WO2008101743A2 - Pellets mit magensaftresistenter wirkstoff-matrix - Google Patents

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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • WO 01/68058 describes enteric drug forms.
  • the dosage forms are essentially composed of a core with a pharmaceutically active substance, an inner coating of a copolymer or a mixture of copolymers consisting of 85 to 98% by weight of radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and from 15 to 2% by weight of (meth) acrylate monomers having a quaternary ammonium group in the alkyl radical and an outer coating of a copolymer consisting of from 75 to 95% by weight of radically polymerized C 1 to C 4 alkyl esters of Acrylic or methacrylic acid and 5 to 25 wt .-% of (meth) acrylate monomers having an anionic group in the alkyl radical.
  • US 2005/0191352 describes the preparation of pharmaceutical active substance-containing extrudates with controlled release of active ingredient by melt extrusion.
  • the extrusion preferably takes place in a twin-screw extruder.
  • the applied extrudates can be comminuted and shaped in the hot state by means of rotating knives into cylindrical or even spherical, ellipsoidal or lenticular particles.
  • the active ingredient-containing particles thus obtained can, for. B. by filling in capsules to be processed into multiparticulate dosage forms.
  • EP 1 563 897 A1 describes a device for producing rounded pellets (pelletizers).
  • the device consists of an upstream supply device, in particular from a extruder supplied deformable material and a housing with a rotating cutting unit for cutting the material in material sections, and means for generating a gas stream in the housing, by the action of the material portions impinge against a housing wall, said they get a rounding off.
  • the housing wall is cooled to the Reduce material removal.
  • the device is particularly suitable for the production of pellets for the pharmaceutical sector by pharmaceutical excipients, such as polymers mixed with at least one pharmaceutical agent in the extruder, exiting the extrudate in the cutting housing through a nozzle and cut by hot exhaust gas cooling to pellets and rounded.
  • WO 96/14058 describes melt-extruded oral opioid formulations.
  • the corresponding proportions of the four substances can be 25.0 / 48.75 / 3.75 and 22.5%.
  • the substances are first mixed, then extruded at about 83 0 C in an extruder, fed to a pelletizer, crushed into pellets of about 1, 5 mm and then filled into capsule.
  • the formulation according to Example 13 already releases 20% of the active substance contained in artificial gastric juice after 2 hours and is therefore not enteric-resistant.
  • the active ingredient is delivered continuously retarded, so that after 8 h at pH 7.5 about 44% of the active ingredient are released.
  • the invention is drug forms with gastric juice-resistant coatings, as z. B. from WO 01/68058 are known.
  • the dosage form described in WO 01/68058 is expensive to manufacture because of its layer structure. It should be provided enteric drug forms or their precursors, which are provided easier and less expensive to produce technical alternative.
  • Pellets having an average particle size in the range of 300 to 1100 microns, containing a pharmaceutically active substance embedded in a polymer matrix of one or more water-insoluble polymers, characterized in that the polymer matrix additionally contains 10 to 90 wt .-% of an anionic polymer and the Provided that the pellets in the release test according to USP in artificial gastric juice at pH 1, 2 after 120 min not more than 10% of the active ingredient contained Release after a total of another 300 min (420 min total) at pH 6.8 and / or at pH 7.5 at least 50% of the active ingredient contained.
  • the invention particularly relates to pellets having an average particle size in the range from 300 to 1100 ⁇ m, preferably from 400 to 1000 ⁇ m, more preferably from 500 to 900 ⁇ m, comprising a pharmaceutically active substance embedded in a polymer matrix of one or more water-insoluble polymers in that the polymer matrix additionally contains from 10 to 90, preferably from 20 to 90, in particular from 50 to 90,% by weight of an anionic polymer.
  • the proportion of active ingredient based on the pellet weight, 0.1 to 70, preferably 1 to 60, in particular 5 to 50 wt .-% amount.
  • the proportion of the polymer matrix can, based on the pellet weight, be from 20 to 99.9, preferably from 30 to 90, in particular from 40 to 80,% by weight.
  • the pellets may further contain pharmaceutically customary auxiliaries.
  • Water-insoluble polymers are understood as meaning those polymers which are water-insoluble over the entire pH range from 1 to 14 or only swellable in water. As a rule, only one is in the pharmaceutical composition water-insoluble polymer. However, if appropriate, two or more water-insoluble polymers may also be present next to one another or in a mixture.
  • the water-insoluble polymer is believed to have the function of stabilizing the poorly water-soluble drug after release from the high-solubility state for an extended period of time, thus slowing or preventing solubilizing aggregation, recrystallization or precipitation.
  • Water-insoluble polymers in the context of the invention are synonymous with retarding polymers.
  • Suitable water-insoluble polymers are in particular:
  • Neutral (meth) acrylate copolymers type EUDRAGIf NE
  • Neutral or essentially neutral methacrylate copolymers may in particular comprise at least 95, in particular at least 98, preferably at least 99, in particular at least 99, particularly preferably 100% by weight of free-radically polymethylated (meth) acrylate monomers having neutral radicals, in particular d - to C 4 -alkyl radicals.
  • Suitable (meth) acrylate monomers with neutral radicals are, for.
  • Preferred are methyl methacrylate, ethyl acrylate and methyl acrylate.
  • methacrylate monomers with anionic radicals eg.
  • acrylic acid and / or methacrylic acid e.g., acrylic acid and / or methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® NE is a copolymer of 30% by weight of ethyl acrylate and 70% by weight of methyl methacrylate. Preference is given to neutral or substantially neutral methyl acrylate copolymers prepared according to WO 01/68767 as dispersions using 1-10% by weight of a nonionic emulsifier having an HLB value of from 15.2 to 17.3. The latter offer the advantage that a phase separation under formation of crystal structures by the emulsifier is omitted (type EUDRAGIT® NM).
  • EP 1 571 164 A2 corresponding, almost neutral (meth) acrylate copolymers, with small amounts, 0.05 to 1 wt .-% of monoolefinically unsaturated C3-C8 carboxylic acids but also by emulsion polymerization in the presence of comparatively small amounts of anionic emulsifiers, eg , B. 0.001 to 1 wt .-% are produced.
  • Suitable, water-insoluble (meth) acrylate copolymers are, for. B. from EP-A 181 515 or DE-PS 1 617 751 known. It is independent of the pH-soluble or swellable polymers that are suitable for drug coatings.
  • the substance polymerization is to be mentioned in the presence of a radical-forming initiator dissolved in the monomer mixture.
  • the polymer can also be prepared by solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the Subtanzpolymehsation by grinding, in solution and precipitation polymerization z. B. can be reached by spray drying.
  • the water-insoluble polymer may be a polymer of 98 to 85% by weight of C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 2 to 15% by weight of (meth) acrylate monomers having a quaternary ammonium group or a mixture of several Be polymer of this class of substances.
  • the water-insoluble polymer may be a polymer of 97 to more than 93 wt .-% Cr to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 3 to less than 7 % By weight of (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group (type Eudragit® RS).
  • Preferred C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • (meth) acrylate monomer having quaternary amino groups 2-thymethylammoniumethyl methacrylate chlohd is particularly preferred.
  • a concrete suitable copolymer contains 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd be constructed (EUDRAGIT® RS).
  • the water-insoluble polymer may be a polymer of 93 to 88% by weight of C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 7 to 12% by weight of (meth) acrylate monomers having a quaternary ammonium group (Eudragit® type RL).
  • a concrete suitable copolymer contains z. B. 60 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% 2-Thmethylammoniumethlymethacrylat-Chlohd (EUDRAGIT® RL).
  • the water-insoluble polymer may be a mixture of Eudragit® RS and Eudragit® RL type polymers in a 20 to 1 to 1 to 20 ratio.
  • the pharmaceutical composition may also contain as water-insoluble polymer a polyvinyl acetate, a polyvinyl acetate copolymer (eg Kollicoat® SR 3OD or Kollidon® SR type), an ethylcellulose or a methylcellulose.
  • a polyvinyl acetate eg Kollicoat® SR 3OD or Kollidon® SR type
  • an ethylcellulose or a methylcellulose ethylcellulose or a methylcellulose.
  • anionic polymers are preferably understood polymers having at least 5%, more preferably 5 to 75% of monomer residues with anionic groups.
  • Preferred are anionic (meth) acrylate copolymers.
  • Suitable anionic (meth) acrylate copolymers are, for. B. polymers of 25 to 95, wt .-% of Cr to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 75 wt .-% of (meth) acrylate monomers having an anionic group. Depending on the content of anionic groups and the character of the other monomers, corresponding polymers are water-soluble at pH values above pH 5.0 and thus also enterosoluble.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts ranging from 0 to 10, e.g. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, such as.
  • hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate may be included.
  • C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer having an anionic group may e.g. As acrylic acid, but preferably be methacrylic acid. Also suitable are anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60, wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate (types EUDRAGIT® L or EUDRAGIT® L100-55).
  • EUDRAGIT® L is a copolymer of 50% by weight of methyl methacrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® L 30D-55 is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® L 100-55.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of from 20 to 40% by weight of methacrylic acid and from 80 to 60% by weight of methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S).
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight of methyl acrylate and 10% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • anionic (meth) acrylate copolymers which consist of
  • the copolymer may in particular be composed of radically polymerized units of
  • From 20 to 34 preferably from 25 to 33, particularly preferably from 28 to 32,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preferably methacrylic acid,
  • the glass transition temperature of the copolymers (measurement without addition of plasticizer at a residual monomer content (REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C / min, nitrogen atmosphere) according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (T mg ), at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 0 C.
  • REMO residual monomer content
  • the copolymers preferably consist essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the abovementioned proportions.
  • glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3.
  • the measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • REMO residual monomer contents
  • the copolymers are obtained in a manner known per se by free-radical bulk, solution, bead or emulsion polymerization. You have to be in front of the Processing be brought by suitable milling, drying or spraying processes in the particle size range according to the invention. This can be done by simply breaking extruded and cooled granule strands or hot stamping.
  • powders when mixed with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous.
  • Suitable equipment for the preparation of the powder are familiar to the expert, for. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities, for example, is an opposed jet mill (Multi No. 4200), which is operated at about 6 bar overpressure.
  • anionic (meth) acrylate copolymers are also suitable for the purposes of the invention.
  • glass transition temperature of the copolymers according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (midpoint temperature T mg ), 55 to 70 0 C.
  • copolymers are composed, in particular, of free-radically polymerized units of
  • From 20 to 33 preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid, From 5 to 30, preferably from 10 to 28, particularly preferably from 15 to 25,% by weight of methyl acrylate,
  • the monomer composition is selected such that the glass transition temperature of the copolymers is 55 to 70 0 C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 0 C.
  • glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3.
  • the measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • REMO residual monomer contents
  • the copolymer is preferably substantially to exclusively, at 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the quantitative ranges given above.
  • anionic (meth) acrylate copolymers are preferably prepared in a manner known per se by free-radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. They must be brought into the particle size range according to the invention before processing by suitable grinding, drying or spraying processes. This can be done by simply breaking extruded and cooled granule strands or hot stamping.
  • anionic (meth) acrylate copolymers with proportions of anionic monomers of more than 5% by weight in the polymer can be carried out in a manner known per se by radical polymerization of the monomers (see, for example, EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2, US Pat. WO 2003/072087, WO 2004/096185).
  • the copolymers can be prepared in a manner known per se by free-radical emulsion polymerization in the aqueous phase in the presence of preferably anionic emulsifiers, for example by the process described in DE-C 2,135,073.
  • powders when mixed with other powders or liquids, the use of powders may be advantageous.
  • Suitable equipment for the preparation of the powder are familiar to the expert, for. B. air jet mills, pin mills, fan mills. If necessary, appropriate screening steps can be included.
  • a suitable mill for large industrial quantities, for example, is an opposed jet mill (Multi No. 4200), which is operated at about 6 bar overpressure.
  • the copolymers can be prepared by conventional free-radical polymerization processes continuously or batchwise in the presence of free-radical initiators and, if appropriate, regulators for adjusting the molecular weight in bulk, in solution, by bead polymerization or in emulsion.
  • the average molecular weight M w (weight average, determined, for example, by measuring the solution viscosity) can be determined by e.g. B. in the range of 80,000 to 1,000,000 (g / mol) are.
  • the emulsion polymerization in the aqueous phase is preferably in the presence of water-dissolved initiators and (preferably anionic) emulsifiers.
  • the copolymer can be obtained in solid form by crushing, extrusion, granulation or hot peeling.
  • the pharmaceutically active substance contained in the pellets may be a pharmaceutical agent or a nutritional supplement in the broadest sense.
  • One or more of the following pharmaceutically active substances are preferably present: acamprosate, aceclofenac, acemetacin, acetylcysteine, acetylsalicylic acid, acetyltyrosine, acipimox, acitretin, alanine, alendronic acid, amethopterin, amino acids, amoxicillin, ampicillin, ascorbic acid, atorvastatin, azidocillin, aztreonam, bacampicillin, Baclofen, benazepril, bendamustine, benzylpenicillin, bezafibrate, biotin, bornaprine, bumetanide, cabastine, canrenoic acid, carbamoylphenoxyacetic acid, carbidopa, carbimazole, carbocistein, carisoprodol, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefazolin, cefepim, ce
  • the pellets may additionally be provided with a coating of a retarding polymer.
  • the comparatively high density of the pellets and their extremely low friability make it possible to cover very thin polymer coatings.
  • the retarding polymer coating may therefore preferably z. B. only 1 to 10, preferably 2-7 wt .-% based on the pellet weight.
  • sustained-release dosage forms sustained release type, sustained release type, sustained action or layered-time-action type or delayed-release dosage forms are generally used Understood drug release (delayed-release type), which are intended for oral intake.
  • the drug release should usually be controlled over a longer period, so long-lasting blood levels of the drug in the therapeutically optimal range can be effected.
  • the pellets of the invention are particularly suitable as a precursor for the production of multiparticulate drug forms.
  • the pellets can thus be used for the production of multiparticulate dosage forms.
  • the pellets can thus be contained in multiparticulate dosage forms of all kinds, in particular in pellet-containing tablets, minitablets, capsules, sachets or dry juices.
  • Mixtures for the production of coated particle tablets may be prepared by mixing the pellets with suitable binding agents for tableting, if necessary adding disintegrants and, if necessary, adding lubricants. The mixing can take place in suitable machines. By premixing the pellets with the lubricant or mold release agent magnesium stearate its surface can be hydrophobized and thus sticking can be avoided.
  • Mixtures suitable for tabletting may usually contain from 3 to 15% by weight of a disintegrant, e.g. B. Kollidon CL and z. B. 0.1 to 1 wt .-% of a lubricant and mold release agent such as magnesium stearate.
  • a disintegrant e.g. B. Kollidon CL and z. B. 0.1 to 1 wt .-% of a lubricant and mold release agent such as magnesium stearate.
  • the binder content is determined by the required proportion of coated particles.
  • Typical binders for multiparticulate dosage forms are e.g. As Cellactose ® , microcrystalline cellulose, calcium phosphates, Ludipress ® , lactose or other suitable sugars, calcium sulfates or starch derivatives. Preference is given to using substances of low bulk density.
  • Typical disintegrants are crosslinked starch or cellulose derivatives, as well as crosslinked polyvinylpyrrolidone. Likewise, cellulose derivatives are suitable. By selecting a suitable binder, the use of disintegrant can be omitted.
  • Typical lubricants and mold release agents are magnesium stearates or other suitable salts of fatty acids or substances listed in the literature for this purpose (eg, lauric acid, calcium stearate, talc, etc.). When using suitable machines (eg tablet press with external lubrication) or suitable formulations, the use of a lubricant and mold release agent in the mixture can be omitted.
  • flow improvers may be added to the mixtures (eg highly disperse silicic acid derivatives, talc, etc.).
  • the tableting can be carried out on conventional tablet presses, eccentric or rotary tablet presses, at pressing forces in the range of 5 to 40 kN, preferably 10 to 20 kN.
  • the tablet presses can be equipped with systems for external lubrication. If necessary, special systems for filling the matrix are used, which avoid the filling of matrices by means of agitator blades.
  • the invention further relates to a process for the preparation of pellets according to the invention, wherein the pharmaceutically active substance, the or the water-insoluble polymers and the anionic polymer are mixed and for at least 10, preferably for at least 20 seconds a temperature of at least 5, preferably of at least 10 0th C above the glass transition temperature of the polymer having the highest glass transition temperature, the mixture in an extruder, preferably a twin-screw extruder, extruded, discharged and rounded by hot stamping with subsequent rounding to pellets having an average particle size in the range of 300 to 1100 microns.
  • the pharmaceutically active substance, the or the water-insoluble polymers and the anionic polymer are mixed and for at least 10, preferably for at least 20 seconds a temperature of at least 5, preferably of at least 10 0th C above the glass transition temperature of the polymer having the highest glass transition temperature, the mixture in an extruder, preferably a twin-screw extruder, extruded, discharged and rounded by hot stamping
  • a device for producing rounded pellets is used for the hot-break and the rounding to pellets, as they are known to those skilled in the art.
  • B. from EP 1 563 897 A1 is known.
  • a suitable device consists for. B. from an upstream feeder, for the material supplied from the extruder and a housing with a rotating cutting unit for Cutting the material in Matehaiabête, as well as means for generating a gas flow in the housing, by the action of the material portions impinge against a housing wall, where they undergo a rounding.
  • the housing wall is cooled to reduce the material removal.
  • auxiliaries can be added to the polymer matrix.
  • On the mixture to be processed should act as a minimum requirement for at least 10, preferably for at least 20 sec, a temperature of at least 5, preferably at least 10 0 C above the glass transition temperature of the polymer having the highest glass transition temperature.
  • the anionic polymer has a higher glass transition temperature than water-insoluble polymer, so the anionic polymer should be used as a reference point for minimum processing temperature requirements.
  • glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3.
  • the measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • REMO residual monomer contents
  • a mixture for producing pellets according to the invention can, for. B. from 20 wt .-% of a pharmaceutically active substance embedded in a matrix of 75% by weight of the water-insoluble polymer Eudragit® RS and 5 wt .-% of the anionic polymer Eudragit® L be composed.
  • the glass transition temperature of Eudragit® RS is about 50 0 C, of Eudragit® L 150 0 C. In this case, to a temperature of at least 155 0 C for at least 5 sec to act on the mixture.
  • a mixture for producing pellets according to the invention can, for. B. from 20 wt .-% of a pharmaceutically active substance embedded in a matrix of 75% by weight of the water-insoluble polymer Eudragit® RS and 5 wt .-% of the anionic polymer Eudragit® FS be composed.
  • the glass transition temperature of Eudragit® RS is about 50 0 C
  • the Eudragit® FS about 48 0 C.
  • Typical processing temperatures in the extruder can, depending on the polymer composition of the mixture z. B. 50 to 200, preferably 100 to 180 0 C.
  • Drug release may be performed according to USP, especially USP 28-NF23, General Chapter ⁇ 711>, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method ⁇ 724>, "Delayed Release (Enteric Coated) Articles General General Drug Release Standard", Method B (100 rpm, 37 0 C) with the following modification:
  • the pellets were resuspended in artificial gastric juice (USP) at pH 1, 2 tested for resistance to gastric juice initially for 120 min, followed by re-buffered with phosphate buffer at pH 6.8 and 7.5,
  • the concentration of active substance in the test medium can be determined, for example, photometrically, depending on the active ingredient. Examples
  • the rounding of the pellets takes place by the surface tension still present in the melt and not or only to a very small extent during the transport of the pellets directly after the knocking-off process.
  • the active ingredient and the polymers were fed to the extruder via gravimetric dosages.
  • Examples V1 to V9, V11 to V 15 and V19 are comparative examples:
  • Example V1 contain the water-insoluble polymer Eudragit® RS and no water-soluble polymer.
  • the formulation shows a delayed release of active ingredient, but is not enteric, since after 120 min at pH 1.2, already 19.8% of the initially contained active ingredient are released.
  • the pellets of Examples V2, V3, V4 and V6 contain the water-insoluble polymer Eudragit® RS and a non-inventive water-soluble polymer, Eudragit® E PO.
  • the pellets in Example V5 contain no water-insoluble polymer, but only the non-inventive water-soluble polymer, Eudragit® E PO. In all cases, the active ingredient is already released after 30 min at pH 1, 2 to more than 40%, so that there is no gastric juice resistance.
  • Examples V7 to V9 contain the water-insoluble polymer Eudragit® RL and the anionic polymer according to the invention, Eudragit® FS, but not in sufficient amount, at most 30% by weight in V9, and do not have sufficient Gastro-Intestinal Resistance, as they release significantly more than 10% of the initially contained active substance after 120 min at pH 1.2.
  • the pellets of Example V 11 contain only the anionic polymer Eudragit® FS.
  • the formulation shows a sustained release of active ingredient, but is not enteric, since after 120 min at pH 1.2, 14.4% of the active substance initially contained is released.
  • Examples V12 to V15 contain the water-insoluble polymer Eudragit® RS and the anionic polymer Eudragit® FS according to the invention in various admixtures. Already from a proportion of 4 wt .-% Eudragit® FS based on the polymer blend in Example V12 is obtained with only 9.1% drug release gastroresistance, a release rate of less than 10%. However, the formulations are so strongly retarded that even after 420 minutes a maximum of 20.3% (V13) of the active substance contained are released. This is too low, the larger portion of the drug would be excreted without being absorbed by the body.
  • Examples 10, 16-18, 20 are examples according to the invention:
  • Example 10 contains the water-insoluble polymer Eudragit® RL and the water-soluble polymer Eudragit® FS according to the invention in a proportion of 40% by weight or 80% by weight in the polymer mixture.
  • the formulation is enteric-coated, since after 120 min at pH 1.2, only 9.1% of the active ingredient initially contained is released. At pH 6.8, practically no further release of active ingredient takes place until the time 240 min (11.1%). After rebuffering to pH 7.5, the active ingredient is rapidly released up to 100% by the time 360 min.
  • Examples 16 to 18 contain the water-insoluble polymer Eudragit® RS and the water-soluble polymer Eudragit® FS according to the invention in various admixtures. Starting from a proportion of 20% by weight of Eudragit® FS in the formulation or 40% by weight, based on the polymer mixture in Example 16, rebuffering to pH 7.5 shows the onset of a markedly accelerated release of active ingredient.
  • Example 20 contains the water-insoluble polymer Eudragit® NE and the water-soluble polymer Eudragit® FS according to the invention. The formulation is enteric-coated, since after 120 min at pH 1.2, only 8.1% of the active ingredient initially contained is released. After rebuffering to pH 6.8, the active ingredient is rapidly released up to 100% by the time point 300 min
  • EUDRAGIT® E PO copolymer of 25 wt .-% methyl methacrylate, 25 wt .-% butyl methacrylate and 50 wt .-% of dimethylaminoethyl methacrylate in powder form
  • EUDRAGIT ® RS copolymer of 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 % By weight of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.
  • EUDRAGIT ® RL copolymer of 6 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.
  • EUDRAGIT ® FS copolymer of 65 wt .-% of methyl acrylate, 25 wt .-% methyl methacrylate and 10 wt .-% methacrylic acid
  • EUDRAGIT ® RS copolymer of 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.
  • EUDRAGIT ® FS copolymer of 65 wt .-% of methyl acrylate, 25 wt .-% methyl methacrylate and 10 wt .-% methacrylic acid

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Abstract

Die Erfindung betrifft Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 µm, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix aus einem oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix zusätzlich 10 bis 90 Gew.-% eines anionischen Polymeren enthält und der Maßgabe, dass die Pellets im Freisetzungstest nach USP in künstlichem Magensaft bei pH 1,2 nach 120 min nicht mehr als 10 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen und nach insgesamt weiteren 300 min bei pH 6,8 und/oder bei pH 7,5 mindestens 50 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen.

Description

Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matrix
Technischer Hintergrund
WO 01/68058 beschreibt magensaftresistent formulierte Arzneiformen. Die Arzneiformen sind im wesentlichen aufgebaut aus einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, einem inneren Überzug aus einem Copolymeren oder einer Mischung von Copolymeren, die sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzen und einem äußeren Überzug aus einem Copolymeren, das sich aus 75 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 25 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt.
US 2005/0191352 beschreibt die Herstellung von pharmazeutische Wirkstoffe enthaltenden Extrudaten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mittels Schmelzextrusion. Die zu extrudierenden Mischungen können neben dem Wirkstoffe Polymere wie z. B. Eudragit® RS, Eudragit® NE oder Mischungen dieser Polymere enthalten. Die Extrusion erfolgt bevorzugt in einem Doppelschneckenextruder. Die aufgetragenen Extrudate können im heißen Zustand mittels rotierender Messer zu zylindrischen oder auch zu sphärischen, elipsoiden oder linsenförmigen Partikeln zerkleinert und geformt werden. Die so erhaltenen wirkstoffhaltigen Partikel können, z. B. durch Verfüllen in Kapseln, zu multipartikulären Arzneiformen weiterverarbeitet werden.
EP 1 563 897 A1 beschreibt eine Vorrichtung zur Herstellung gerundeter Pellets (Pelletizer). Die Vorrichtung besteht aus einer vorgeschalteten Zufuhreinrichtung, für insbesondere aus einem Extruder zugeführtes verformbares Material und einem Gehäuse mit einer rotierenden Schneideinheit zum Schneiden des Materials in Materialabschnitte, sowie Mitteln zur Erzeugung eines Gasstroms im Gehäuse, durch dessen Wirkung die Materialabschnitte gegen eine Gehäusewand prallen, wobei sie eine Abrundung erfahren. Bevorzugt ist die Gehäusewand gekühlt, um den Materialabtrag zu verringern. Die Vorrichtung eignet sich insbesondere zur Herstellung von Pellets für den Pharmabereich, indem pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z.B. Polymere, mit mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff im Extruder vermengt, das Extrudat im Schneidgehäuse durch eine Düse austritt und durch Heißabschlag unter Gaskühlung zu Pellets zerteilt und ausgerundet wird.
WO 96/14058 beschreibt schmelzextrudierte orale Opioid-Formulierungen. Es werden z. B. Mischungen aus dem Wirkstoff Oxicodon HCl, Eudragit® RS, Eudragit® L und Stearinsäure vorgeschlagen. Gemäß Beispiel 13 können die korrespondierenden Mengenverhältnisse der vier Substanzen 25,0/48,75/3,75 und 22,5 % betragen. Die Substanzen werden zunächst vermischt, anschließend bei etwa 83 0C in einem Extruder extrudiert, einem Pelletizer zugeführt, zu Pellets von ca. 1 ,5 mm zerkleinert und danach in Kapsel verfüllt. Die Formulierung nach Beispiel 13 setzt in künstlichem Magensaft nach 2 h bereits 20 % des enthaltenen Wirkstoffs frei und ist daher nicht magensaft-resistent. In künstlichem Darmsaft wird der Wirkstoff kontinuierlich retardiert abgegeben, so dass nach 8 h bei pH 7,5 etwa 44 % des Wirkstoffs freigesetzt sind.
Aufgabe und Lösung
Die Erfindung geht Arzneiformen mit magensaft-resistenten Überzügen aus, wie sie z. B. aus WO 01/68058 bekannt sind. Die in WO 01/68058 beschriebene Arzneiform ist durch ihren Schichtaufbau aufwendig in der Herstellung. Es sollten magensaftresistente Arzneiformen bzw. deren Vorstufen bereitgestellt werden, die leichter und kostengünstiger herstellbare technische Alternative bereitgestellt werden.
Die Aufgabe wird insbesondere gelöst durch
Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix aus einem oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix zusätzlich 10 bis 90 Gew.-% eines anionischen Polymeren enthält und der Maßgabe, dass die Pellets im Freisetzungstest nach USP in künstlichem Magensaft bei pH 1 ,2 nach 120 min nicht mehr als 10 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen und nach insgesamt weiteren 300 min (insgesamt 420 min) bei pH 6,8 und/oder bei pH 7,5 mindestens 50 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen.
Ausführung der Erfindung
Pellets
Die Erfindung betrifft insbesondere Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm, bevorzugt von 400 bis 1000 μm, besonders bevorzugt von 500 bis 900 μm, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix aus einem oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix zusätzlich 10 bis 90, bevorzugt 20 bis 90, insbesondere 50 bis 90 Gew.-% eines anionischen Polymeren enthält.
Der Wirkstoffanteil kann, bezogen auf das Pelletgewicht, 0,1 bis 70, bevorzugt 1 bis 60, insbesondere 5 bis 50 Gew.-% betragen.
Der Anteil der Polymermatrix kann, bezogen auf das Pelletgewicht, 20 bis 99,9, bevorzugt 30 bis 90, insbesondere 40 bis 80 Gew.-% betragen.
Die Pellets können weiterhin pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten.
Wasserunlösliche Polymere
Unter wasserunlöslichen Polymeren werden solche Polymere verstanden, die über den gesamten pH-Bereich von 1 bis 14 wasserunlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar sind. In der Regel ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung nur ein wasserunlösliches Polymer enthalten. Es können jedoch gegebenenfalls auch zwei oder mehr wasserunlösliche Polymere nebeneinander oder in Mischung vorliegen.
Das wasserunlösliche Polymer hat vermutlich die Funktion den schlecht in Wasser löslichen Wirkstoff nach der Freisetzung aus der über einen längeren Zeitraum im Zustand höherer Löslichkeit zu stabilisieren und so eine löslichkeitsvermindernde Aggregation, Rekristallisation oder Präzipitation zu verlangsamen oder zu verhindern. Wasserunlösliche Polymere im Sinne der Erfindung sind gleichbedeutend mit retardierenden Polymeren.
Beispiele für geeignete wasserunlösliche Polymere sind insbesondere:
Neutrale (Meth)acrylatcopolymere (Typ EUDRAGIf NE)
Neutrale oder im wesentlichen neutrale Methacrylat-Copolymere können insbesondere aus mindestens 95, insbesondere mindestens 98, bevorzugt mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt zu 100 Gew.- % aus radikalisch polymehsierten (Meth)acrylat-Monomeren mit neutralen Resten, insbesondere d- bis C4-Al kylresten, bestehen.
Geeignete (Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. B. Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat.
In geringen Anteilen, zu weniger als 5, bevorzugt höchstens 2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-% können Methacrylatmonomere mit anionischen Resten, z. B. Acrylsäure und/oder Methacrylsäure, enthalten sein.
Geeignet sind z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis weniger als 5, bevorzugt 0 bis 2 oder 0,05 bis 1 Gew.-% (Typ EUDRAGIT® NE).
EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat. Bevorzugt sind neutrale oder im Wesentlichen neutrale Methylacrylatcopolymere, die gemäß der WO 01/68767 als Dispersionen unter Verwendung von 1 - 10 Gew.-% eines nichtionischen Emulgators mit einem HLB-Wert von 15, 2 bis 17,3 hergestellt wurden. Letztere bieten den Vorteil, dass eine Phasenseparation unter Ausbildung von Kristallstrukturen durch den Emulgator unterbleibt (Typ EUDRAGIT® NM).
Gemäss EP 1 571 164 A2 können entsprechende, nahezu neutrale (Meth)acrylatcopolymere, mit geringen Anteilen, 0,05 bis 1 Gew.-% an monoolefinisch ungesättigten C3-C8-Carbonsäuren jedoch auch durch Emulsionspolymerisation in Gegenwart vergleichsweise geringer Mengen anionischer Emulgatoren, z. B. 0,001 bis 1 Gew.-% hergestellt werden.
(Meth)acrylatcopolymere mit quaternären Aminogruppen (Typ EUDRAGIT® RS/RL)
Weitere geeignete, wasserunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzüge geeignet sind. Als mögliches Herstellungverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymehsation durch Mahlen, bei Lösungsund Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
Das wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 98 bis 85 Gew.-% d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe ist oder eine Mischung mehrerer Polymer dieser Substanzklasse sein.
Das wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 97 bis mehr als 93 Gew.-% Cr bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 3 bis weniger als 7 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit® RS).
Bevorzugte d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Aminogruppen wird 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd besonders bevorzugt.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Thmethylammoniumethylmethacrylat-Chlohd aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).
Das wasserunlösliche Polymer kann ein Polymerisat aus 93 bis 88 Gew.-% d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 12 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe sein (Typ Eudragit® RL).
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Thmethylammoniumethlymethacrylat-Chlohd (EUDRAGIT® RL).
Das wasserunlösliche Polymer kann eine Mischung der Polymere vom Typ Eudragit® RS und vom Typ Eudragit® RL im Verhältnis 20 zu 1 bis 1 zu 20 sein.
Insbesondere geeignet sind auch Mischungen aus EUDRAGIT® RS und EUDRAGIT® RL z. B. im Verhältnis von 20 : 1 bis 1 : 20 Gewichtsteilen.
Polyvinylacetat/Polyvinylacetat-Copolymere, Ethyl- und Methylcellulose
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als wasserunlösliches Polymer auch ein Polyvinylacetat, ein Polyvinylacetat-Copolymer (z. B. Typ Kollicoat® SR 3OD oder Kollidon® SR), eine Ethylcellulose oder eine Methylcellulose enthalten. Anionische Polymere
Unter anionischen Polymeren werden bevorzugt Polymere mit mindestens 5 %, besonders bevorzugt 5 bis 75 % Monomerresten mit anionischen Gruppen verstanden. Bevorzugt sind anionische (Meth)acrylat-Copolymere.
(Meth)acrylatcopolymere mit anionischen Gruppen (Typen EUDRAGIT® L, L100-55, S und FS)
Geeignete anionische (Meth)acrylatcopolymere sind z. B. Polymerisate aus 25 bis 95, Gew.-% Cr bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe. Entsprechende Polymere sind je nach Gehalt an anionischen Gruppen und dem Charakter der weiteren Monomere bei pH-Werten oberhalb von pH 5,0 wasserlöslich und somit auch darmsaftlöslich.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein.
Cr bis C4-Al kylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein. Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).
EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30D-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).
Geeignet sind weiterhin z. B. anionische (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).
EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.
Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung sind anionische (Meth)acrylat- Copolymere (s. WO 2003/072087) welches sich aus
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzen, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 0C beträgt. Das Copolymer kann sich insbesondere zusammensetzen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt Methacrylsäure,
20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur der Copolymere (Messung ohne Weichmacherzusatz bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate 10 °C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (Tmg), höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 0C beträgt.
Die Copolymere bestehen bevorzugt im Wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegebenen Mengenanteilen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung sind anionische (Meth)acrylat- Copolymere (s. WO 2004/096185) aus
20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,
5 bis 30 Gew.-% Methylacrylat und
20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymehsierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren,
mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur der Copolymere (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature Tmg), 55 bis 70 0C beträgt.
Die oben genannten Copolymere setzen sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von
20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure, 5 bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% Methylacrylat,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie
größer 10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat,
wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, dass die Glastemperatur der Copolymere 55 bis 70 0C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 0C beträgt.
Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muss, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein.
Die oben genannten anionischen (Meth)acrylat-Copolymere werden bevorzugter Weise in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden. Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.
Die Herstellung anionischer (Meth)acrylatcopolymere mit Anteilen anionischer Monomere von über 5 Gew.-% im Polymerisat kann in an sich bekannter Weise durch radikalische Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B. EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2, WO 2003/072087, WO 2004/096185). Die Copolymere sind in an sich bekannter Weise durch radikalische Emulsionspolymerisation in wässriger Phase in Gegenwart von vorzugsweise anionischen Emulgatoren herstellbar, beispielsweise nach dem in DE-C 2 135 073 beschriebenen Verfahren.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.
Die Copolymehsate können nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wässriger Phase in Gegenwart wassergelöster Initiatoren und (vorzugsweise anionischer) Emulgatoren. Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden. Pharmazeutisch wirksame Substanz
Die in den Pellets enthaltene pharmazeutisch wirksame Substanz kann pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Nahrungsergänzungsmittel im weitesten Sinne sein.
Bevorzugt ist eine oder mehrere der folgenden pharmazeutisch wirksamen Substanzen enthalten: Acamprosat, Aceclofenac, Acemetacin, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acetyltyrosin, Acipimox, Acitretin , Alanin, Alendronsäure, Amethopterin, Aminosäuren, Amoxicillin, Ampicillin , Ascorbinsäure, Atorvastatin , Azidocillin, Aztreonam, Bacampicillin, Baclofen, Benazepril, Bendamustin, Benzylpenicillin, Bezafibrat, Biotin, Bornaprin, Bumetanid, Cabastin, Canrenoinsäure, Carbamoylphenoxyessigsäure, Carbidopa, Carbimazol, Carbocistein, Carisoprodol, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefazolin, Cefepim, Cefetamet, Cefixim, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpodoxim, Ceftazidim, Ceftibuten , Ceftriaxon, Cefuroxim, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Chlorambucil, Cidofovir, Cilastatin, Cilazapril, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Cisatracurium besilat, Clavulansäure, Clodronsäure, Clorazepat, Cromoglicinsäure, Desmeninol, Diclofenac, Dicloxacillin, Enoxacin, Eprosartan, Etacrynsäure, Etidronsäure, Etofyllin, Etomidat, Felbinac, Felodipin, Fenofibrat, Fexofenadin, Flavoxat, Fleroxacin, Flucloxacillin, Flufenaminsäure, Flumazenil, Flupirtin, Flurbiprofen, Fluvastatin, Fosfomycin, Fosinopril, Furosemid, Fusidinsäure, Gabapentin, Gemfibrozil, Ibandronsäure, Ibuprofen, lloprost, Imidapril, Imipenem, Indomethacin, Irinotecan, Isradipin, Ketoprofen, Lercanidipin , Levodopa, Levofloxacin, Liothyronin, Liponsäure, Lisinopril, Lodoxamid, Lomefloxacin, Lonazolac, Loracarbef, Loratadin, Lovastatin, Mefenaminsäure, Meropenem, Mesalazin, Metamizol, Methotrexat, Methyldopa, Mezlocillin, Moexipril, Montelukast, Moxifloxacin, Mupirocin, Naproxen, Natamycin, Nateglinid, Nedocromil, Nicotinsäure, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Olsalazin, Orotsäure, Oxacillin, Pamidronsäure, Pangamsäure, Penicillamin, Phenoxymethylpenicillin, Pentosanpolysulfat, Perindopril, Pethidin, Pipemidsäure, Piperacillin, Pirenoxin, Piretanid, Probeneeid, Proglumid, Propicillin, Prostaglandine, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Repaglinid, Reserpin, Risedronsäure, Salicylsäure, Sulfasalazin, Spirapril, Sulbactam, Sulfasalazin, Sultamicillin, Tazaroten, Tazobactam, Telmisartan, Tiagabin, Tiaprofensäure, Tilidin, Tiludronsäure, Trandolapril , Tranexamsäure, Valproinsäure, Vigabatrin, Vincamin, Vinpocetin, Zanamivir, Zoledronsäure, Zopiclon, in Betracht, sowie deren Salze, Isomere und Kombinationen.
Retardierende Überzüge
Die Pellets können zusätzlich mit einem Überzug aus einem retardierenden Polymeren versehen sein. Die vergleichsweise hohe Dichte der Pellets und ihre äußerst geringe Friabilität macht es möglich sehr dünne Polymerüberzüge deckend aufzutragen. Der retardierende Polymerüberzug kann daher bevorzugt z. B. nur 1 bis 10, bevorzugt 2 - 7 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht betragen.
Retard-Arzneiformen
Unter Retard-Arzneiformen bzw. mit retardierenden Überzügen überzogenen Arzneiformen, werden allgemein Arzneiformen mit hinhaltender Wirkstofffreigabe (Sustained-release Typ), verlängerter Wirkstofffreigabe (Prolonged-release Typ), gestaffelter Wirkstofffreigabe (repeat action- oder layered-time-action Typ) oder verzögerter Wirkstofffreigabe (Delayed-release Typ) verstanden, die für die orale Aufnahme vorgesehen sind. Die Wirkstofffreisetzung soll in Regel über einen längeren Zeitraum gesteuert werden, so lang anhaltende Blutspiegel konzentrationen des Wirkstoffs im therapeutisch optimalen Bereich bewirkt werden.
Multipartikuläre Arzneiformen
Die erfindungsgemäßen Pellets eignen sich insbesondere als Vorstufe für die Herstellung multipartikulärer Arzneiformen. Die Pellets können demnach zur Herstellung von multipartikulären Arzneiformen verwendet werden. Die Pellets können somit in multipartikulären Arzneiformen aller Art, insbesondere in Pellet-haltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften enthalten sein.
Die Herstellung von multipartikulären Arzneiformen durch Verpressen eines pharmazeutisch üblichen Bindemittels mit wirkstoffhaltigen Partikeln ist z. B. Beckert et al. (1996), „Compression of entehc-coated pellets to disintegrating tablets,,, International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23, und in WO 96/01624 ausführlich beschrieben.
Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus überzogenen Partikeln können durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von Zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet werden. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Durch Vormischungen der Pellets mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann dessen Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.
Zum Tablettieren geeignete Mischungen könnnen üblicherweise 3 bis 15 Gew.-% eines Zerfallshilfsmittels, z. B. Kollidon CL und z. B. 0,1 bis 1 Gew.-% eines Schmier- und Formentrennmittels wie Magnesiumstearat enthalten. Der Bindemittelanteil bestimmt sich nach dem geforderten Anteil an überzogenen Partikeln.
Typische Bindemittel für multipartikuläre Arzneiformen sind z. B. Cellactose®, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker, Calciumsulfate oder Stärkederivate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte eingesetzt.
Typische Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel) sind quervernetzte Stärke- oder Cellulosederivate, sowie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon. Ebenso sind Cellulosederivate geeignet. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen. Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.
Den Mischungen können gegebenenfalls Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).
Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Excenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Presskräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10 - 20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Pellets, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz, das oder die wasserunlöslichen Polymere und das anionische Polymer vermischt werden und für mindestens 10, bevorzugt für mindestens 20 sec eine Temperatur von mindestens 5, bevorzugt von mindestens 10 0C oberhalb der Glastemperatur des Polymeren mit der höchsten Glasübergangstemperatur einwirkt, die Mischung in einem Extruder, bevorzugt einem Doppelschneckenextruder, extrudiert, ausgetragen und durch Heißabschlag mit anschließender Ausrundung zu Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm ausgerundet wird.
Bevorzugt wird für den Heißabschlag und die Ausrundung zu Pellets eine Vorrichtung zur Herstellung gerundeter Pellets (Pelletizer) eingesetzt, wie sie dem Fachmann z. B. aus EP 1 563 897 A1 bekannt ist. Eine geeignete Vorrichtung besteht z. B. aus einer vorgeschalteten Zufuhreinrichtung, für das aus dem Extruder zugeführte Material und einem Gehäuse mit einer rotierenden Schneideinheit zum Schneiden des Materials in Matehaiabschnitte, sowie Mitteln zur Erzeugung eines Gasstroms im Gehäuse, durch dessen Wirkung die Materialabschnitte gegen eine Gehäusewand prallen, wobei sie eine Abrundung erfahren. Bevorzugt ist die Gehäusewand gekühlt, um den Materialabtrag zu verringern.
Der Polymermatrix können bei der Herstellung der Pellets pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Auf die zu verarbeitende Mischung soll als Mindestanforderung für mindestens 10, bevorzugt für mindestens 20 sec eine Temperatur von mindestens 5, bevorzugt von mindestens 10 0C oberhalb der Glastemperatur des Polymeren mit der höchsten Glasübergangstemperatur einwirken. Dies bewirkt die Ausbildung einer einheitliche Schmelzephase ausbilden kann Oft, jedoch nicht immer, weist das anionische Polymer eine höhere Glastemperatur als wasserunlösliche Polymer auf, so dass das anionische Polymer als Bezugspunkt für Mindestanforderung an die Verarbeitungstemperatur heranzuziehen ist.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.
Eine Mischung zur Herstellung erfindungsgemäßer Pellets kann z. B. aus 20 Gew.-% einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, eingebettet in eine Matrix aus 75 Gew.- % des wasserunlöslichen Polymeren Eudragit® RS und 5 Gew.-% des anionischen Polymeren Eudragit® L zusammengesetzt sein. Die Glastemperatur von Eudragit® RS beträgt etwa 50 0C, die von Eudragit® L etwa 150 0C. In diesem Fall soll eine Temperatur von mindestens 155 0C für mindestens 5 sec auf die Mischung einwirken.
Eine Mischung zur Herstellung erfindungsgemäßer Pellets kann z. B. aus 20 Gew.-% einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, eingebettet in eine Matrix aus 75 Gew.- % des wasserunlöslichen Polymeren Eudragit® RS und 5 Gew.-% des anionischen Polymeren Eudragit® FS zusammengesetzt sein. Die Glastemperatur von Eudragit® RS beträgt etwa 50 0C, die von Eudragit® FS etwa 48 0C. In diesem Fall soll eine Temperatur von mindestens 55 0C für mindestens 5 sec auf die Mischung einwirken.
Unter Praxisbedingungen werden in vielen Fällen entsprechende Mindesttemperaturen meist leicht erreicht oder übertroffen und auch über längere Zeiträume gehalten, ohne dass die für die pharmazeutisch wirksame Substanz oder die enthaltenen Polymere kritisch wäre. Typische Verarbeitungstemperaturen im Extruder können je nach Polymerzusammensetzung der Mischung z. B. 50 bis 200, bevorzugt 100 bis 180 0C betragen.
Je nach Mischungsbestandteilen, insbesondere den enthaltenen pharmazeutisch wirksame Substanzen, ist jedoch darauf zu achten, dass Temperaturen und Verweildauern so zu bemessen sind, dass thermische Schädigungen oder Beeinträchtigungen möglichst vermieden werden. In der Regel wird man versuchen die Verarbeitungstemperaturen und die Verweildauern eher möglichst gering einzustellen. Ein Fachmann kann dies in Kenntnis der Erfindung leicht auf den Einzelfall abstellen und entsprechend verfahren.
Wirkstofffreisetzung nach USP
Die Wirkstofffreisetzung kann nach USP, insbesondere USP 28-NF23, General Chapter <711 >, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method <724> „Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (100 Upm, 37 0C) mit folgender Abwandlung bestimmt werden: Die Pellets wurden zunächst für 120 min in künstlichen Magensaft (USP) bei pH 1 ,2 auf Magensaftresistenz geprüft, anschließend wird mit Phosphatpuffer auf pH 6,8 bzw. 7,5 umgepuffert, was einem künstlichen Darmmillieu entspricht. Die Wirkstoffkonzentration im Testmedium kann abhängig vom Wirkstoff z. B. photometrisch bestimmt werden. Beispiele
Alle Beispiele wurden auf einem gleichläufigen 18 mm Doppelschneckenextruder mit einer funktionellen Länge des Verfahrensteils von 4OD extrudiert. Die Extrusionstemperatur lag im Einzugsbereich bei 10 0C - 100 0C, in den folgenden Zylindern des Extruders wurde die Temperatur auf bis zu 160 0C erhöht. Die Schmelze wurde bei 160 0C ausgetragen und in einem luftgekühlten Heißabschlagprozeß zu Pellets geschnitten. Für den Heißabschlagprozeß wird die Schmelze am Ende des Extrusionsverfahrensteils in einen kegelförmigen Schmelzekanal geführt, welcher am Ende mehrere Austrittsöffnungen am Fuß in Form eines Rings hat. Über diesen Ring rotiert ein oder mehrere Messer, welche(s) die Schmelze in heißem Zustand abschneidet. Die Pellet werden in einem Luftstrom gekühlt und abtransportiert. Die Ausrundung der Pellets erfolgt durch die in der Schmelze noch vorhandene Oberflächenspannung und nicht oder nur in einem sehr geringen Maße während des Transports der Pellets direkt nach dem Abschlagprozeß. Der Wirkstoff und die Polymere wurden dem Extruder über gravimetrische Dosierungen zugeführt.
Die Beispiele V1 bis V9, V11 bis V 15 und V19 sind Vergleichsbeispiele:
Die Pellets des Beispiels V1 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und kein wasserlösliches Polymer. Die Formulierung zeigt eine retardierte Wirkstofffreisetzung, ist jedoch nicht Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 bereits 19,8 % des anfangs enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt sind.
Die Pellets der Beispiele V2, V3, V4 und V6 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und ein nicht erfindungsgemäßes wasserlösliches Polymer, Eudragit® E PO. Die Pellets in Beispiel V5 enthalten kein wasserunlösliches Polymer, sondern nur das nicht erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer, Eudragit® E PO. In allen Fällen wird der Wirkstoff bereits nach 30 min bei pH 1 ,2 zu mehr als 40 % freigesetzt, so dass keinerlei Magensaftresistenz besteht.
Die Beispiele V7 bis V9 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RL und das erfindungsgemäße anionische Polymer, Eudragit® FS, jedoch nicht in ausreichender Menge, maximal 30 Gew.-% in V9, und weisen keine ausreichende Magensaftresistenz auf, da sie nach 120 min bei pH 1 ,2 deutlich mehr als 10 % des anfangs enthaltenen Wirkstoffs freisetzen. Die Pellets des Beispiels V 11 enthalten zum Vergleich nur das anionische Polymer Eudragit® FS. Die Formulierung zeigt eine retardierte Wirkstofffreisetzung, ist jedoch nicht Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 bereits 14,4 % des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind.
Die Beispiele V12 bis V15 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und das erfindungsgemäße anionische Polymer Eudragit® FS in unterschiedlichen Beimengungen. Bereits ab einem Anteil von 4 Gew.-% Eudragit® FS bezogen auf die Polymermischung in Beispiel V12 wird mit nur 9,1 % Wirkstofffreisetzung Magensaftresistenz, ein Freisetzungsgrad von weniger als 10 %, erzielt. Allerdings sind die Formulierungen so stark retardiert, dass auch nach 420 min maximal 20,3 % (V13) des enthaltenen Wirkstoffs freigesetzt sind. Dies ist zu gering, der größere Anteil des Wirkstoffs würde ohne vom Körper aufgenommen worden zu sein, wieder ausgeschieden.
Die Beispiele 10, 16 - 18, 20 sind erfindungsgemäße Beispiele:
Beispiel 10 enthält das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RL und das erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer Eudragit® FS in einem Anteil von 40 Gew.-%, bzw. 80 Gew.-% in der Polymermischung. Die Formulierung ist Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 nur 9,1 % des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind. Bei pH 6,8 erfolgt bis zum Zeitpunkt 240 min praktisch keine weitere Wirkstofffreisetzung (11 ,1 %). Nach Umpuffern auf pH 7,5 wird der Wirkstoff bis zum Zeitpunkt 360 min rasch bis zu 100 % freigesetzt.
Die Beispiele 16 bis 18 enthalten das wasserunlösliche Polymer Eudragit® RS und das erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer Eudragit® FS in unterschiedlichen Beimengungen. Ab einem Anteil von 20 Gew.-% Eudragit® FS an der Formulierung bzw. 40 Gew.-% bezogen auf die Polymermischung in Beispiel 16, zeigt sich nach Umpuffern auf pH 7,5 das Einsetzen einer deutlich beschleunigten Wirkstoffabgabe. Beispiel 20 enthält das wasserunlösliche Polymer Eudragit® NE und das erfindungsgemäße wasserlösliche Polymer Eudragit® FS. Die Formulierung ist Magensaftresistent, da nach 120 min bei pH 1 ,2 nur 8,1 % des anfangs enthalten Wirkstoffs freigesetzt sind. Nach Umpuffern auf pH 6,8 wird der Wirkstoff bis zum Zeitpunkt 300 min rasch bis zu 100 % freigesetzt
Beispiele
Vergleichsbeispiele V1 bis V6
Figure imgf000023_0001
EUDRAGIT® E PO: Copolymer aus 25 Gew.-% Methylmethacrylat, 25 Gew.-% Butylmethacrylat und 50 Gew.-% Dimethylaminoethylmethacrylat in Pulverform EUDRAGIT® RS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid.
Vergleichsbeispiele V7, V8, V9 und V11 und erfindungsgemäßes Beispiel 10
K*
Figure imgf000024_0001
EUDRAGIT® RL: Copolymer aus 6 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid. EUDRAGIT® FS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure
Erfindungsgemäße Beispiele 16 bis 20 und Vergleichsbeispiele V12 bis V15
K*
4-
Figure imgf000025_0001
EUDRAGIT® RS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid. EUDRAGIT® FS: Copolymer aus 65 Gew.-% Methylacrylat, 25 Gew.-% Methylmethacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, eingebettet im einer Polymermatrix aus einem oder mehreren wasserunlöslichen Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix zusätzlich 10 bis 90 Gew.-% eines anionischen Polymeren enthält und der Maßgabe, dass die Pellets im Freisetzungstest nach USP in künstlichem Magensaft bei pH 1 ,2 nach 120 min nicht mehr als 10 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen und nach insgesamt weiteren 300 min bei pH 6,8 und/oder bei pH 7,5 mindestens 50 % des enthaltenen Wirkstoffs freisetzen.
2. Pellets nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffanteil bezogen auf das Pelletgewicht 0,1 bis 70 Gew.-% beträgt.
3. Pellets nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Polymermatrix bezogen auf das Pelletgewicht 20 bis 99,9 Gew.-% beträgt.
4. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Pellets pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten.
5. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche Polymer ein Polymerisat aus 98 bis 85 Gew.-% d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 2 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe ist oder eine Mischung mehrerer Polymer dieser Substanzklasse vorliegt.
6. Pellets nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche Polymer ein Polymerisat aus 93 bis 88 Gew.-% d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 bis 12 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe ist.
7. Pellets nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche Polymer ein Polymerisat aus 97 bis mehr als 93 Gew.-% d- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 3 bis weniger als 7 Gew.- % (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe ist.
8. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche Polymer eine Mischung der Polymere nach Anspruch 7 und 8 im Verhältnis 20 zu 1 bis 1 zu 20 ist.
9. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche Polymer ein Copolymer aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis weniger als 5 Gew.-% Acrylsäure und/oder Methacrylsäure ist.
10. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche Polymer ein Polyvinylacetat, ein Polyvinylacetat-Copolymer, eine Ethylcellulose oder eine Methylcellulose ist.
11. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das anionische Polymer ein Polymerisat aus 25 bis 95, Gew.-% Cr bis C4-Al kylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 75 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe ist.
12. Pellets nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das anionische Polymer ein (Meth)acrylatcopolymer ein Polymerisat aus 40 bis 60 Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat ist.
13. Pellets nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das anionische Polymer ein (Meth)acrylatcopolymer ein Polymerisat aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat ist.
14. Pellets nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das anionische Polymer ein (Meth)acrylatcopolymer ein Polymerisat aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure ist.
15. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die enthaltene pharmazeutisch wirksame Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Nahrungsergänzungsmittel ist.
16. Pellets nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine der folgenden pharmazeutisch wirksamen Substanzen enthalten ist: Acamprosat, Aceclofenac, Acemetacin, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acetyltyrosin, Acipimox, Acitretin , Alanin, Alendronsäure, Amethopterin, Aminosäuren, Amoxicillin, Ampicillin , Ascorbinsäure, Atorvastatin , Azidocillin, Aztreonam, Bacampicillin, Baclofen, Benazepril, Bendamustin, Benzylpenicillin, Bezafibrat, Biotin, Bornaprin, Bumetanid, Cabastin, Canrenoinsäure, Carbamoylphenoxyessigsäure, Carbidopa, Carbimazol, Carbocistein, Carisoprodol, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefazolin, Cefepim, Cefetamet, Cefixim, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpodoxim, Ceftazidim, Ceftibuten , Ceftriaxon, Cefuroxim, Cetirizin, Chenodeoxycholsäure, Chlorambucil, Cidofovir, Cilastatin, Cilazapril, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Cisatracurium besilat, Clavulansäure, Clodronsäure, Clorazepat, Cromoglicinsäure, Desmeninol, Diclofenac, Dicloxacillin, Enoxacin, Eprosartan, Etacrynsäure, Etidronsäure, Etofyllin, Etomidat, Felbinac, Felodipin, Fenofibrat, Fexofenadin, Flavoxat, Fleroxacin, Flucloxacillin, Flufenaminsäure, Flumazenil, Flupirtin, Flurbiprofen, Fluvastatin, Fosfomycin, Fosinopril, Furosemid, Fusidinsäure, Gabapentin, Gemfibrozil, Ibandronsäure, Ibuprofen, lloprost, Imidapril, Imipenem, Indomethacin, Irinotecan, Isradipin, Ketoprofen, Lercanidipin , Levodopa, Levofloxacin, Liothyronin, Liponsäure, Lisinopril, Lodoxamid, Lomefloxacin, Lonazolac, Loracarbef, Loratadin, Lovastatin, Mefenaminsäure, Meropenem, Mesalazin, Metamizol, Methotrexat, Methyldopa, Mezlocillin, Moexipril, Montelukast, Moxifloxacin, Mupirocin, Naproxen, Natamycin, Nateglinid, Nedocromil, Nicotinsäure, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Olsalazin, Orotsäure, Oxacillin, Pamidronsäure, Pangamsäure, Penicillamin, Phenoxymethylpenicillin, Pentosanpolysulfat, Perindopril, Pethidin, Pipemidsäure, Piperacillin, Pirenoxin, Piretanid, Probeneeid, Proglumid, Propicillin, Prostaglandine, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Repaglinid, Reserpin, Risedronsäure, Salicylsäure, Sulfasalazin, Spirapril, Sulbactam, Sulfasalazin, Sultamicillin, Tazaroten, Tazobactam, Telmisartan, Tiagabin, Tiaprofensäure, Tilidin, Tiludronsäure, Trandolapril , Tranexamsäure, Valproinsäure, Vigabatrin, Vincamin, Vinpocetin, Zanamivir, Zoledronsäure, Zopiclon, in Betracht, sowie deren Salze, Isomere und Kombinationen.
17. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es mit einem Überzug aus einem retardierenden Polymeren versehen ist.
18. Pellets nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerüberzug 1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Pelletgewicht beträgt.
19. Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer multipartikulären Arzneiform, insbesondere in Pellet-haltigen Tabletten, Minitabletten, Kapseln, Sachets oder Trockensäften enthalten sind.
20. Verfahren zur Herstellung von Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch wirksame Substanz, das oder die wasserunlöslichen Polymere und das anionische Polymer vermischt werden und für mindestens 10 sec eine Temperatur von mindestens 5 0C oberhalb der Glastemperatur des Polymeren oder im Falle einer Polymermischung bezogen auf das Polymer mit der höchsten Glasübergangstemperatur einwirkt, die Mischung in einem Extruder extrudiert, ausgetragen und durch Heißabschlag mit anschließender Ausrundung zu Pellets mit einer mittleren Teilchengröße im Bereich von 300 bis 1100 μm ausgerundet wird.
21.Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymermatrix bei der Herstellung der Pellets pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21 dadurch gekennzeichnet, dass die Verarbeitungstemperatur im Extruder 50 bis 200 0C beträgt.
23. Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18.
24. Verwendung von Pellets nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung einer multipartikulären Arzneiform.
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