロロメタンである。
[0067] 使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素、 tーブチルヒドロペルォキシド、ク メンヒドロペルォキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、 3—クロ口過安 息香酸、尿素過酸化水素付加化合物（(NH ) CO - H O )等が挙げられ、好適には、 3 クロ口過安息香酸またはタメンヒドロペルォキシドである。
なお、不斉酸化には、以下に挙げられる文献等に記載された方法で実施し得る: W 096/02535公報， WO2001/83473公報， WO2004/087702公報、 WO2004/052881 公報、 WO2004/052882 公報、 Adv. Synth. Catal. 2005， 347， 19- 31·、 Chem. Rev. 2003， 103， 3651— 3705·、 Tetrahedron Lett. 2004， 45， 9249—9252·、 Angew . Chem. Int. Ed. 2004， 43， 4225-4228.または Tetrahedron Asymmetry 2003， 14， 407-410。
[0068] より具体的には、化合物 (4)と酸化剤とを、不斉誘導剤または不斉誘導触媒の存在 下、反応させることにより実施する。
酸化剤としては、過酸化水素、 tert ブチルヒドロペルォキシド、ウレァヒドロペルォ キシド、タメンヒドロペルォキシド等の過酸化物を使用することができ、特に、不斉誘 導剤または不斉誘導触媒が、チタニウム、ジルコニウムまたはハフニウムを含む場合 には、タメンヒドロキシペルォキシドを使用し、バナジウムを含む場合には、過酸化水 素水を使用する。
[0069] 酸化剤の使用量は、化合物（4)に対し、過剰であればよいが、好適には、 1. 01な いし 10モル当量である。特に、不斉誘導剤または不斉誘導触媒が、チタニウムを含 む場合には 1. 05当量、ジルコニウムやハフニウムを含む場合には 1. 2当量、バナジ ゥムを含む場合には 1. 1当量を、通常、使用する。
[0070] 上記の不斉誘導剤または不斉誘導触媒としては、
(1)光学活性なジオールとチタニウム（IV)アルコキシドおよび水またはアルコール類 の錯体等の光学活性チタニウム複合体、
(2)光学活性なジオールとジルコニウム（IV)アルコキシドの錯体（水はあっても無くて もよレ、)等の光学活性ジルコニウム複合体、
(3)光学活性なジオールとハフニウム（IV)アルコキシドの錯体等の光学活性ハフ二 ゥム複合体、
(4)光学活性なシッフ塩基とバナジルァセチルアセトンの錯体等の光学活性バナジ ゥム複合体、
(5)光学活性なシッフ塩基と鉄 (III)ァセチルァセチルァセトナートの錯体等の光学 活性鉄複合体、
(6)光学活性なシッフ塩基とマンガン (III)の光学活性マンガン複合体 (例えば、サレ ン-マンガン錯体等)、
(7)光学活性キンコナアルカロイドとタングステン (III)による光学活性タングステン複 合体等を挙げることができる。
[0071] 上記の光学活性なジオールとしては、
(1) (+ )または（一） 酒石酸ジメチル、酒石酸ジェチル、酒石酸ジイソプロピル、酒 石酸ジブチル等の酒石酸エステル類、酒石酸テトラメチルジアミド等の酒石酸アミド 類のようなアルキルジオール類、
(2) (R)または（S)—ビナフトールのような芳香族ジオール類等を挙げることができる。
[0072] 上記の光学活性なシッフ塩基としては、（S)— (—）ー2— (3，5 ジー tert ブチルサリ チリデンァミノ)一 3,3 ジメチルー 1—ブタノール、（1R，2S)— 1— [(2 ヒドロキシ一 3,5 ージー tert ブチルベンジリデン)ァミノ]インダン 2—オール等の置換サリチノレアル デヒド由来のシッフ塩基、サレン型シッフ塩基等が挙げることができる。
[0073] 不斉酸化を行う場合、必要に応じ、塩基を添加することができる。使用する塩基とし ては、反応を阻害するものでなければ、無機塩基塩、有機塩基等、特に限定はない 力 好適には、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミンのような三級アミン類で あり、最も好適には、ジイロプロピルェチルァミンである。塩基は、化合物 (4)に対して 、通常、 0. 1ないし 1当量である。
なお、バナジウムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、通 常、塩基は使用しない。
[0074] 不斉酸化を行う場合に使用する溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレ ン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチル等のエステル類を挙げることができ、特に、チタニウム、ジルコニウム、ノヽ フニゥムを含む不斉誘導剤または不斉誘導触媒を使用する場合には、トルエンまた は tert ブチルメチルエーテルが好適であり、バナジウムを含む不斉誘導剤または 不斉誘導触媒を使用する場合には、ァセトニトリルまたはジクロロメタンが好適である 。また、チタニウムを含む不斉誘導触媒を使用する場合には水の添加が有効であり、 溶媒、反応剤 (酸化剤は除く)、基質に含まれる水分含量も含めての水添加が化合物 (4) ίこ対して好適 ίこ (ま 0. 1なレヽし 0. 33当量であり、最も好適 ίこ (ま 0. 13なレヽし 0. 25 当量である。また水分量をコントロールにモレキュラーシーブス 3Αを使用することもで きる。
[0075] チタニウム（IV)アルコキシドおよびアルコール類の錯体を合成する場合、用いるァ ルコール類としてはイソプロパノールが有効であり、イソプロパノールはチタニウムに 対して 1. 2当量を、通常使用する。
[0076] 反応温度は、出発原料、溶剤、酸化剤によって異なる力 通常、 100ないし 100 °Cであり、好適には、 70ないし 70°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、 15分な いし 72時間であり、好適には、 30分ないし 24時間である。
また、上記で得られた化合物は、常法により、塩にすること力 Sできる。例えば、溶剤 の非存在下または存在下、化合物（1)に塩基を反応する。溶剤としては、ァセトニトリ ル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール類、水またはこれらの溶剤の混合 溶剤、好適にはエタノールおよび水の混合溶剤を使用し、塩基としては、水酸化リチ ゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化マ グネシゥムのようなアルカリ土類金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウム — ブトキシド、ナトリウム t ペントキシド、マグネシウムメトキシドのようなアルコキシド類、 好適には、水酸化ナトリウムを水溶液として使用する。反応温度は、通常、 50ない し 50°Cであり、好適には、 10ないし 40°Cである。反応時間は、通常、 1分ないし 2時 間であり、好適には、 1分ないし 1時間である。
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩は溶剤の非存在下あるいは存在下 、塩化ノ リウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛のような金属塩化物 あるいは金属硫酸塩化合物との塩交換反応により対応するバリウム塩、マグネシウム 塩、亜鉛塩のような金属塩にすることができる。
化合物（1)は化合物 (4)の酸化反応後、単離操作を経ずに塩化反応に供し金属 塩として得ること力 Sでさる。
[0077] 上記 A法における中間体である、化合物（2)および化合物（3)は、市販のものを使 用するか、または、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造すること 力 Sできる。また、特に化合物（3)は、以下に述べる B法によって製造することもできる。
[0078] [化 9]
Figure imgf000021_0001
(3)
[0079] 上記において、 Rl、 R2、 R3および Wlは、前述と同意義を示し、 XIは、ハロゲン 原子を示し、好適には、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、さらに好適に は塩素原子である。
[0080] 以下、 B法の各工程について説明する。 (第 B— 1工程)ハロゲン化反応 (塩素化反応を代表として）
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、化合物（5)に塩素化剤を反応し 、化合物（6)を製造する工程である。
[0081] 本工程では通常溶媒を使用せず塩素化剤中で反応をさせることが望ましいが、溶 媒を使用する場合、使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであ り、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロ口ホルム 、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキ シェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられる。
[0082] 使用される塩素化剤としては、例えば、塩化ァセチル、シユウ酸クロリド、塩化チォ ニル、ォキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等が挙げられ、好適には、塩化ァセ チノレである。
[0083] 反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なる力 通常、ー50なぃし30°じ であり、好適には、— 30ないし 10°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、 30分な いし 8時間であり、好適には、 1ないし 5時間である。
[0084] 臭素化する場合には、臭化ァセチル、臭化水素、臭素/赤りん、三臭化りん、五臭 化りん等の試薬を使用し、また、よう素化する場合には、よう素/赤りん等の試薬を使 用する力、または臭素化後によう化ナトリウムなどの試薬を作用することができる。
[0085] (第 B— 2工程) R2— W1— O基導入反応
本工程は、溶剤の非存在下または不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（6)と、 アルコール（7) R2— W1— OH (式中、 R2および W1は前述と同意義を示す。）とを 反応し、化合物（8)を製造する工程である。
[0086] 使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジク ロロェタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような 芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレのようなエーテ ル類、ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキ サメチノレリン酸トリアミド、 N メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、 水またはこれらの混合溶剤等が挙げられ、好適には、ジメチルスルホキシド、エーテ ノレ類またはアミド類であり、最も好適には、ジメチルスルホキシドである。
[0087] 使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような アルカリ金属水酸化物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、カリウム t ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリ ゥム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、アルカリ金属により調製され るアルカリ金属アルコキシド類、 n ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が 挙げられ、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウム である。
[0088] 反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なるが、通常、 0ないし 100°Cであり 、好適には、アルコール（7)すなわち R2— W1 OHが 1級アルコールの場合は 10 ないし 100°Cであり、 2級アルコールの場合は 50ないし 100°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、 15分ない し 48時間であり、好適には、 30分ないし 12時間である。
[0089] (第 B— 3工程）酢酸エステルへの転位
本工程は、溶剤の非存在下、塩基の存在下または非存在下、化合物（8)に無水酢 酸を反応し、化合物（3)の酢酸エステル体を製造する。
[0090] 使用される塩基としては、例えば、トリメチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリ ェチルァミンのような 3級アルキルアミン類、ピリジン等が挙げられ、好適には、トリエ チノレアミンである。
[0091] 反応温度は、出発原料、溶剤により異なる力 通常、 20ないし 150°Cであり、好適 には、塩基の存在下では 20ないし 60°Cであり、塩基の非存在下では 50ないし 100 Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なるが、通常、 10分ないし 6時間 であり、好適には、 30分ないし 5時間である。
反応後、通常、無水酢酸を留去して得られる残渣をそのまま次の工程に使用するこ ともできる。また酢酸エステル体から上記 A法 A— 2工程を行い、化合物（4)を得るこ とも可能である。
[0092] (第 B— 4工程)加水分解反応
本工程は、溶剤の非存在下または存在下、上記 B— 3工程で得られる化合物に塩 基を反応し、化合物（3)を製造する工程である。
[0093] 使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、 n— プロパノーノレ、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソ アミノレァノレコーノレ、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノー ノレ、メチルセ口ソルブのようなアルコール類、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油ェ 一テルのような脂肪族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテ ルのようなエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化 炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類またはこれら の混合溶剤等が挙げられ、好適には、アルコール類またはアルコール類と水の混合 溶剤であり、最も好適には、メタノールおよび水の混合溶剤である。
[0094] 使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような アルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、カリウム—t—ブトキシドのような金属アルコキシド類；またはアンモニア水、濃アンモ ユア—メタノールのようなアンモニア類等が挙げられ、好適には、アルカリ金属水酸 化物類であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
[0095] 反応温度は、出発原料、溶剤、塩基により異なる力 通常、 0ないし 60°Cであり、好 適には、 10ないし 40°Cである。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、 10分ないし 6時間である。
[0096] 次に、本発明に係る化合物（1)から力、スルフ ンアミド体の生成について説明する（ 後記する T法参照）。
[0097] [化 10]
M ethod T
Figure imgf000025_0001
[0098] 上記において、 Rl R2 R3 R4 R5 R6 R7および Wlは、前述と同意義を示し
X一は、 CI—, Br—, I BF PF HSO SO 2 CH SO 4— Me— Ph—
4 6 4 4 3 3
SO―, P〇 3 CIO—または AuCl—を示す。
3 4 4 4
[0099] 本工程は、溶剤の非存在下または存在下、酸の存在下、化合物（1)を反応させ、 化合物（2a)および化合物（2b)を製造する工程である。反応条件または置換基の影 響により、化合物（2a)および化合物（2b)はほぼ同じ比率で、もしくはどちらか一方を より多い比率で製造することができる。
[0100] 使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻 害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、エーテノレ、テトラヒドロフランなど のエーテル類、メチルアルコール、エチルアルコールなどのアルコール類、水、クロ口 ホノレム、ジクロロメタン、アセトン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド及びこれらの混合物を挙げることができる。
[0101] 化合物（1)であるピリジン誘導体を、酸の存在下に常法により加熱反応せしめて目 的化合物 2a)および（2b)を得ること力 Sできる。
[0102] 使用される酸としては、例えばテトラフノレォロホウ酸、へキサフルォロリン酸、硫酸、 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸 などを挙げること力 Sできる。酸は、化合物（1)に対して 1当量〜 3当量を使用すること が好ましい。
反応温度は— 40°Cから約 100°Cである力 好ましくは約 30〜50°Cである。反応時 間は数分力 数時間である。
本反応において出発物質として用いられる化合物（1)は、上記製造方法 A、 Bに示 すような方法で製造できる。
[0103] 上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混 合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、 氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤または還元剤を中和し、水と酢酸ェチルのような 混和せずかつ目的化合物と反応しな!/、有機溶剤を加え、 目的化合物を含む層を分 離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、 目的化 合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、炭 酸カリウム、無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾 燥し、溶剤を留去することにより、 目的化合物を採取することができる。また、当該層 が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、 目的化合物を採取 すること力 Sでさる。 [0104] また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧または減圧 下、 目的化合物以外のもの（例えば、溶剤、試薬等）を留去することのみにより、 目的 化合物を採取することができる。
[0105] さらに、 目的化合物のみが固体として析出している場合、または、上記反応混合物 全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した 場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機ま たは無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と 同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
[0106] またさらに、試薬または触媒のみが固体として存在する力、、または、上記反応混合 物全体が液体の場合であって、採取の過程で試薬または触媒のみが固体として析 出した場合であって、かつ、 目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法に より試薬または触媒をろ去し、ろ去した試薬または触媒を適当な有機または無機溶 剤で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全 体が液体の場合と同様に処理することにより、 目的化合物を採取することができる。
[0107] 特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない 場合、特に目的化合物を単離することなぐ反応混合物のまま、次の工程に使用する ことあでさる。
[0108] 上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種 クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
[0109] 採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向 上させること力 Sできる。再結晶法においては、 目的化合物と反応しない単一溶剤また は複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、 目的化 合物と反応しない単一または複数の溶剤に、室温または加熱下に溶解する。得られ る混合液を氷水等で冷却する力、または室温にて撹拌または放置する力、または目的 物の溶解度が低い溶剤を加えることにより、その混合液から目的化合物を晶出させる こと力 Sでさる。
[0110] 各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般 的には、メノレク社製シリカゲノレ 60 (70— 230mesh 340— 400mesh)、富士シ リシァ化学株式会社製 BW— 300 (300mesh)、または山善株式会社製のディスポ 一ザブル中圧分取充填カラム (ハイフラッシュ)のような弱酸性のシリカゲル類を用いる こと力 Sできる。 目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎ る場合等は、富士シリシァ化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（ 200— 350mesh)や山善株式会社製デイスポーザブル中圧分取充填カラム (ハイフ ラッシュ'ァミノ)等の NHシリカゲル類を用いることもできる。また、 目的化合物が双極 性を有する場合またはメタノール等の高極性溶剤での溶出が必要な場合等は、ナム 研究所製 NAM— 200Hまたは NAM— 300Hを用いることもできる。これらのシリカ ゲルを用いて、 目的化合物と反応しな!/、単一または複数の溶剤で目的化合物を溶 出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
[0111] 採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上さ せること力 Sできる。蒸留法においては、 目的化合物を室温または加熱下に常圧下ま たは減圧することにより、 目的化合物を留出させることができる。
[0112] 以上が本発明に係る化合物（la)、化合物（lb)もしくはその塩の製造方法の代表 例であるが、本発明に係る化合物の製造における原料化合物および各種試薬は、 塩や水和物のような溶媒和物を形成していてもよぐいずれも出発原料、使用する溶 媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶 媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある 程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
[0113] 本発明に係る化合物（lb)がフリー体として得られる場合、前記の化合物（lb)が形 成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することが できる。
[0114] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加 剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体 のまま医薬として使用することを否定するものではなレ、。
[0115] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
[0116] 本発明の化合物（la)、化合物（lb)は、例えば、以下の実施例に記載した方法に より製造すること力 Sでき、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法 により確認すること力 Sできる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如 何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
実施例
[0117] 4 クロロー 2,3 ジメチルビリジン 1ーォキシド（サンョーファイン株式会社、 J.Med.C hem. 1998, 41, 1777— 1788)
油性水素化ナトリウム（和光純薬工業）
無水酢酸（関東化学）
5N水酸化ナトリウム水溶液 (和光純薬工業）
メタンスルホユルクロリド（東京化成工業）
トリェチルァミン（関東化学）
2—メルカプトべンズイミダゾール (東京化成工業）
2N塩酸 (和光純薬工業）
塩化鉄 (III) (関東化学）
3—クロ口過安息香酸 (東京化成工業）
1N水酸化ナトリウム水溶液 (和光純薬工業）
I，2，4一ブタントリオール (東京化成工業）
p トルエンスルホン酸一水和物（東京化成工業）
アセトン (和光純薬工業）
シクロペンタノン (東京化成工業）
シクロへキサノン (東京化成工業）
テトラヒドロー4 H—ピランー4 オン (東京化成工業）
3 ^ ^ンタノン (東京化成工業）
へキサフルォロリン酸（Aldrich)
[0118] なお、実施例中の化学構造式において、 *が付与されている原子は不斉原子を示 す。
[0119] (製造例 1) (2,2—ジメチルー 1,3—ジォキサンー5—ィル)メタノール
[0120] [化 11]
Figure imgf000030_0001
[0121] 2—(ヒドロキシメチノレ )ー1，3—プロパンジオール (4.09g，38.5mmol)、アセトン (130ml，l
768mmol)、および 70%過塩素酸 (1.37g，9.55mmol)の混合物を室温にて 21時間撹拌し た。濃アンモニア水にて反応混合物を pH = 9に調整した後、濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル: 100g， 溶出溶媒:ヘプタン、ヘプタン/酢酸 ェチル = 1/3)により精製し、標記化合物 (4.83g，収率: 85.8%)を無色油状物として得た
〇
— NMR(400MHz， DMSO -d ) δ ppm;1.29(3H,s), 1.30(3H，s)， 1.64— 1.74(lH，m)
6
， 3.35— 3.41(2H，m)， 3.61(2H，dd，J=7，12Hz)， 3.82(2H，dd，J=4，12Hz)， 4.54(lH,t,J= 5Hz).
[0122] (製造例 2) 2,3,5—トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0123] [化 12]
Figure imgf000030_0002
酢酸 (1.43kg，23.83mol)に、 2,3,5—トリメチルピリジン (1.43kg，11.80mol)を 15分間力、 けて加えた。 15分後、 35%過酸化水素水 (1.38kg，14.2mol)を 30分間かけて滴下した後 に、 90から 95°Cで終夜撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム (220g)を投入した。反応 混合液を、炭酸ナトリウム (2.5kg)と水 (12L)の混合物に投入し、クロ口ホルムで抽出し た (3.0Lx4)。得られた有機層を結晶が析出するまで濃縮し、析出物に n-へキサン (2.5 L)を加え、氷冷下で一晩撹拌した。得られた結晶を濾過し、 目的物を 1.53kg得た。
[0125] (製造例 3) 4—二トロー 2,3,5—トリメチルピリジン 1ーォキシド
[0126] [化 13]
Figure imgf000031_0001
[0127] 98%硫酸 (4.93kg，49.3mol)に、 4一二トロー 2,3,5—トリメチルピリジン 1ーォキシド (1.3 8kg，10.1mol)を投入した。 97%硝酸 (1.44kg)を 50分間かけて滴下した後に、 85°Cで 4時 間加熱した。反応液を、炭酸水素アンモニゥム (10.6kg)と水 (9.0L)の混合物に投入し 、酢酸ェチルで抽出した (3.0Lx3)。得られた有機層を濃縮し、終夜真空乾燥し、 目的 物を 1.50kg得た。
[0128] (製造例 4) 4—クロ口一 2,3,5—トリメチルピリジン 1—ォキシド
[0129] [化 14]
Figure imgf000031_0002
4一二トロー 2,3,5—トリメチルピリジン 1ーォキシド (850g，4.67mol)に水 (400g)と 36% 濃塩酸 (1.69kg)を加え、 70°Cに加熱した。 N，N—ジメチルホルムアミド (115mL)を加え 、 100°Cに加熱した。反応終了後に 20°Cまで冷却し、炭酸カリウム (1.40kg)と水 (7L)の 混合物中に投入し、クロ口ホルムで抽出し (1.0Lx3)、硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮し た。得られた粗体をジイソプロピルエーテル (500mL)と n-へキサン (1.0L)の混合液中 で 2時間撹拌した後に、吸引濾過を行った。得られた湿体を終夜真空乾燥し、 目的 物を 666.4g得た。
[0131] (製造例 5) 4— (2,2 ジメチル一 1,3 ジォキサン一 5 ィルメトキシ）一 2,3,5 トリメ チルピリジン 1ーォキシド
[0132] [化 15]
Figure imgf000032_0001
[0133] 4一二トロー 2,3,5 トリメチルピリジン 1ーォキシド (840g)、（2,2 ジメチルー 1,3 ジ ォキサン 5 ィル)メタノール (688g)およびトルエン (2.52L)の混合物を、水分を除去 しながら加熱還流した。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム (0.58kg)を 3時間 45分 間かけて投入し、さらに 2.5時間共沸脱水を続けた。反応系を 30°C以下に冷却し、酢 酸ェチル (2.5L)と 17%食塩水 (3.5L)を加えてー晚静置した。酢酸ェチル層を分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出した ( 1 · 0Lx3)o合わせた酢酸ェチル層をセライトで濾過後、 減圧濃縮し、 目的物を 1.20kg得た。
[0134] (製造例 6) [4— (2,2 ジメチルー 1,3 ジォキサンー5 ィル)メトキシー3，5 ジメチ ルビリジン 2—ィル]メタノール 1水和物
[0135] [化 16]
Figure imgf000033_0001
[0136] 50°C〜60°Cに加熱した 4 (2,2 ジメチルー 1,3 ジォキサン 5 ィル)メトキシー 2 ，3,5—トリメチルピリジン 1ーォキシド (1.20kg)と酢酸ナトリウム (0.18kg)の混合物に、 無水酢酸 (1.10kg)を 1.5時間かけて滴下した。 0.5時間経過後に、 80°Cにて 4.5時間加 熱し、内温 30°C以下に冷却し放置した後に、減圧濃縮を行った。得られた残渣をメタ ノール (1.0L)に溶解し、 48%水酸化ナトリウム水溶液 (0.71kg)と冷水 (2.85L)の混合物に 1時間かけて加えた。室温にて 5時間 45分間撹拌した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣 に水 (3.0L)を加え、トルエンで抽出し (2.3Lx4)、合わせたトルエン層を水 (1.2L)で洗浄 した。得られた有機層をセライト濾過した後に濃縮した。得られた残渣に、室温でジィ ソプロピルエーテル (1.15L)を加え、さらに温水 (45°C，74mL)を加えた。結晶析出を確 認後 25°Cで 1時間撹拌し、ヘプタン (3.6L)を投入し、一晩撹拌を続けた。さらに氷冷 下で 5時間撹拌した後に濾過を行い、黄色結晶を得た。得られた黄色結晶にジイソプ 口ピルエーテル (3.5L)を加え、 50°Cにて溶解した。不溶物を濾過で除去した後に、徐 冷を行い、 5°Cにて終夜熟成した。得られた結晶を濾過し、ヘプタン (0.5L)にて洗浄し 、風乾を行い、 目的物を 0.69kg得た。
[0137] (製造例 7) 2— [ [ [4— (2,2 ジメチル一 1,3 ジォキサン一 5 ィル)メトキシ一 3,5 ジ メチルピリジン 2 ィノレ]メチノレ]チォ] 1H ベンズイミダゾール
[0138] [化 17]
Figure imgf000034_0001
[4 (2， 2 ジメチルー 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシー 3， 5 ジメチルビリジン 2 ィル]メタノール 1水和物 (690g)にトルエンを加えて共沸脱水を行った (2.1Lx5， 1
• 75Lxl)。得られた濃縮物にトルエン (393mL)を加え、 [4 (2,2 ジメチルー 1,3 ジォ キサン 5 ィル)メトキシ 3,5 ジメチルー 2 ィル]メタノールのトルエン溶液を 921 g得た。
窒素雰囲気下、 [4 (2,2 ジメチルー 1,3 ジォキサン 5 ィル)メトキシー 3,5 ジ メチルピリジン 2 ィル]メタノールのトルエン溶液 (845.7g， 含有率 61.7%, 含量 521
• 8g，1.855mol)、テトラヒドロフラン (2609mL)、トルエン (669mL)、トリェチルァミン (375.3g ，3.709mol)を順次投入し、ドライアイス/エタノールで冷却下撹拌した。冷却開始後 30 分後力、らメタンスルホユルクロリド (254.9g，2.226mol)を 42分間で滴下した。滴下終了 後、氷水浴で冷却下撹拌した。約 1.5時間後に 2-メルカプトべンズイミダゾール (334.2 8g，2.226mol)のテトラヒドロフラン (3653mL)溶液を 2分間で投入し、室温で約 18時間撹 拌を続けた。
反応液にトルエン (3653mL)を投入した後に、 20%w/w水酸化ナトリウム水溶液 (1852. 4g)を投入し、さらに H 0(2322mUを加え、抽出と分液を行った。有機層を 20%w/w塩 化アンモニゥム水溶液 (4174g)で 2回洗浄、さらに H 0(4147mL)で洗浄した。
得られた有機層を減圧濃縮 (40°C)し、茶褐色油状物を得た（2.40kg， トルエン 144 6mL， テトラヒドロフラン 168mL含有， ^ NMRスぺタトノレから算出）。 得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン (119mL)で洗い込み、室温で撹 拌した。 10分後、 tert ブチルメチルエーテル (134mL)を投入し、室温撹拌を継続し た。 20分後、さらに tert ブチルメチルエーテル (127mL)を投入し、室温撹拌を継続し た。 30分後、さらに tert ブチルメチルエーテル (266mL)を 20分間で滴下し、室温撹 拌を継続した。 1分後、さらに tert ブチルメチルエーテル (522mL)を滴下していたとこ ろ、 8分後に結晶析出を確認、計 1時間 20分かけて滴下を終了した。 40分間室温撹拌 した後、ヘプタン (2348mL)を 1時間 17分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。
ヘプタンを滴下して約 15.5時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン /tert ブ チルメチルエーテル/ヘプタン (587mL/39 lmL/587mL)でリンスした後、吸引乾燥した 。得られた湿体結晶を通風乾燥 (50°C)し、 目的物を得た。
収量： 619.0g、含有率： 96.5%、含有量： 597.3g、収率： 77.8% (含有量ベース）、 HPLC 純度： 98.0%
[0140] く HPLC分析条件（反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column:YMC-Pack Pro C18 AS— 302 (5 m，4.6mmxl50mm I.D.)
Eluent: A solution(MeCN/20mM AcONH aq. = 100/900(v/v)), B solution(MeCN
4
/20mM AcONH aq. = 800/200(v/v))
4
Flow rate: 1.0mL/min
Detection:UV 254匪
Oven temp. :25°C
Sample temp. :25°C
Gradient condition(time/B solution conc.):0.01min/0%→25min/100%→30min/100
%→30.01min/0%→40min/stop
RT= 18.4min
[0141] (実施例 1)粗製 2— [ [ [4— (2,2—ジメチル一 1,3 ジォキサン一 5—ィル)メトキシ一 3， 5 ジメチルビリジン 2 ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1H ベンズイミダゾールの保 持時間の短!/、光学異性体のナトリウム塩
[0142] [化 18]
Figure imgf000036_0001
窒素雰囲気下、 2— [[[4ー(2，2 ジメチルー 1,3 ジォキサンー5 ィル)メトキシー3， 5 ジメチルビリジン 2 ィル]メチル]チォ] 1H ベンズイミダゾール (580.3g， 含 有率 96.5%, 含量 560.0g，1.354mol)、トルエン (3864mL)、 H O(2.81g，0.156mol)を順次 投入し、 60°Cで加熱下撹拌した。 6分後、この懸濁液へ L (+)—酒石酸ジェチル (122 • 9g，0.596mol)を投入し、トルエン (560mL)で洗い込んだ。 30分後、溶解を確認した。 8 分後、チタン (IV)テトライソプロポキシド (77.0g，0.271mol)を投入し、トルエン (56mL)で 洗い込み、同温で約 1時間加熱撹拌した。 8°C冷却に変更し、 N，N ジイソプロピルェ チルァミン (56.01g，0.742mol)を投入、トルエン (280mUで洗い込んだ。 10分後、クメン ヒドロペルォキシド (259.2g，1.422mol)のトルエン (840mL)溶液を 47分間で滴下し、 8°C で約 18.5時間後撹拌した。冷却した 30%w/wチォ硫酸ナトリウム水溶液 (2240g)を投入 し、 12分間撹拌し、水層を廃棄した。有機層に 4%w/w水酸化ナトリウム水溶液 (2240g) を投入し、撹拌、静置後、水層を分取し、 2— [[[4ー(2，2 ジメチルー 1,3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ 3， 5 ジメチルピリジン 2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1 H べ ンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体の水酸化ナトリウム水抽出液を茶黄 色懸濁液として得た。トルエン (7840mL)に 2— [[[4 -(2,2 -ジメチル 1，3 ジォキサ ン一 5 ィル)メトキシ一 3,5 ジメチルビリジン一 2 ィノレ]—メチノレ]スルフィニノレ]— 1H 一べンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性体 水酸化ナトリウム水抽出液 (2. 98kg)を投入、撹拌した。この混合物へ、撹拌下に 20%w/w酢酸水溶液 (400mL)、 8%Na OH水溶液 (50mL)、 20%w/w酢酸水溶液 (8mL)を順次投入し pH8.64に調整し、静置、 分液、水層を廃棄した。有機層を 5%w/w食塩水溶液 (2240g)で洗浄、分液し、 2— [[[4 (2,2 ジメチノレー 1,3 ジォキサン 5 ィノレ)メトキシー 3,5 ジメチノレピリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] べンズイミダゾールの保持時間の短い光学異性 体のトルエン抽出液 (7.31kg， 2— [[[4ー(2，2 ジメチルー 1,3 ジォキサンー5 ィル) メトキシー3，5 ジメチルビリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ] 1H べンズイミダ ゾールの保持時間の短い光学異性体 含有量 567.7g，1.322mol)を茶黄色溶液として 得た。
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら 28.3%ナトリウムメトキシド一メタノー ル溶液 (245.6g，1.286mol)を 1分間で投入した。次いで、この溶液に、 tert ブチルメ チルエーテル (1120mL)を 3分間で滴下、室温で撹拌、 6分後に結晶析出を確認、そ のまま約 30分間撹拌した。さらに、 tert ブチルメチルエーテル (7840mL)を 2時間 40 分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
tert ブチルメチルエーテルを滴下して約 13時間後に、析出した結晶を吸引濾取、 トルエン /tert ブチルメチルエーテル (1047mL/1193mL)でリンスした後、吸引乾燥を 15分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥 (40°C)し、 目的物を得た。
収量： 546.8g、含有率： 101.7%、含有量： 546.8g (含有率 100%として）、収率： 90.9% (収 量ベース）、 HPLC純度： 98.2%、鏡像体過剰率： 100%ee
く HPLC分析条件（反応チェック、 HPLC純度測定、および定量） >
Column:YMC-Pack Pro C18 AS— 302(5 m，4.6mmxl50mm I.D.)
Eluent:A solution(MeCN/20mM AcONH aq. = 100/900(v/v)),
4
B solution(MeCN/20mMAcONH aq. =800/200(v/v))
4
Flow rate: 1.0mL/min
Detection:UV 254匪
Oven temp. :25°C
Sample temp. :25°C
Gradient condition(time/B solution conc.):0.01min/0%→25min/100%→30min/100 %→30.01min/0%→40min/stop RT= 14.1min
[0145] < HPLC分析条件 (鏡像体過剰率） >
Column:DAICEL CHIRALPAK IA(4.6mmx250mm I.D.)
Eluent: EtOH/MTBE= 150/850(v/v)
Flow rate: 1.0mL/min
Detection:UV 284匪
Oven temp. :25°C
Sample temp. :25°C
[0146] (実施例 2)精製 2— [ [ [4— (2, 2 ジメチル— 1 , 3 ジォキサン— 5 ィル)メトキシ— 3 , 5 ジメチルビリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニル] 1H べンズイミダゾールの 保持時間の短!/、光学異性体のナトリウム塩
[0147] [化 19]
Figure imgf000038_0001
粗製 2— [[[4 (2,2 ジメチノレー 1,3 ジォキサン 5 ィノレ)メトキシー 3,5 ジメチ ルビリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾールの保持時間の 短い光学異性体のナトリウム塩 (536.8g，1.189mol)にエタノール (1074mL)を加え、室温 で溶解させ、さらに tert ブチルメチルエーテル (1074mL)を投入した。得られた溶液 を、 Hyflo Super- Cel bed [107.4g，エタノール/ tert ブチルメチルエーテル (1074 mL/1074mL)、 tert ブチルメチルエーテル (537mL)で順次洗浄したもの]で吸引濾過 し、エタノール/ tert ブチルメチルエーテル (215mL/215mL)でリンスした。
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール/ tert ブチルメチルエーテル (54mL/ 54mL)で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。 tert ブチルメチルエーテル (1610 mL)を 6分間で滴下し、室温撹拌を継続した。 11分後、 tert ブチルメチルエーテル (2 68mL)を 2分間で滴下し、撹拌継続、 1分後に結晶析出を確認した。そのまま 31分間 室温撹拌した後、 tert ブチルメチルエーテル (268mL)を 9分間で滴下した。 8分間室 温撹拌後、さらに tert ブチルメチルエーテル (8589mL)を 1時間 10分かけて滴下し、 室温で撹拌を続けた。
tert ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約 22時間後に、窒素を吹きつけな がら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール/ tert ブチルメチルエーテル (107mL/96 6mL)、 tert ブチルメチルエーテル (1074mL)で順次洗浄し、 8分間吸引乾燥した。得 られた湿体結晶（584.54g)のうち、 531.10gを、減圧乾燥（50°C)し、 目的物を得た。 収量： 419.6g、 HPLC純度： 99.4%
[0149] < HPLC分析条件（HPLC純度測定、および定量） >
Column:YMC-Pack Pro C18 AS— 302(5 m，4.6mmxl50mm I.D.)
Eluent:A solution(MeCN/20mM AcONH aq. = 100/900(v/v)),B solution(MeCN/2
4
OmM AcONH aq. = 800/200(v/v))
4
Flow rate: 1.0mL/min
Detection:UV 254匪
Oven temp. :25°C
Sample temp. :25°C
Gradient condition(time/B solution conc.):0.01min/0%→25min/100%→30min/100
%→30.01min/0%→40min/stop
RT= 14.1min
[0150] (実施例 3 ) 2— [[[4— [(2， 2 ジメチル一 1， 3 ジォキサン 5 -ィル)メトキシ]— 3， 5— ジメチルビリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1H べンズイミダゾール（ラセミ体 )
[0151] [化 20]
Figure imgf000040_0001
H
[0152] 2— [[[4— [(2， 2 ジメチルー 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3， 5 ジメチルビ リジンー2 ィル]メチノレ]チォ]—1H べンズイミダゾール (424mg，1.03mmol)のトルェ ン (20mL) メタノール (2mL)溶液に、窒素雰囲気下、 65°Cにて 3 クロ口過安息香 酸 (246mg， 含量 65%として 0.927mmol)のトルエン (lmL) メタノール (lmL)溶液を 5分 かけて滴下し、その混合物を同条件下で 45分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (NHシリカゲル: 20g， 溶出溶媒:ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 10/1)に より精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加えた。生じた沈殿物を濾取、ジェチルエーテルにて洗 浄し、標記化合物 (274mg， 収率: 61.9%)を白色固形物として得た。
'H-NMRC^OMHz, DMSO -d ) δ ppm;1.32(3H,s), 1.36(3H,s), 2.02-2.13(lH,m)
6
， 2.16(3H,s), 2.20(3H,s), 3.74— 3.84(4H，m)， 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.70(lH,d,J
= 14Hz), 4.79(lH,d,J=14Hz), 7.26— 7.33(2H，m)， 7.60— 7.70(2H，m)， 8.18(lH,s).
[0153] (実施例 4) 2— [[[4— [(2，2 ジメチル一 1,3 ジォキサン一 5 ィル)メトキシ]— 3,5— ジメチルビリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1H べンズイミダゾール ナトリウ ム塩 (ラセミ体）
[0154] [化 21]
Figure imgf000041_0001
Na
[0155] 2— [[[4— [(2， 2 ジメチルー 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3， 5 ジメチルビ リジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ]—1H べンズイミダゾール (274mg，0.638mmol) のエタノール (10mL)溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (635 L， 濃度 1.004Mとして 0. 638mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて 2回共沸し た。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物 (26 Omg, 収率: 90.3%)を白色固形物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 2.03-2.14(lH,m),
6
2.20(3H，s)， 2.21(3H,s), 3.76— 3.87(4H，m)， 4.00(2H,dd,J=4, l lHz), 4.39(lH,d,J = 13Hz)， 4.75(lH，d，J=13Hz)， 6.81— 6.91(2H，m)， 7.40— 7.48(2H，m)， 8.23(lH,s).
[0156] (実施例 5 ) 2— [[[4— [(2， 2 ジメチル一 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3， 5— ジメチルビリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾールの保持時 間の長い光学異性体
[0157] [化 22]
Figure imgf000042_0001
2— [[[4— [(2， 2 ジメチル一 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3， 5 ジメチルビ リジンー2 ィル]メチノレ]チォ]—1H べンズイミダゾール (444mg，1.07mmol)および D （一） 酒石酸ジェチル (80.6 a L，0.471mmol)のトルエン (脱水) (2.22mL)—水 (2·3 μ L，0.128mmol)溶液を窒素雰囲気下、 50°Cにて 10分撹拌した。チタニウム (IV)イソプロ ポキシド (63.2 0.21½10101)を加え、その混合物を同条件にて 1時間撹拌した。室 温まで冷却した後、 N，N ジイソプロピルェチルァミン (59.6 0.342010101)を加え、 0 °Cまで冷却した。 0°Cから 2°Cにてタメンヒドロペルォキシド (611 含量 80%として 3· 31mmol)を 5分かけて滴下した後、その混合物を窒素雰囲気下、 0°Cから 7°Cにて 3時 間 35分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物 を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル: 20g， 溶出溶媒:ジクロ口 メタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクショ ンを酢酸ェチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物 (388mg，収率 :84.4%)を無色泡状 物として得た。
'H-NMRC^OMHz^MSO-d ) δ ppm; 1.32(3H,s), 1.36(3H,s), 2.02-2.13(lH,m),
6
2.16(3H，s)， 2.20(3H,s), 3.74— 3.85(4H，m)， 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.70(lH,d,J=l 4Hz)， 4.79(lH，d，J=14Hz)， 7.26— 7.34(2H，m)， 7.59— 7.70(2H，m)， 8.18(lH,s). HPLC; (条件）
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、 溶離液:へキサン/エタノール = l/l(v/v)、
流速: 0.6ml/min.、
検出: UV(254nm)
(分析結果） 保持時間: 17.8分、鏡像体過剰率 :94.4%ee
[0159] (実施例 6 ) 2— [[[4— [(2， 2 ジメチル— 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3， 5— ジメチルビリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾールの保持時 間の長!/、光学異性体のナトリウム塩
[0160] [化 23]
Figure imgf000043_0001
[0161] 2— [[[4— [(2， 2 ジメチルー 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3， 5 ジメチルビ リジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1H べンズイミダゾールの保持時間の長い 光学異性体 (379mg，0.882mmol)のエタノール (10mL)溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶 液 (878 H L，濃度 1.004Mとして 0.882mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。 残渣をエタノールにて共沸した。残渣をジェチルエーテルにて懸濁、超音波をかけ た後、濃縮し、標記化合物 (365mg， 収率 :91.7%)を白色固形物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 2.03-2.13(lH,m),
6
2.20(3H，s)， 2.21(3H,s), 3.76— 3.88(4H，m)， 4.00(2H,dd,J=4, 12Hz), 4.38(lH,d,J = 13Hz)， 4.75(lH，d，J=13Hz)， 6.81— 6.90(2H，m)， 7.40— 7.47(2H，m)， 8.23(lH,s). HPLC; (条件）
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、 溶離液:へキサン/エタノール = l/l(v/v)、
流速: 0.6ml/min.、
検出: UV(254nm)
(分析結果） 保持時間: 17.0分、鏡像体過剰率 :94.9%ee
比旋光度： a D27.4 = -76.29(c = 0.5，EtOH).
[0162] (実施例 7) 2— [[[4— [(2，2 ジメチル一 1,3 ジォキサン一 5 ィル)メトキシ]— 3,5— ジメチルビリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾールの保持時 間の短い光学異性体
[0163] [化 24]
Figure imgf000044_0001
H
[0164] 2— [[[4— [(2， 2 ジメチルー 1， 3 ジォキサン 5 ィル)メトキシ]— 3， 5 ジメチルビ リジン 2 ィル]メチノレ]チォ] 1H ベンズイミダゾール (59 lmg， 1.43mmol)および L (+) 酒石酸ジェチル (108 a L，0.629mmol)のトルエン (脱水) (2.96ml)—水 (3·09 μ 1,0 .172mmol)溶液を窒素雰囲気下、 50°Cにて 5分撹拌した。チタニウム (IV)イソプロポキ シド (84.4 0.286010101)を加え、その混合物を同条件にて 1時間撹拌した。室温ま で冷却した後、 N，N ジィソプロピルェチルァミン(79·7 ί L，0·458mmol)を加ぇ、 0°Cま で冷却した。 0°Cから 1°Cにてタメンヒドロペルォキシド (816 含量 80%として 4.42m mol)を 10分かけて滴下した後、その混合物を同条件にて 3時間 10分撹拌した。反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル: 20g， 溶出溶媒:ジクロロメタン、ジクロロメタン/メ タノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸ェチルを用い て集め、濃縮し、標記化合物 (498mg， 収率 :81.1%)を無色泡状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.32(3H,s), 1.36(3H，s)， 2.02-2.12(lH,m),
6
2.16(3H，s)， 2.20(3H,s), 3.74— 3.84(4H，m)， 4.00(2H,dd,J=4, 12Hz), 4.70(lH,d,J = 14Hz)， 4.79(lH，d，J=14Hz)， 7.26— 7.34(2H，m)， 7.58— 7.70(2H，m)， 8.18(lH,s). HPLC; (条件）
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、
溶離液:へキサン/エタノール = l/l(v/v)、
流速: 0.6ml/min.、
検出: UV(254nm)
(分析結果)保持時間: 14.6分、鏡像体過剰率 :95.4%ee
[0165] (実施例 8 ) 2— [[[4— [(2， 2 ジメチル一 1， 3 ジォキサン 5 -ィル)メトキシ]— 3， 5— ジメチルビリジン 2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾールの保持時 間の短!/、光学異性体のナトリウム塩
[0166] [化 25]
Figure imgf000045_0001
[0167] 上記実施例 8で得た 2— [[[4— [(2，2 ジメチル一 1,3 ジォキサン一 5 ィル)メトキ シ ] 3,5 ジメチルビリジン 2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ] - 1H-ベンズイミダゾー ルの保持時間の短い光学異性体 (480mg，1.12mmol)のエタノール (10mU溶液に IN水 酸化ナトリウム水溶液 (1.12mL， 濃度 1.004Mとして 1.12mmol)を室温にて加え、その 混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて共沸した。残渣をジェチルエーテルにて 懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物 (447mg，収率 :88.4%)を白色固形物とし て得た。
— NMR(400MHz，DMSO— d ) δ ppm; 1.33(3H,s), 1.36(3H,s), 2.03-2.14(lH,m),
6
2.21(6H，s)， 3.76— 3.87(4H，m)， 4.00(2H,dd,J=4,12Hz), 4.39(lH,d,J=13Hz), 4.74( lH，d，J=13Hz)， 6.82— 6.90(2H，m)， 7.40— 7.48(2H，m)， 8.23(lH,s).
HPLC; (条件）
カラム: CHIRALPAK AD-H (ダイセル化学工業社製 )(0.46cm φ X25cm)、
溶離液:へキサン/エタノール = l/l(v/v)、
流速: 0.6ml/min.、
検出: UV(254nm)
(分析結果)保持時間: 14.4分、鏡像体過剰率 :95.4%ee
[0168] 製造例 4の 4 クロ口一 2, 3, 5 トリメチルピリジン 1—ォキシドの替わりに、 4 クロ ロー 2 メチルピリジン 1ーォキシドを用い、また、（2,2 ジメチルー 1,3 ジォキサン 5—ィル）メタノールの替わりに、式
[0169] [化 26]
Figure imgf000046_0001
[0170] で表される化合物をそれぞれ原料として用いることにより、製造例 5〜7、実施例;!〜 8 に記載と同様な反応条件により、以下の化合物もしくはその塩 (特にナトリウム塩)ま たはそれらの光学活性体を製造することができる。
[0171] 2- [ [ [4- [ (5, 5 ジフルォロ一 1, 3 ジォキサン一 2 ィル）メトキシ]ピリジン一 2 ニル]一 1H—べンズイミダゾール
[0172] [化 27]
Figure imgf000047_0001
[0173] 2— [[[4— [2— (2—プロピル一 1,3—ジォキサン一 2—ィル）ェ
ィノレ]メチノレ]スルフィエル]一 1H—べンズイミダゾール
[0174] [化 28]
Figure imgf000047_0002
[0175] 2—[[[4ー（1， 3—ジォキソラン一4- フィニノレ] - 1H—ベンズイミダゾーノレ
[0176] [化 29]
Figure imgf000047_0003
[0177] 2— [[[4一（1， 3—ジォキサン一 5- -2- ィニノレ]一 1H—ベンズイミダゾーノレ
[0178] [化 30]
Figure imgf000047_0004
[0179] 2— [[[4ー[(5, 5—ジメチルー 1, 3—ジォキサン一2- —2—ィ ノレ]メチル]スルフィニノレ]一 1H—ベンズイミダゾーノレ
[0180] [化 31]
Figure imgf000047_0005
[0181] 2— [[[4 [2— (2 プロピル 1 , 3 ジォキソラン 2 ィル)エトキシ]ピリジン 2 - ィル]メチノレ]スルフィニノレ] 1 Η ベンズイミダゾール
[0182] [化 32]
Figure imgf000048_0001
[0183] 2—[[[4 [(2 メトキシー 1, 3 ジォキサンー5 -2—ィノレ ]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール
[0184] [化 33]
Figure imgf000048_0002
[0185] 2-[[[4-(6, 8 ジォキサスピロ [3. 5]ノナー 7- -2—ィル」 メチル]スルフィニル] 1H ベンズイミダゾール
[0186] [化 34]
Figure imgf000048_0003
[0187] 2—[[[4— [(8 メチル 1, 4, 7, 9 テトラオキサスピロ [4. 5]デカ一 8—
キシ]ピリジン 2 ィノレ]メチル]スルフィニル] 1H ベンズイミダゾール
[0188] [化 35]
Figure imgf000048_0004
[0189] 2— [[[4— [2—（8 ェチルー 1, 4, 7, 9 テトラオキサスピロ [4· 5]デカ一 8 ィル） エトキシ]ピリジン 2 ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1H ベンズイミダゾール
[0190] [化 36]
Figure imgf000049_0001
[0191] 2— [[[4一（1, 4一ジォキサン一 2- ィニノレ] 1H ベンズイミダゾール
[0192] [化 37]
Figure imgf000049_0002
[0193] 2— [[[4 [2— (5, 5 ジメチルー 1, 3 ジォキサンー2 ィル）ェ
2 ィノレ]メチノレ]スルフィエル] 1H べンズイミダゾール
[0194] [化 38]
Figure imgf000049_0003
[0195] 2—[[[4 [3—（5, 5 ジメチルー 1, 3 ジォキサン 2- ン一 2 ィル]メチノレ]スルフィニル] 1H ベンズイミダゾール
[0196] [化 39]
Figure imgf000049_0004
[0197] (実施例 9)2— [[[4 [3—（5, 8 ジォキサスピロ [3.4]オタター 6
- 3 メチルビリジン 2 ィル]メチル]スルフィニル] 1H ンズイミダゾーノレ ナ トリウム塩
[0198] [化 40]
Figure imgf000049_0005
[0199] (9a) : 4 [3— (2，2—ジメチノレー1，3—ジォキソランー4ーィノレ)プロポキシ]ー2，3—ジメ チルピリジン 1ーォキシド
[0200] [化 41]
Figure imgf000050_0001
3—（2，2 ジメチルー 1,3 ジォキソランー4ーィノレ)プロパンー1 オール（5g，31.2m mol) (Tetrahedron, 59(2003)， 5861-5868に記載の方法を参考に合成した。）とジメ チルスルホキシド（60mL)の混合物に室温下油性水素化ナトリウム（1.5g， 含量 60%と して 37.4mmol)を徐々に加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に 4 クロロー 2,3 ジメチルビリジン 1ーォキシド (5.41g，34.3mmol)を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌 した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH シリカゲル、溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール =1/0-4/1 gradient)により精製し、標 記化合物（5.56g，63.3%yield)を橙色油状物として得た。
'H-NMRC^OMHz^MSO - d ) δ ppm; 1.24(3H,s), 1.29(3H，s)， 1.55— 1.86(4H，m)
， 2.11(3H,s), 2.33(3H,s), 3.40— 3.48(lH，m)， 3.94— 4.12(4H，m)， 6.90(lH,d,J=7
Hz), 8.06(lH,d,J=7Hz).
[0202] (9b) : [4— [3— (2,2 ジメチノレー 1,3 ジォキソランー4ーィノレ)プロポキシ ]ー3 メチ ルビリジン 2—ィル]メタノール
[0203] [化 42]
Figure imgf000050_0002
上記（9a)で得た 4 [3— (2， 2 ジメチルー 1， 3 ジォキソラン 4 ィル)プロポキシ] 2，3 ジメチルビリジン 1ーォキシド（5.56g，19.8mmol)と無水酢酸 (45ml)の混合物 を 85°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣にメタノール (45ml)を 加え、次いで 5N水酸化ナトリウム水溶液 (30mL)を加えて室温で 30分間撹拌した。反 応混合物に、 pHが約 10になるように飽和塩化アンモニゥム水溶液（30mL)を加えた。 混合物を濃縮し、酢酸ェチルを加えた。この混合物を 2N水酸化ナトリウム水溶液、水 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標記化合物（4.10 g，73.6% yield)を褐色油状物として得た。
'H-NMRC^OMHz^MSO-d ) δ ppm; 1.24(3H,s), 1.29(3H，s)， 1.57— 1.88(4H，m)，
2.09(3H，s)， 3.45(lH,t,J=7Hz), 3.95— 4.14(4H，m)， 4.50(2H,d,J=5Hz), 4.96(lH，t，J
=5Hz), 6.91(lH,d,J=6Hz), 8.20(lH,d,J=6Hz).
[0205] (9c) : 2— [[[4— [3— (2,2 ジメチノレー 1,3 ジォキソランー4ーィノレ)プロポキシ ]ー3— メチルピリジン 2 ィル]メチル]チォ] 1H べンズイミダゾール
[0206] [化 43]
Figure imgf000051_0001
[0207] 上記（9b)で得た [4 [3— (2,2 ジメチル
3 メチルピリジン 2 ィル]メタノール（2.08g，7.
Figure imgf000051_0002
L)の混合物に室温下トリエチルァミン（2.1mL，15.1mmol)を加え、次いで、氷塩浴に よる冷却下、メタンスルホユルクロリド（860 L，l l. lmmol)を加えた。反応混合物を氷 塩浴による冷却下、 30分間撹拌した。反応混合物に、室温にて 2—メルカプトべンズ イミダゾール（l. l lg，7.39mmol)を加え、 16時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得ら れた残渣に NHシリカゲルを加え濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0→1/1_1/2 gradient)により精製し、 標記化合物（2.22g， 72.6%yield)を薄黄色泡状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.24(3H,s), 1.29(3H，s)， 1.57— 1.89(4H，m)，
2.19(3H，s)， 3.45(lH,t,J=7Hz), 3.96— 4.13(4H，m)， 4.67(2H，s)， 6.92(lH,d,J=6Hz )， 7.06-7.14(2H,m), 7.43(2H，brs)， 8.21(lH,d,J=6Hz), 12.60(lH,brs).
[0208] (9d) : 5- [[2- [(lH-ベンズイミダゾールー 2 ィルチオ)メチノレ 3 メチルピリジン
4 ィノレ]ォキシ]ペンタン 1， 2 ジォーノレ
[0209] [化 44]
Figure imgf000051_0003
上記（9c)で得た 2— [[[4 [3— (2,2 ジメチルー 1,3-ジォキソラン 4 ィル)プロボ キシ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチノレ]チォ] 1H ベンズイミダゾール（ 1.54g，3 • 73mmol)とメタノール（ 10mL)の混合物に 2N塩酸（ 10mL)を加え、室温下 1 · 5時間撹 拌した。反応混合物の pHがほぼ中性になるように、反応混合物に 2N水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、室温下 5時間撹拌した。生じた白色固体をろ取し、 50°Cで 17時間風 乾し、標記化合物（1.224g， 87.9%yield)を白色固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.28- 1.40(lH,m), 1.55— 1.93(3H，m)， 2.19(
3H，s)， 3.17— 3.33(2H，m)， 3.38— 3.48(lH，m)， 4.05(2H，t，J=6Hz)， 4.42— 4·52(2Η， br)， 4.67(2H,s), 6.93(lH,d,J=6Hz), 7.06-7.14(2H,m), 7.37— 7.48(2H，br)， 8.21( lH,d,J=6Hz), 12.60(lH,brs).
[0211] (9e) : 2— [[[4— [3— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]オタター 6 ィル)プロポキシ ]ー3 メ チルピリジン 2 ィル]メチル]チォ] 1H ベンズイミダゾール
[0212] [化 45]
Figure imgf000052_0001
[0213] 塩化鉄 (m) (109mg，0.67mmol)とシクロブタノン（lmL，13.4mmol)の混合物に、上記（ 1 d)で得た 5— [[2— [( 1 H ベンズイミダゾール 2 ィルチオ)メチノレ 3 メチルピリ ジンー4 ィル]ォキシ]ペンタンー1，2—ジォール（2500¾，0.67010101)を加ぇ、室温で 1 5分間撹拌した。この反応混合物に塩化鉄 (ni) (54mg，0.34mmol)をさらに加え、室温 で 2時間撹拌した。この反応混合物に塩化鉄 (ni) (54mg，0.34mmol)をさらに加え、室 温で 1時間、 50°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に NHシリカゲルを加え、濃縮乾固し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチ ル = 1/0→1/1— 0/1 gradient)により精製し、標記化合物（214mg，75.1% yield)を無 色油状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.50- 1.90(6H,m), 2.09— 2.26(4H，m)， 2.19(
3H，s)， 3.39-3.46(lH,m), 3.90— 4.14(4H，m)， 4.67(2H,s), 6.93(lH,d,J=6Hz) 6— 7.14(2H，m)， 7.43(2H，brs)， 8.22(lH，d，J=6Hz)， 12.59(lH,brs). [0214] (9f) : 2- [[[4— [3— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィル)プロポキシ] 3 メ チルピリジンー2—ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1H—べンズイミダゾール
[0215] [化 46]
Figure imgf000053_0001
[0216] 上記（9e)で得た 2 - [[[4— [3— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィル)プロポキ シ ]ー3 メチルピリジンー2 ィル]メチノレ]チォ]—1H べンズイミダゾール（212mg，0. 498mmol)にトルエンおよびメタノール（9/1)の混合溶媒（10mL)を加え、メタノーノレー 水 ドライアイス浴により 65°Cまで冷却した（混合物 A1)。
3 クロ口過安息香酸（119mg， 含量 65%として 0.448mmol)にトルエンおよびメタノ ール (9/ 1 )の混合溶媒 (2mL)を加えた（混合物 B 1 )。
上記（混合物 A1)に、 65から 60°Cにて上記（混合物 B1)を 10分間かけて滴下 し、—70から 60°Cにて 1時間半撹拌した。反応混合物に、—70から 60°Cにて飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液（12mL)を加えた。反応混合物にクロ口ホルム（50mL)を 加え十分撹拌の後、有機層を分取得し、さらに水層にクロ口ホルム（50mL)を加え十 分撹拌の後、有機層を分取得した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶 媒：酢酸ェチル /メタノール = 1/0— 4/1 gradient)により精製し、標記化合物（180mg， 含有率 94.8%, 77.6% yield)を黒色油状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.50- 1.90(6H,m), 2.07— 2.26(4H，m)， 2.11(
3H，s)， 3.42(lH，t，J=7Hz)， 3·87— 4· 14(4H，m)， 4.68(lH，d，J=14Hz)， 4.78(lH,d,J=14 Hz), 6.93(lH,d,J=6Hz), 7.22 7.34(2H，m)， 7.55— 7.70(2H，br)， 8.20(lH,d,J=6Hz )·
[0217] (9g) : 2- [[[4 [3— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィノレ)プロポキシ] 3 メ チルピリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩 [0218] [化 47]
Figure imgf000054_0001
[0219] 上記（9f)で得た 2— [[[4— [3— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ一 6 ィル)プロポキ シ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ] 1 Η ベンズイミダゾール( 1 79mg， 含有率 94.8%, 0.384mmol)とエタノール（5mL)の混合物に IN水酸化ナトリウム 水溶液（384 1，0.38½10101)を加え、室温下 15分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、 得られた残渣にメタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣へのメタノールの添加、 その後の濃縮操作を同様にさらに 2回行った。得られた残渣にジェチルエーテルを 加え、生じた懸濁液の上澄み液を除去した後濃縮し、真空ポンプでさらに溶媒留去 し、標記化合物（170mg，95.5% yield)を薄黄色固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.50- 1.90(6H,m), 2.09— 2.29(4H，m)， 2.16(
6
3H，s)， 3.42(lH,t,J=7Hz), 3.88— 4· 14(4H，m)， 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.39(0.5H,d,J
= 13Hz), 4.76(0.5H,d,J=13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 6.77— 6.96(3H，m)， 7.35— 7
• 50(2H，m)， 8.26(lH，d，J=5Hz).
[0220] (実施例 10)2— [ [ [4— [2- (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ一 6 ィル)エトキシ]―
3 メチルピリジンー2 ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1H べンズイミダゾール ナトリ ゥム塩
[0221] [化 48]
Figure imgf000054_0002
[0222] (10a)： 2— (2，2 ジメチノレー 1,3 ジォキソランー4ーィノレ)エタノーノレ
[0223] [化 49]
Figure imgf000054_0003
[0224] 1,2,4 ブタントリオール（15g，141mmol)、アセトン（100mL，1362mmol)および p—トル エンスルホン酸一水和物（700mg，3.68mmol)の混合物を室温下 16時間撹拌した。反 応混合物にトリェチルァミン（2ml，14.3mmol)を加え、濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル =1/0→1/ 1 - 1/3 gradient)により精製し、標記化合物（16.55g，80.3% yield)を無色油状物とし て得た。
— NMR(400MHz，CDCl ) δ ppm;1.37(3H，s)， 1.43(3H，s)， 1.79— 1.86(2H，m)， 2.18
— 2.24(lH，br)， 3.60(lH,dd,J=7,8Hz), 3.76— 3.86(2H，m)， 4.10(lH,dd,J=6,8Hz), 4 • 23— 4.32(lH，m).
[0225] ( 1 Ob) : 4— [2— (2,2-ジメチル 1，3 ジォキソラン 4 ィル)エトキシ] 2， 3 ジメチ ノレピリジン 1ーォキシド
[0226] [化 50]
Figure imgf000055_0001
上記（10a)で得た 2 -(2,2-ジメチノレ - • 52g)、 2— (2,2 ジメチノレ一 1,3-
Figure imgf000055_0002
の混合物に、油性水素化ナトリ ゥム（7.1g，含量 60%として 178mmol)を室温下で徐々に加え、室温下 30分間撹拌した。 反応混合物に 4 クロロー 2,3 ジメチルビリジン 1ーォキシド (23.35g，148mmol)を室 温で加え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、溶出溶媒:ヘプタン/酢酸ェチル = 1/1→酢 酸ェチル /メタノール =1/0— 4/1 gradient)により精製し、標記化合物（25.25g，63.8% yield)を橙色油状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.25(3H,s), 1.31(3H,s), 1.89— 2.01(2H，m)，
2.11(3H，s)， 2.33(3H,s), 3.56(lH,dd,J=7,8Hz), 3.94— 4.24(4H，m)， 6.92(lH，d，J= 7Hz), 8.05(lH,d,J=7Hz).
[0228] (10c) : [4— [2— (2,2 ジメチルー 1,3 ジォキソランー4 ィル)エトキシ ]ー3 メチル ピリジン 2—ィル]メタノール [0229] [化 51]
Figure imgf000056_0001
上記（ 1 Ob)で得た 4 [2— (2,2 ジメチル 1，3 ジォキソラン 4 ィル)エトキシ] 2，3 ジメチルビリジン 1ーォキシド（25.3g，94.6mmol)と無水酢酸 (210mUの混合 物を 85°Cで 1時間半撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣にメタノール (210 mL)を加え、次!/、で 5N水酸化ナトリウム水溶液 (140mL)を加えて室温で 30分間撹拌し た。反応混合物に、 pHが約 10になるように飽和塩化アンモユウム水溶液（140mL)を 加えた。混合物を濃縮し、酢酸ェチルを加えた。この有機層を 2N水酸化ナトリウム水 溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標記化合物（1 7.89g，70.7% yield)を褐色油状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.25(3H,s), 1.31(3H,s), 1.91 2.02(2H，m)，
2.09(3H，s)， 3.54— 3.60(lH，m)， 3.98— 4.26(4H，m)， 4.51(2H,d,J=6Hz), 4.96(1H t,J=6Hz), 6.93(lH,d,J=6Hz), 8.21(lH,d,J=6Hz).
[0231] (lOd) : 2— [[[4— [2— (2,2 ジメチノレー 1,3 ジォキソランー4ーィノレ)エトキシ ]ー3— メチルピリジン 2 ィル]メチル]チォ] 1H べンズイミダゾール
[0232] [化 52]
Figure imgf000056_0002
[0233] 上記（10c)で得た [4 [2— (2,2 ジメチル 1，3 ジォキソラン 4 ィル)エトキシ]
3 メチルピリジン 2 ィル]メタノール（12.9g，48.
Figure imgf000056_0003
L)の混合物に室温下トリエチルァミン（13.5mL，96.9mmol)を加えた。反応混合物に、 氷塩浴による冷却下、メタンスルホユルクロリド（5.5mL，71.1mmol)を加えた。反応混 合物を氷塩浴による冷却下 30分間撹拌した。反応混合物に、室温にて 2—メルカプト ベンズイミダゾール（7.24g，48.2mmol)を加え、 16.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮 後、得られた残渣に NHシリカゲルを加え濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0→1/1— 0/1 gradient)によ り精製し、標記化合物（16.5g，85.7% yield)を薄黄色泡状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.25(3H,s),1.31(3H,s), 1.90— 2.04(2H，m)， 2
.20(3H，s)， 3.57(lH,dd,J=7,8Hz), 3.98— 4.26(4H，m)， 4.68(2H,s), 6.95(lH,d,J=6H z)， 7.07-7.14(2H,m), 7.38— 7.49(2H，br)， 8.22(lH,d,J=6Hz), 12.60(lH,brs).
[0234] (lOe) : 4— [[2— [(1H べンズイミダゾールー 2 ィルチオ)メチノレ ]ー3 メチルピリジ ン 4 ィル]ォキシ]ブタン 1，2 ジォーノレ
[0235] [化 53]
Figure imgf000057_0001
[0236] 上記（ 1 Od)で得た 2— [[[4 [2— (2， 2 ジメチル 1，3 ジォキソラン 4 ィル)エト キシ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチノレ]チォ] 1H ベンズイミダゾール（ 16.5g，4 1.3mmol)とメタノール（ lOOmL)の混合物に 2N塩酸（ lOOmL)を加え、室温下 1 · 5時間 撹拌した。反応混合物の pHがほぼ中性になるように、反応混合物に 2N水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、室温下 4時間撹拌した。反応混合物中に生じた白色固体をろ取 した。得られた固体にメタノールを加え、（撹拌、十分混和、ソニケーシヨンした後、 ) 固体をろ取し、その後、 50°Cで 10時間風乾し、標記化合物（11.20g)を白色固体とし て得た（ロット A)。
母液を濃縮した。得られた残渣をメタノールに懸濁してろ取し、 50°Cで 24時間風乾 することにより標記化合物（1.67g)を薄黄色固体として得た（ロット B)。 （ロット Aおよび ロット Bの合計 12.87g，86.7% yield)
標記化合物の上記（ロット A) (8.76g)、（ロット （1.17g)およびメタノール（160mL) の混合物を加熱還流下撹拌した。反応混合物を、室温にて 2時間半撹拌後、混合物 中に析出した固体をろ取した。さらに、得られた固体にメタノール（125mL)を加え、加 熱還流下撹拌した。反応混合物を、室温にて 14時間撹拌後、析出した固体をろ取し 、標記化合物（5.53g， 回収率： 55.7%)を得た（ロット C)。 H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.59- 1.70(lH,m), 1.90— 2.00(lH，m)， 2.19(
3H，s)， 3.25— 3.40(2H，m)， 3.59— 3.69(lH，m)， 4.10— 4.18(2H，m)， 4.52— 4·58(1Η， br)， 4.60— 4.66(lH，br)， 4.67(2H,s), 6.94(lH,d,J=6Hz), 7.06— 7.14(2H，m)， 7.43(
2H，brs)， 8.22(lH,d,J=6Hz), 12.60(lH,brs).
[0237] ( 1 Of ) : 2— [[[4— [2— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィル)エトキシ] 3 メチ ノレピリジン 2 ィル]メチノレ]チォ] 1H ベンズイミダゾール
[0238] [化 54]
Figure imgf000058_0001
[0239] 塩化鉄 (111) (3600¾，2.22010101)とシクロブタノン（2011，26.8010101)の混合物に、上記（1 Oe)で得た 4 - [[2- K1H-ベンズイミダゾールー 2 ィルチオ)メチノレ 3 メチルピリ ジン 4 ィル]ォキシ]ブタン 1， 2 ジオール（lot A，400mg， 1.1 lmmol)を加え、 50°C で 30分間撹拌した。反応混合物に NHシリカゲルを加え、濃縮乾固し、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒：ヘプタン/酢酸ェチル = 1/0→1/1— 0 /1 gradient)により精製し、標記化合物（309mg，67.6% yield)を無色油状物として得 た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.57(2H,quint.,J=8Hz), 1.90— 2.02(2H，m)，
2.11— 2.30(4H，m)， 2.20(3H,s), 3.54(lH,dd,J=6,8Hz), 3.98(lH,dd,J=6,8Hz), 4.07
-4.22(3H,m), 4.68(2H,s), 6.95(lH，d，J=6Hz)， 7.06— 7.14(2H，m)， 7.38— 7·48(2Η
，m)， 8.22(lH,d,J=6Hz).
[0240] (lOg) : 2- [[[4— [2— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィル)エトキシ] 3 メチ ノレピリジン一 2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ]— 1H ベンズイミダゾール
[0241] [化 55]
Figure imgf000058_0002
[0242] 上記（ 1 Of)で得た 2 - [[[4— [2— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィル)ェトキ シ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチノレ]チォ] 1H ベンズイミダゾール（305mg，0. 741mmol)、トルエンおよびメタノール（9/1)の混合溶媒（lOmL)の混合物に、メタノー ルー水 ドライアイス浴により 65°Cまで冷却した（混合物 A2)。
3 クロ口過安息香酸（177mg， 含量 65%として 0.667mmol)にトルエンおよびメタノ ール (9/1)の混合溶媒 (2mL)を加えた（混合物 B2)。
上記（混合物 A2)に、 65から 60°Cにて上記（混合物 B2)を 10分間かけて滴下 し、ー65からー60°じにて1時間撹拌した。反応混合物に、ー65からー60°じにて飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（12ml)を加えた。反応混合物にクロ口ホルム（50ml)を加え 十分撹拌の後、有機層を分取得し、さらに水層にクロ口ホルム（50ml)を加え十分撹 拌の後、有機層を分取得した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，溶出溶媒： 酢酸ェチル /メタノール = 1/0-4/1 gradient)により精製し、標記化合物（280mg， 含有率 97.3%, 86% yield)を薄紫色泡状物として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.57(2H,quint.,J=8Hz), 1.91— 2.00(2H，m)，
2.12(3H，s)， 2.13— 2.30(4H，m)， 3.53(lH，dd，J=7，8Hz)， 3.93— 4.22(4H，m)， 4.69(1 H,d,J=14Hz), 4.78(0.5H,d,J=14Hz), 4.78(0.5H,d,J=14Hz), 6.95(lH,d,J=6Hz), 7.2 4 7.32(2H，m)， 7.57— 7.69(2H，br)， 8.21(lH,d,J=6Hz), 13.55(1H, brs).
[0243] (lOh) : 2- [[[4— [2— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィル)エトキシ] 3 メチ ノレピリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0244] [化 56]
Figure imgf000059_0001
上記（ 1 Og)で得た 2 - [[[4— [2— (5,8 ジォキサスピロ [3.4]ォクタ 6 ィル)ェトキ シ] 3 メチルピリジン 2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1 H ベンズイミダゾール (2 78mg, 含有率 97.3%, 0.632mmol)とエタノール（5mL)の混合物に IN水酸化ナトリウム 水溶液 (631 0.632010101)を加え、室温下 15分間撹拌した後、反応混合物を濃縮 した。得られた残渣にメタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣へのメタノールの添 カロ、その後の濃縮操作を同様にさらに 2回行った。得られた残渣にジェチルエーテ ルを加え、生じた懸濁液の上澄み液を除去した後濃縮し、真空ポンプでさらに溶媒 留去し、標記化合物（282mg，99.3% yield)を薄黄色固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.57(2H,quint.,J=8Hz), 1.88— 2.04(2H，m)，
6
2.10— 2.32(4H，m)， 2.16(3H，s)， 3.54(lH，t，J=7Hz)， 3.90— 4.23(4H，m)， 4.38(0.5H, d,J=13Hz), 4.39(0.5H,d,J=13Hz), 4.71 -4.82(lH,m), 6.76— 6.97(3H，m)， 7.35— 7 • 50(2H，m)， 8.27(lH,d,J=6Hz).
[0246] (実施例 11)2— [ [ [4 [2—（ 1，4 ジォキサスピロ [4.4]ノナ 2 ィル)エトキシ] 3 メチルピリジンー2 ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1H べンズイミダゾール ナトリ ゥム塩
[0247] [化 57]
Figure imgf000060_0001
[0248] 上記（10f)でのシクロブタノンの代わりに同モルのシクロペンタノンを用い、（10f)力、 ら（10h)と同様の条件にて実施し、標記化合物（206mg， total 40.6% yield)を薄黄 色固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.50- 1.77(8H,m), 1.88— 2.03(2H，m)， 2.17(
6
3H，s)， 3.55(lH,t,J=7Hz), 3.99(lH,t,J=7Hz), 4.04— 4.22(3H，m)， 4.37(0.5H,d,J=l 3Hz), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 4.78(0.5H,d,J=13Hz), 6.78- 6.90(2H,m), 6.91(lH，d，J=5Hz)， 7.36— 7.48(2H，m)， 8.26(lH,d,J=5Hz).
[0249] (実施例 12)2— [ [ [4— [2— ( 1，4 ジォキサスピロ [4· 5]デカ一 2 ィル)エトキシ） - 3 メチルピリジンー2 ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1H べンズイミダゾール ナトリ ゥム塩
[0250] [化 58]
Figure imgf000061_0001
[0251] こ同モルのシクロへキサノンを用い、 (10f) から（10h)と同様の条件にて実施し、標記化合物（262mg， total 51.3% yield)を薄 黄色固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.20- 1.59(10H,m), 1.92— 2.03(2H，m)， 2.1
7(3H，s)， 3.57(lH,t,J=7Hz), 3.94— 4.26(4H，m)， 4.37(0.5H,d,J=13Hz), 4.38(0.5H, d,J=13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 4.78(0.5H,d,J=13Hz), 6.78— 6.89(2H，m)， 6.92( lH，d，J=6Hz)， 7.36— 7.48(2H，m)， 8.26(lH,d,J=6Hz).
[0252] (実施例 13)2— [ [ [3 メチル 4— [2— (1,4,8 トリオキサスピロ [4.5]デカ一 2 ィ ノレ）エトキシ]ピリジンー2 ィノレ]メチノレ]スルフィニル]—1H べンズイミダゾール ナ トリウム塩
[0253] [化 59]
[0254]
Figure imgf000061_0002
ピラン一 4—ォ ンを用い、（10f)から（10h)と同様の条件にて実施し、標記化合物（211mg， total 3 2.1% yield)を薄黄色固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.55- 1.72(4H,m), 1.94— 2.06(2H，m)， 2.17(
3H，s)， 3.50— 3.70(5H，m)， 4.04— 4.19(3H，m)， 4.21 -4.32(lH,m), 4.36(0.5H,d,J= 13Hz), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.79(0.5H,d,J=13Hz), 4.79(0.5H,d,J=13Hz), 6.78 6.88(2H，m)， 6.92(lH,d,J=6Hz), 7.37— 7.47(2H，m)， 8.26(lH,d,J=6Hz).
[0255] (実施例 14)2— [ [ [4 [2—（2,2 ジェチルー 1,3 ジォキソラン 4 ィル）エトキシ]
3 メチルピリジンー2 ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1H べンズイミダゾール ナ トリウム塩
[0256] [化 60]
Figure imgf000062_0001
[0257] 上記（lOf)でのシクロブタノンの代わりに同モルの 3—ペンタノンを用い、 （10f)から
(10h)と同様の条件にて実施し、標記化合物（155mg， total 24.4% yield)を薄黄色 固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm;0.80(3H,t,J=7Hz), 0.82(3H，t，J=7Hz)， 1.52(2
6
H,q,J=7Hz), 1.55(2H,q,J=7Hz), 1.91— 2.06(2H，m)， 2.16(3H，s)， 3.52(lH,t,J=8Hz) ， 3.99— 4.27(4H，m)， 4.37(0.5H,d,J=13Hz), 4.38(0.5H,d,J=13Hz), 4.76(0.5H,d,J= 13Hz), 4.77(0.5H,d,J=13Hz), 6.79— 6.90(2H，m)， 6.92(lH,d,J=6Hz), 7.36— 7·49( 2H，m)， 8.26(lH,d,J=6Hz).
[0258] (実施例 15) 2— [ [ [4— [3 ヒドロキシ— 2 (ヒドロキシメチル)プロポキシ ]— 3,5 ジメ チルピリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニルー 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0259] [化 61]
Figure imgf000062_0002
[0260] (15a) : 2- [[[2- [(1Η- ダゾ一ルー 2 ィルチオ)メチル] 3， 5 ジメチル ピリジン 4ーィノレ] - - 1,3 ジ才ーノレ
[0261] [化 62]
Figure imgf000062_0003
ジォキサスピロ [3.5]ノナ -3,5—ジメチルビリジン 2 ィル]メチノレ]チォ] 1H ベンズイミダゾール（80mg，0.188mmol)とメタノール（0 .5mL)の混合物に、 2N塩酸 (0.5mL)を加えて室温下 1.5時間撹拌した。反応混合物 に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.5mL)を加え、約 30分間撹拌した。混合物中に析出 した析出物をろ取し、析出物を水で洗浄した。析出物にメタノールを加えた後、溶媒 を減圧留去し、その後、得られた残渣をさらに真空ポンプで溶媒留去し、標記化合物 (50mg， 71.2% yield)を白色固体として得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.93 - 2.03(lH,m), 2.18(3H,s), 2.27(3H,s),
6
3.50— 3.61(4H，m)， 3.82(2H,d,J=6Hz), 4.53(2H,brs), 4.66(2H,s), 7.07— 7.14(2
H，m)， 7.38— 7.48(2H，m)， 8.14(lH,s).
[0263] (15b) : 2 - [[[2 [(1H ベンズイミダゾールー 2 ィルスルフィエル)メチノレ] - 3,5 - ジメチルビリジン 4 ィル]ーォキシ]メチル]プロパン 1,3 ジオール
[0264] [化 63]
Figure imgf000063_0001
[0265] 上記（9a)の方法で得た 2— [[[2 [(1H ベンズイミダゾールー 2 ィルチオ)メチル] - 3,5 -ジメチルピリジン 4 ィル] ォキシ]メチル]プロパン 1，3 ジオール (2g、 5 .36mmol)、メタノール (60mL)およびトルエン (lOOmL)の混合物に、 60°C (内温）にて 3 クロ口安息香酸（1.28g， 含量 65%ととして 4.82mmol)のメタノール（2mL)溶液を滴 下した後、—60°C (内温）にて 2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、十分撹拌した後有機層を分取した。同様に、水層に酢酸ェチル を加え、十分撹拌した後有機層を分取する操作をさらに 2回行った。合わせた有機 層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥後、濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル:溶出溶媒:ジクロロメ タン 10%メタノール/ジクロロメタン)にて精製した。残渣にエーテルを加え、析出した 固体をろ取し、乾燥することにより、標記化合物 (514mg，25% yield)を白色固体として 得た。
:H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.92 - 2.01(lH,m), 2.16(3H,s), 2.18(3H,s), 3.52— 3.55(4H，m)， 3.77(2H,d,J=6Hz), 4.52(2H,t,J=5Hz), 4.67(lH,d,J=14Hz), 4 • 75(lH，d，J=14Hz)， 7.28(2H,dd,J=3,6Hz), 7.63(2H，brs)， 8.14(lH,s).
[0266] (15c) : 2— [ [ [4— [3 ヒドロキシー2—(ヒドロキシメチノレ)プロポキシ ]ー3，5 ジメチル ピリジンー2 ィル]メチノレ]スルフィニルー 1H べンズイミダゾール ナトリウム塩
[0267] [化 64]
Figure imgf000064_0001
[0268] 上記（9b)で得た 2— [[[2 - [(1H-ベンズイミダゾ一ルー 2 ィルスルフィ二，
3,5 ジメチルビリジン 4 ィル]ーォキシ]メチル]プロパン 1,3 ジオール (514m g，1.32mmol)とエタノール (40mL)の混合物に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 (1.32mL，1.0 01Mとして 1.32mmol)を室温にて加え、 1時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残 渣にエタノールを加え、溶媒を減圧留去した。さらに残渣にエタノールを加え、溶媒 を減圧留去した。残渣にジェチルエーテルを加え、超音波にてソニケーシヨンし、反 応混合物中に析出した固体をろ取し、乾燥した。さらに乳鉢で固体を磨り潰して、さら に真空ポンプで溶媒留去し、標記化合物 (387mg，71% yield)を白色固体として得た。 :H - NMR(400MHz,DMSO - d ) δ ppm; 1.94-2.00(lH,m), 2.18(3H，s)， 2.22(3H,s),
6
3.54(4H,brs), 3.78(2H,d,J=6Hz), 4.39(lH,d,J=13Hz), 4.53(2H，brs)， 4.76(lH，d，J = 13Hz), 6.89(2H,dd,J=3,6Hz), 7.24(2H,dd,J=3,6Hz), 8.18(lH,s).
[0269] (実施例 16) 3— [3 ヒドロキシー2—(ヒドロキシメチル)プロポキシ ]— 2,4 ジメチル —5^^—ピリド[1，，2，，:4，5][1，2，4]チァジァジノ[2，3-&]べンズィミダゾリゥム へキサフル 才ロホスフェート
[0270] [化 65]
Figure imgf000064_0002
[0271] 2— [[[3 メチル 4— (1,5,9 トリオキサ -3- ン 2 ィル]メチノレ]スルフィニノレ 1 H ンズイミダゾール (429mg， lmmol)とメタ ノール (5mL)の混合物にへキサフルォロリン酸（295 L、含量 60%として、 2.01mmol) を加えた後、 40°Cで 7分間撹拌し、さらに氷バスによる冷却下 30分撹拌した。反応混 合物中に析出した固体をろ取し、得られた固体をエーテルで洗浄した後、減圧下溶 媒留去し、標記化合物 (425mg、収率 82%)を黄色固体として得た。
— NMR(400MHz，CD CN) δ ppm;2.18— 2·26(1Η， m)， 2.53(3H，s)， 2.64(3H，s)， 3
• 71— 3.79(4H，m)， 4.65(2H,d,J=6Hz), 4.85(2H,s), 7.84(lH,dd,J=8Hz), 7.57(lH,dd ,J=8,8Hz), 7.63(lH,d,J=8Hz), 7.86(lH,d,J=8Hz), 9.30(lH,s)
[0272] (実施例 17) 3— [3— (2,2 ジメチルー 1,3 ジォキサンー5 ィル）メトキシー2，4ージ メチルー5^^—ピリド[1 '，2 ' ;4，5][1，2，4]チァジァジノ[2，3-&]べンズィミダゾリゥム クロリ ド、
[0273] [化 66]
Figure imgf000065_0001
[[00227744]] 22——[[ [[ [[44ーー((22，，22——ジジメメチチルルーー11，，33——ジジォォキキササンンーー55——ィィルル))メメトトキキシシーー33，，55——ジジメメチチルルピピ リリジジンンーー22 ィィルル]]メメチチルル]]ススルルフフィィエエルル]] 11HH べべンンズズイイミミダダゾゾーールルのの保保持持時時間間のの短短いい 光光学学異異性性体体ののナナトトリリウウムム塩塩（（11..2255mmgg))にに 00..11mmooll//LL塩塩酸酸（（22mmLL))をを加加ええ、、直直ちち（（11分分以以内内）） にに以以下下にに示示すす条条件件でで質質量量ススペペククトトルルのの測測定定をを行行っったたととこころろ、、 mm//zz 441122にに分分子子イイオオンンがが 検検出出さされれ、、標標記記化化合合物物がが生生成成ししてていいるるここととがが確確認認さされれたた（（図図 11参参照照））。。
[[00227755]] 測測定定条条件件：：
装装置置：： SSSSQQ77000000 ((ササーーモモククェェスストト））
イイオオンン化化法法：： EESSII((++))
試試料料導導入入：：フフロローーイインンジジェェククシショョンン
ススキキャャンン法法：：レレギギュュララーーススキキャャンン
Figure imgf000065_0002
[[00227766]] ((試試験験例例 11))慢慢性性胃胃瘻瘻管管装装着着犬犬ににおおけけるる胃胃酸酸分分泌泌抑抑制制効効果果
(1)方法
慢性胃瘻管を装着した大型犬 (体重約 14〜19kg)を用い、実施例化合物の胃酸分 泌抑制作用及び胃酸分泌抑制作用持続を検討した。実験は 2日間にわたって実施 した。第 1日目はヒスタミン (50または 75 ^ g/kg/h)を 3時間静脈内持続投与した条 件下で 20分毎に胃液を回収した。ヒスタミン投与開始 1時間後、 0.5%メチルセルロース 溶液に懸濁または溶解した実施例化合物を 0. lml/kgの容量で十二指腸内に留置し たカテーテルを介して投与した。その後 2時間にわたり実施例化合物の胃酸分泌抑 制作用を検討した。第 2日目（実施例化合物投与 24時間後）はヒスタミンを 2時間静脈 内持続投与した条件下で、 20分毎に胃液を回収し胃酸分泌抑制作用持続を検討し た。胃液量を測定後、 0.5mlの胃液をサンプリングし、 0.04mol/Lの水酸化ナトリウム溶 液で PH7.0まで中和滴定し酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ胃酸排出量を 求めた。胃酸分泌抑制作用は第 1日目の胃酸分泌抑制率 (％)で評価した。以下に示 す式より胃酸分泌抑制作用（％)を求めた。
胃酸分泌抑制作用（％) =(A-B)/A X 100
[A] :ヒスタミン投与開始 40分後から 1時間後までの 20分間の胃酸排出量
[B] :実施例化合物投与 1時間 40分後から 2時間後までの 20分間の胃酸排出量 胃酸分泌抑制作用持続は第 2日目の胃酸分泌抑制率 (％)で評価した。以下に示す 式より胃酸分泌抑制作用持続 (％)を求めた。
胃酸分泌抑制作用持続 (％) = (C_D) /C X 100
[C]：第 1日目のヒスタミン投与開始から 1時間後までの総胃酸排出量
[D]：第 2日目のヒスタミン投与開始から 1時間後までの総胃酸排出量
[0277] (2)結果
表 1は、慢性胃瘻管装着犬における胃酸分泌抑制効果の結果を示す。
[0278] [表 1]
Figure imgf000066_0001
[0279] 表 1に示す結果から、実施例 9および 13の各化合物は、良好な胃酸分泌抑制作用 と胃酸分泌抑制持続を有することが判明した。
[0280] (試験例 2) H+, K+— ATPase活性阻害作用
(1) H+, K+— ATPaseの調整
新鮮な豚の胃粘膜の胃底腺部よりチャング（Chang)らの方法〔Biochim. Biophys. Acta 464, 313 (1977)〕の変法にて調整した。
(2) H+, K+— ATPase活性の測定
被験化合物として（1) 2— [ [ [4— [3—ヒドロキシ— 2— (ヒドロキシメチル)プロボキシ] — 3, 5—ジメチルピリジン 2—ィル]メチノレ]スルフィニル 1 H ベンズイミダゾー ノレ ナトリウム塩（実施例 15)および（2) 3— [3 ヒドロキシ一 2 (ヒドロキシメチル)プロ ポキシ ] 2,4 ジメチル一 5H ピリド [1，，2，，:4，5][1，2，4]チアジアジノ [2，3-a]ベンズィ ミダゾリゥム へキサフルォロホスフェート（実施例 16)を選択し、それぞれメタノール に溶解し使用した。
200 n L( 50 a g/mL H+，K+- ATPase, 100 Lの lOmmol/L Pipes- Tris(pH 6.1), 1 90 Lの蒸留水に 10 Lの種々の濃度の被験化合物あるいは媒体を混和し， 37°Cで 30分間インキュベートした後、 150 ^ Lの 100mmol/L KC1 (あるいは蒸留水)および 10 μ Lの 100 μ g/mL gramicidinを添加し，さらに 10分間インキュベートした。 100 μ Lの 4 00mmol/L Tris_HCl(pH 7.4), 140 Lの蒸留水及び 100 Lの 30mmol/L Mg-AT Pを添加し， ATPase反応を開始し、 10分間インキュベートした (反応溶液は計 lmL)。 この 10分間に放出された無機リン酸を Yoda and Hokinの方法（Biochem. Biophys.
Res. Commun. 40, 880, 1970)に準じて測定した。 KC1存在下の ATPase活性と KC 1非存在下の ATPase活性の差を H+，K+-ATPase活性（ μ mol/mg protein/h)とした。
[0281] 被験化合物各濃度における残存酵素活性は，各濃度における H+，K+-ATPase活性 を対照群 (媒体添加）の H+，K+-ATPase活性の百分率として求めた。被験化合物濃度 と残存酵素活性の関係から IC 値を求めた。上記被験化合物（1)および (2)の IC 値 ( a mol/L)はそれぞれ 2.03および 0.22であった。
産業上の利用可能性
[0282] 本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用を有し、より胃酸分泌抑制作用の持 続性に富み、より安全で、適度な物理化学的な安定性を有するので、医薬、特に胃 酸に起因する疾患または症状の治療または予防に有用な医薬となり得る。
図面の簡単な説明
[図 1]2—[ [ [4ー(2，2 ジメチルー 1,3 ジォキサンー5 ィル)メトキシー3，5 ジメチ ルビリジンー2 ィル]メチル]スルフィエル] 1H べンズイミダゾールの保持時間の 短い光学異性体のナトリウム塩に塩酸を加え、直ち（1分以内）に測定した質量スぺク トルの結果を示す図である。

Claims

請求の範囲 -般式（la)
[化 1]
Figure imgf000069_0001
(1 a)
(式中、 R1および R3は、同一または異なって、水素原子または C1 C6アルキル基 を示し、
R2は、それぞれ下記 A1群から選ばれる 1乃至 4個の基を有していてもよい、式
[化 2]
Figure imgf000069_0002
で表される基または；!〜 3個の水酸基を有する C2— C6アルキル基を示し、
W1は、単結合または C1 C8の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を示し、
W2は、水素原子、 C1 C6アルキル基またはハロゲン原子を示し（但し、 W2は、 ベンゼン環上に 1ないし 3個、同一または異なって存在することができる。）、
nl iま、 1乃至 5を示し、 η2 (ま、 1乃至 4を示し、 η3 (ま、 1乃至 6を示し、
X一は CI—, ΒΓ I BF PF HSO SO 2 CH SO 4— Me Ph—
4 6 4 4 3 3
SO―, PO 3 CIO—または AuCl—を示す。）で表される化合物。
3 4 4 4
<A1群〉
ハロゲン原子、 C1 C6ァノレキノレ基、 CI— C6アルコキシ基、 CI— C6ハロアルキ ル基、 C 1 C 6アルコキシ— CI— C6アルキル基および水酸基。
R2が、 1または 2個の CI—C6アルキル基を有して!/、てもよ!/ヽ
[化 3]
Figure imgf000070_0001
で表される基または 2個の水酸基を有する C3— C6アルキル基である、請求項 1記載 の化合物。
Figure imgf000070_0002
である、請求項 1記載の化合物。
[4] R1および R3がメチル基である、請求項;!〜 3のいずれか 1項記載の化合物。
[5] X—が CI— , Br—, BF―, PF―, PO 3 または CIO—である、請求項;!〜 4のいずれ
4 6 4 4
力、 1項記載の化合物。
[6] 一般式（lb)
[化 5]
Figure imgf000071_0001
(式中、 R1および R3は、同一または異なって、水素原子または C1 C6アルキル基 を示し、 W10は、式
[化 6]
Figure imgf000071_0002
で表される基または；!〜 3個の水酸基を有する C2— C6アルキル基を示す。 )で表さ れる化合物またはその塩。
下記化合物群から選択される 1つの化合物である、請求項 6に記載の化合物また はその塩：
2—[[[4 [3—（5, 8 ジォキサスピロ [3· 4]オタター 6 ィル）プロポキシ ]ー3—メ チルピリジン 2—ィル]メチノレ]スルフィニル] 1 H ベンズイミダゾール、
2—[[[4 [2—（5, 8 ジォキサスピロ [3· 4]オタター 6 ィル）エトキシ ]ー3 メチ ルビリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル]— 1 H ベンズイミダゾール、
2-[[[4-[2-(1, 4ージォキサスピロ [4· 4]ノナー2 ィル）エトキシ ]ー3 メチル ピリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1 H ベンズイミダゾール、
2-[[[4-[2-(1, 4ージォキサスピロ [4· 5]デカー 2 ィル)エトキシ）ー3 メチ ルビリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル]— 1 H ベンズイミダゾール、
2— [[[3—メチル 4— [2— (1, 4, 8—トリオキサスピロ [4· 5]デカ一 2—ィル）エト キシ]ピリジン一 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル]— 1 H ベンズイミダゾール、 2—[[[4 [2—（2, 2 ジェチルー 1, 3 ジォキソランー4 ィル）エトキシ ]ー3— メチルピリジン 2—ィノレ]メチノレ]スルフィニル] 1 H ベンズイミダゾールおよび 2— [ [ [4 [3 ヒドロキシ 2 (ヒドロキシメチル)プロポキシ] 3, 5 ジメチルピリ ジン 2—ィル]メチル]スルフィニルー 1H—べンズイミダゾール。
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