WO2014148344A1 - 光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法 - Google Patents

光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2014148344A1
WO2014148344A1 PCT/JP2014/056612 JP2014056612W WO2014148344A1 WO 2014148344 A1 WO2014148344 A1 WO 2014148344A1 JP 2014056612 W JP2014056612 W JP 2014056612W WO 2014148344 A1 WO2014148344 A1 WO 2014148344A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diaminocyclohexane
optically active
active trans
trans
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2014/056612
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
森井　清二
森本　正雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Fine Chemicals Co Ltd
Original Assignee
Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Fine Chemicals Co Ltd filed Critical Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority to US14/771,516 priority Critical patent/US20160016885A1/en
Priority to CN201480016564.2A priority patent/CN105143173A/zh
Priority to KR1020157023312A priority patent/KR20150129689A/ko
Priority to CA2901239A priority patent/CA2901239A1/en
Priority to EP14768179.5A priority patent/EP2977368B1/en
Priority to JP2014524600A priority patent/JP6287836B2/ja
Publication of WO2014148344A1 publication Critical patent/WO2014148344A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing an optically active trans 1,2-diaminocyclohexane that is industrial and mass-produced.
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane for example, a method of optical resolution of a mixture of trans 1,2-diaminocyclohexane and cis 1,2-diaminocyclohexane with optically active tartaric acid, or trans 1,2- A method of optically resolving diaminocyclohexane with optically active lactic acid is known.
  • a method for isolating optically active trans 1,2-diaminocyclohexane from a salt of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane and an optical resolving agent a method of separating by distillation is known (see Patent Documents 1 and 2). .
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane When optically active trans 1,2-diaminocyclohexane is produced by these methods, the melting point of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane obtained by distillation is as high as 43 to 45 ° C. Then it solidifies. For this reason, the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane needs to be heated and melted when it is used for weighing, dissolving, moving, etc., and handling is difficult.
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane having good properties that are easy to handle could not be obtained in an industrially feasible manner. It has been desired to establish a method for obtaining optically active trans 1,2-diaminocyclohexane that is easy to handle and has good properties.
  • An object of the present invention is to provide a production method capable of industrially obtaining optically active trans 1,2-diaminocyclohexane having good properties that are easy to handle.
  • the present invention is a method for producing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane that is crystallized from a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane to obtain crystals of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane.
  • High-purity optically active trans 1,2-diaminocyclohexane can be obtained in high yield from a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane.
  • the method for producing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane according to the present invention is easier to handle, such as weighing, dissolving, and moving, than optically active trans 1,2-diaminocyclohexane obtained by distillation.
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane by crystallizing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane from a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane, an optically active trans of a crystal that is easy to handle such as weighing, dissolving, and moving can be obtained. 1,2-diaminocyclohexane can be obtained. Further, since a purification effect can be expected at the time of crystallization, high-quality optically active trans 1,2-diaminocyclohexane can be obtained.
  • the high-purity optically active trans 1,2-diaminocyclohexane produced by the method for producing the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane according to the present invention has a possibility that a complex with a noble metal such as platinum can be used as an anticancer agent. It is useful as many pharmaceutical raw materials.
  • the present invention is a method for producing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane that is crystallized from a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane to obtain crystals of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane.
  • the solvent of the solution of the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane which is a raw material, is an aromatic such as benzene, toluene, ethylbenzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, styrene, chlorobenzene, naphthalene, etc.
  • Hydrocarbons aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, dodecane, halogen-containing solvents such as carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, propanol , Isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, pentanol, 2-pentanol, hexanol, heptanol, octanol and other alcohols, allyl acetate, isobutyl acetate, isopropyl acetate , Isopentyl acetate, ethyl acetate, vinyl acetate, phenyl acetate, butyl acetate, propyl acetate, benzyl acetate
  • the solvent of the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution as a raw material is preferably toluene, ethylbenzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, tert- Butanol, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, ethyl methyl ketone, more preferably toluene, ethylbenzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, tetrahydrofuran, and cyclopentyl methyl ether.
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution for example, a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane containing water can be used, and the content of water is preferably optically active trans 1,2-diaminocyclohexane. It is 50 weight times or less with respect to cyclohexane.
  • the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution may contain an alkali salt, inorganic alkali, or inorganic salt of carboxylic acid.
  • the isomer mixture of 1,2-diaminocyclohexane is optically resolved with optically active tartaric acid, and the resulting optically active trans 1,2-diaminocyclohexane and the diastereomeric salt of optically active tartaric acid are dissolved with sodium hydroxide in an aqueous solvent.
  • a solution containing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane obtained by salting can be used as a raw material.
  • An aqueous solution containing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane and optically active trans 1,2-diaminocyclohexane and an optically active trans 1,2-diaminocyclohexane obtained by demineralizing diastereomeric salts of optically active tartaric acid with calcium hydroxide in an aqueous solvent is also used as a raw material.
  • a lump of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane isolated by distillation can also be used as a raw material.
  • the solvent of the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution is subjected to azeotropic dehydration by adding a solvent having an azeotropic composition with water. It is a solvent.
  • a solvent having an azeotropic composition with water is added, and water is removed by azeotropic dehydration, followed by crystallization from the solution.
  • the solvent having an azeotropic composition with water is obtained after concentrating the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane to a concentration of 25% by weight or more and distilling off water to some extent. More preferably, azeotropic dehydration is more efficiently performed by adding.
  • Solvents having an azeotropic composition with water preferably used in the azeotropic dehydration used in the present invention include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, styrene, chlorobenzene, and naphthalene, pentane, hexane, heptane, Aliphatic hydrocarbons such as octane, nonane, decane, dodecane, halogen-containing solvents such as carbon tetrachloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol , Alcohols such as pentanol, 2-pentanol, hexanol, heptanol, octanol, allyl acetate, isobut
  • Ethers such as acetylacetone, ethyl methyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone, 3-heptanone, 4-heptanone, 2-pentanone, 3-pentanone, etc. It can be used.
  • the solvent having an azeotropic composition with water used in the azeotropic dehydration preferably used in the present invention is more preferably a water-insoluble organic solvent, and still more preferably toluene or cyclopentyl methyl ether.
  • the water-insoluble organic solvent means an organic solvent having a solubility in water of 10% or less, preferably 2% or less.
  • a water-insoluble organic solvent as a solvent having an azeotropic composition with water used in the azeotropic dehydration preferably used in the present invention
  • the Dean Stark device By using the Dean Stark device, the aqueous layer of the distillate and the water-insoluble organic solvent layer are separated into two layers, so that only the water layer can be removed out of the system, and the water-insoluble organic solvent layer can be recycled. .
  • the amount of the solvent having an azeotropic composition with water used in the azeotropic dehydration is preferably 20 times by weight or less with respect to the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane in consideration of productivity.
  • azeotropic dehydration it is preferable to use a Dean Stark apparatus.
  • Use of a Dean Stark device can reduce manufacturing costs.
  • a water-insoluble organic solvent having an azeotropic composition with water is used, the concentrated and azeotropically dehydrated distillate is separated into two layers, so that only the aqueous layer is removed from the system, The water-insoluble organic solvent can be easily dehydrated by repeating the operation of returning to the concentrate until the aqueous layer is no longer distilled.
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane is gradually distilled to reduce the yield. Therefore, the optically active transformer 1, 2 in the concentrated liquid at the time of azeotropic dehydration is reduced.
  • the concentration of diaminocyclohexane is preferably kept between 10 and 70% by weight.
  • the water content in the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution obtained by removing water out of the system and replacing it with a solvent having an azeotropic composition with water is preferably 2% by weight or less, more preferably 1% by weight or less. It is. A lower moisture content is preferred because the loss of the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane to the crystallization filtrate during crystallization is reduced and the yield is improved.
  • the azeotropic dehydrated optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution contains carboxylic acid alkali salts, inorganic alkalis, and inorganic salts, which are precipitated. Can be removed.
  • Crystallization methods for obtaining crystals of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane from a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane include, for example, a cooling crystallization method, an evaporation crystallization method, a poor solvent addition crystallization method, Examples thereof include a pressure crystallization method and a reaction crystallization method, preferably a cooling crystallization method, an evaporation crystallization method, a poor solvent addition crystallization method, and more preferably a cooling crystallization method.
  • the solvent of the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution is subjected to azeotropic dehydration by adding a solvent having an azeotropic composition with water. It is preferable that the solvent, which has an azeotropic composition with water, and the solvent used for crystallization are the same solvent.
  • Solvents used for crystallization preferably used in the present invention are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, styrene, chlorobenzene, naphthalene, pentane, hexane, heptane, Aliphatic hydrocarbons such as octane, nonane, decane, dodecane, halogen-containing solvents such as carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol , Tert-butanol, pentanol, 2-pentanol, hexanol, heptanol, octanol and other alcohols, ally
  • the solvent used for crystallization is more preferably toluene, ethylbenzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether Diisopropyl ether, ethyl methyl ketone, still more preferably toluene, ethylbenzene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, tetrahydrofuran, and cyclopentyl methyl ether.
  • the solvent used for crystallization is preferably a solvent having an optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solubility of 40% by weight or less at the temperature at which the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane precipitated by crystallization is separated. Considering the efficiency, it is more preferably 30% by weight or less.
  • Crystallization of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane from a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane is preferably subjected to solid-liquid separation to obtain optically active trans 1,2-diaminocyclohexane crystals. If necessary, the filtrate can be concentrated to adjust the concentration of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane and then crystallized again to obtain further crystals of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane. .
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane When combined with the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane obtained by the first crystallization, optically active trans 1,2-diaminocyclohexane can be obtained in a high yield.
  • the filtrate can be recycled as a solvent and can be used again as a solvent for crystallization of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane.
  • the crystal of the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane thus obtained can give optically active trans 1,2-diaminocyclohexane having a higher purity than the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane in the raw material.
  • the related impurities cis 1,2-diaminocyclohexane and the optical isomer trans 1,2-diaminocyclohexane were contained, it was difficult to remove by distillation, but according to the method of the present invention, These related substances cis 1,2-diaminocyclohexane and optical isomers trans 1,2-diaminocyclohexane can also be removed.
  • the following is an example of a process for producing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane using toluene or cyclopentyl methyl ether.
  • a solution of raw material optically active trans 1,2-diaminocyclohexane is charged. Concentrate the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane to a concentration of 25% by weight or more. This operation can be omitted when the concentration of the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane is 25% by weight or more.
  • toluene or cyclopentyl methyl ether is added, and azeotropic dehydration is performed using a Dean-Stark apparatus.
  • the pressure in the reaction system during azeotropic dehydration is preferably adjusted to normal pressure to 50 Torr, more preferably normal pressure to 100 Torr.
  • the temperature in the reaction system during the azeotropic dehydration is preferably 40 to 110 ° C, more preferably 50 to 100 ° C. Only the aqueous layer of the distilled liquid is removed from the system, and azeotropy is performed until the water stops distilling. When the dehydrated optically active trans 1,2-diaminocyclohexane solution is precipitated with an alkali salt, inorganic alkali, or inorganic salt of carboxylic acid, it is cooled and then solid-liquid separated to obtain an alkali salt or inorganic salt of carboxylic acid. Remove alkali and inorganic salts out of the system.
  • the toluene or cyclopentyl methyl ether solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane from which water has been removed is concentrated to adjust the concentration so that the concentration of 1,2-diaminocyclohexane is 30 to 60%.
  • the temperature at which the seed crystal of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane is added varies depending on the concentration of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane, but is usually lower than the melting point of optically active 1,2-diaminocyclohexane and not more than 40 ° C. More preferably, it is 15 to 30 ° C.
  • the slurry solution in which crystals of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane are further cooled is further cooled.
  • the cooling temperature before the solid-liquid separation is preferably ⁇ 20 to 10 ° C., more preferably ⁇ 15 to 5 ° C.
  • it is necessary to allow sufficient aging time at the cooling temperature before solid-liquid separation it is 0.5 to 24 hours, and more preferably 1 to 20 hours.
  • the slurry solution is subjected to solid-liquid separation using a centrifugal drainer, a pressure filter, or the like, and dried to obtain crystals of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane.
  • ⁇ Chemical purity analysis method About 0.1 g of trans 1,2-diaminocyclohexane was collected in a 10 ml volumetric flask and diluted with methanol to the marked line. The prepared solution was analyzed by gas chromatography, and the purity was obtained by area percentage.
  • ⁇ Optical purity analysis method> About 0.25 g of trans 1,2-diaminocyclohexane was precisely weighed into a 20 ml volumetric flask and diluted with acetonitrile to the marked line. 1 ml of this solution was collected in a 10 ml volumetric flask and diluted with acetonitrile to the marked line. 0.2 ml of a trans 1,2-diaminocyclohexane solution was placed in a 1.5 ml sample bottle, 0.8 ml of a 1.0% GITC solution in acetonitrile was added, and the mixture was reacted at room temperature for 10 minutes.
  • GITC means 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranosyl isothiocyanate.
  • R-1,2-diaminocyclohexane 1,2-diaminocyclohexane
  • the trans / cis ratio was 29.
  • the obtained crystals were suspended in 1269.0 g of water, 195.6 g (2.6 mol) of calcium hydroxide was further added, and then heated to 80 ° C. and aged at that temperature for 5 hours. The mixture was cooled to 25 ° C. over 2 hours, and the precipitated crystals were separated by filtration to remove 694.8 g of calcium L-tartrate salt. 1756.3 g of the filtrate was obtained, and L-tartaric acid and liberated R-1,2-diaminocyclohexane 187.4 g were present in the filtrate. Yield 94%.
  • Example 1 In a 1000 ml four-necked flask equipped with a thermometer, a condenser and a stirrer, 85.2 g of R-1,2-diaminocyclohexane obtained in Reference Example 1 (0.8 mol, quality: chemical purity 96.6%, optical) A filtrate of 798.3 g containing 97.3% ee and a trans / cis ratio of 29) was charged and concentrated under reduced pressure to distill off 601.5 g of water. Next, 446.6 g of toluene was added to the concentrated solution, and water and toluene were azeotroped using a Dean-Stark apparatus under conditions of 84 to 87 ° C. under normal pressure.
  • the precipitated crystals were solid-liquid separated with a centrifugal dehydrator and dried to obtain 53.4 g of crystalline R-1,2-diaminocyclohexane. (Yield: 63%) The obtained crystal was a needle-like crystal having fluidity. A part of the crystal was sampled and analyzed for R-1,2-diaminocyclohexane.
  • R-1,2-diaminocyclohexane has a chemical purity of 100% and an optical purity of 99.9% e.e. e.
  • the trans / cis ratio was 894.
  • the filtrate was 84.5% e.e. e.
  • the trans / cis ratio was 8.4.
  • R-1,2-diaminocyclohexane was completely melted, sampled, and analyzed for R-1,2-diaminocyclohexane.
  • the quality of R-1,2-diaminocyclohexane the chemical purity is 96.7% (cis form 3.3%), and the optical purity is 97.3% e.e. e.
  • the trans / cis ratio was 29.
  • Example 2 In a 200 ml four-necked flask equipped with a thermometer, condenser and stirrer, 21.7 g (0.19 mol, quality: chemical purity 99. The upper layer 40.0 g containing 9%, optical purity 99.6% ee, cis isomer was not detected and trans isomer only) and 108.5 g toluene were charged and mixed. Water and toluene were azeotroped with the Dean-Stark apparatus at 84 to 87 ° C. under normal pressure. Except for the aqueous layer in the distillate, azeotropic dehydration was continued until the aqueous layer in the can was no longer distilled.
  • the precipitated D-tartaric acid disodium salt was removed by solid-liquid separation using a centrifugal dehydrator. Subsequently, toluene was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The concentrated liquid was cooled to 20 ° C., 0.01 g of S-1,2-diaminocyclohexane was added as a seed crystal to precipitate crystals, and aged at 20 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to 0-5 ° C. over 2 hours and aged at 0-5 ° C. for 2 hours.
  • the precipitated crystals were separated into solid and liquid by a centrifugal dehydrator and dried to obtain 16.3 g (0.14 mol) of crystalline S-1,2-diaminocyclohexane. (Yield: 75%)
  • the obtained crystal was a needle-like crystal having fluidity.
  • a part of the crystals was sampled and analyzed for S-1,2-diaminocyclohexane.
  • the quality of S-1,2-diaminocyclohexane has a chemical purity of 100% and an optical purity of 100% e.e. e. And no cis form was detected.
  • Example 3 In a 1 L four-necked flask equipped with a thermometer, a vacuum stirrer and a condenser, 212.4 g (1.9 mol, quality: chemical purity 99.9%, optical purity 99, optical purity 99) of molten R-1,2-diaminocyclohexane 7% ee, the trans / cis ratio was 999). Next, 424.7 g of toluene (2.0 wt times / R-1,2-diaminocyclohexane) was added and dissolved by stirring.
  • R-1,2-diaminocyclohexane has a chemical purity of 100% and an optical purity of 100% e.e. e. No cis 1,2-diaminocyclohexane was detected.
  • 480.1 g (R-1,2-diaminocyclohexane concentration: 16.5%, 79.3 g) of the filtrate obtained by solid-liquid separation was concentrated under reduced pressure, and 319.8 g was distilled off. The concentrated liquid was cooled to 23 to 25 ° C., 0.01 g of R-1,2-diaminocyclohexane was added as a seed crystal to precipitate a crystal, and aged at 23 to 25 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to 0-5 ° C.
  • Example 4 In a 1 L four-necked flask equipped with a thermometer, a vacuum stirrer, and a condenser, 285.3 g (2.5 mol, quality: chemical purity 99.9%, optical purity 99, melted R-1,2-diaminocyclohexane) 7% ee, the trans / cis ratio was 999). Next, 285.3 g (1.0 wt times / R-1,2-diaminocyclohexane) of cyclopentyl methyl ether was added and dissolved by stirring.
  • the solution was cooled to 22 to 24 ° C., and 0.01 g of R-1,2-diaminocyclohexane was added as a seed crystal to precipitate a crystal, which was aged at 22 to 24 ° C. for 1 hour.
  • the mixture was cooled to 0-5 ° C. over 2 hours and aged at 0-5 ° C. for 15 hours.
  • the precipitated crystals were separated into solid and liquid by a centrifugal dehydrator and dried to obtain 219.6 g of a crystal R-1,2-diaminocyclohexane (yield 77%).
  • the obtained crystal was a needle-like crystal having fluidity. A part of the crystal was sampled and analyzed for R-1,2-diaminocyclohexane.
  • R-1,2-diaminocyclohexane has a chemical purity of 100% and an optical purity of 100% e.e. e. No cis 1,2-diaminocyclohexane was detected.
  • the solid-liquid separated filtrate 312.8 g (R-1,2-diaminocyclohexane concentration 21.0%, 65.8 g) was concentrated under reduced pressure, and 175.7 g was distilled off. The concentrated liquid was cooled to 19 to 21 ° C., 0.01 g of R-1,2-diaminocyclohexane was added as a seed crystal to precipitate a crystal, and aged at 19 to 21 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to 0-5 ° C.
  • optically active trans 1,2-diaminocyclohexane in the method for producing optically active trans 1,2-diaminocyclohexane according to the present invention, high-purity optically active trans 1,2-diaminocyclohexane can be obtained in high yield from a solution of optically active trans 1,2-diaminocyclohexane.
  • the high-purity optically active trans 1,2-diaminocyclohexane produced by the method for producing the optically active trans 1,2-diaminocyclohexane according to the present invention has a possibility that a complex with a noble metal such as platinum can be used as an anticancer agent. It is useful as a raw material for many medicines.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　本発明は、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から晶析させて光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法である。　本発明により、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から高純度の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンが収率よく取得できる。　本発明の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法により製造された高純度の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンは、多くの医薬用原料として有用である。

Description

光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法
　本発明は、工業的で量産可能な光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法に関する。
　光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法として、例えば、トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンとシス１，２－ジアミノシクロヘキサンの混合物を光学活性酒石酸で光学分割する方法、或いは、トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを光学活性乳酸で光学分割する方法が知られている。光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンと光学分割剤との塩から、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを単離する方法として蒸留分離する方法が知られている（特許文献１、２参照）。また、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンと光学活性カルボン酸との塩から光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを単離する方法として、アルコール中でアルカリ金属アルコキシドと反応させ、濾過して得られた濾液を濃縮したのち蒸留する方法が知られている（特許文献３参照）。
　これらの方法で光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを製造方法すると、蒸留して得られた光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの融点が４３～４５℃と高いため、抜き出した製品は、室温では固化する。このため、秤量、溶解、移動など使用する際には、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを加熱して溶融させる必要があり、取り扱いが困難であった。
　蒸留による光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの単離方法では、取り扱いの容易な性状の良い光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを工業的に可能な方法で取得できなかった。取り扱いの容易な性状の良い光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを取得する方法の確立が望まれていた。
特開平７－１８８１２１号公報 特開平７－２５８１７５号公報 特開平１１－２９５３５号公報
　本発明の目的は、取り扱いの容易な性状の良い光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを工業的に取得できる製造方法を提供することにある。
　本発明は、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から晶析させて光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法である。
　光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から高純度の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンが収率よく取得できる。
　本発明の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法は、蒸留して得られた光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンに比べ、秤量、溶解、移動などの取り扱いが容易である。
　本発明によれば、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを晶析することにより、秤量、溶解、移動など取り扱いの容易な結晶体の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンが取得できる。さらに晶析時において精製効果も期待できるため、高品質の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンが取得することができる。
　本発明の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法により製造された高純度の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンは、白金などの貴金属との錯体が抗癌剤として使用できる可能性があり、多くの医薬用原料として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から晶析させて光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法である。
　本発明では、原料である光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール、２－ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどのアルコール類、酢酸アリル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソペンチル、酢酸エチル、酢酸ビニル、酢酸フェニル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジル、酢酸メチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸ペンチル、酪酸イソペンチル、イソ酪酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルなどの脂肪族エステル類、安息香酸メチル、安息香酸エチルなどの芳香族エステル類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、アセトン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、３－ヘプタノン、４－ヘプタノン、２－ペンタノン、３－ペンタノンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。原料である光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒は、好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、より好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルである。光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液は、例えば、水を含む光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液も使用でき、水の含有量は、好ましくは、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンに対して５０重量倍以下である。また、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液中にカルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を含んでいてもよい。
　１，２－ジアミノシクロヘキサンの異性体混合物を光学活性酒石酸で光学分割し、得られた光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩を水溶媒中で水酸化ナトリウムにより解塩して得られる光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを含む溶液を原料として使用することができる。また、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩を水溶媒中で水酸化カルシウムで解塩して得られる光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを含む水溶液も原料として使用することができる。或いは、蒸留により単離した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの塊状物も原料として使用することができる。
　本発明の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法では、好ましくは、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒が、水と共沸組成のある溶媒を加えて共沸脱水した溶媒である。特に、原料が水を含む光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液の場合には、水と共沸組成のある溶媒を添加し、共沸脱水して水を除去したのちに溶液から晶析により結晶体として光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを分離することが好ましい。このとき、生産効率を上げるためには予め光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの濃度が２５重量％以上になるまで濃縮して水をある程度留去させたのちに水と共沸組成のある溶媒を添加することでより効率的に共沸脱水することがより好ましい。
　本発明において好ましく用いられる共沸脱水で使用する水と共沸組成のある溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール、２－ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどのアルコール類、酢酸アリル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソペンチル、酢酸エチル、酢酸ビニル、酢酸フェニル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジル、酢酸メチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸ペンチル、酪酸イソペンチル、イソ酪酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルなどの脂肪族エステル類、安息香酸メチル、安息香酸エチルなどの芳香族エステル類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、３－ヘプタノン、４－ヘプタノン、２－ペンタノン、３－ペンタノンなどのケトン類などが使用できる。
　本発明において好ましく用いられる共沸脱水で使用する水と共沸組成のある溶媒は、より好ましくは、非水溶性有機溶媒であり、さらにより好ましくは、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルである。ここで、非水溶性有機溶媒とは、水への溶解度が１０％以下、好ましくは２％以下の有機溶媒のことをいう。
　本発明において好ましく用いられる共沸脱水で使用する水と共沸組成のある溶媒として非水溶性有機溶媒を使用する場合には、ディーンスターク装置（Dean-Stark apparatus）を用いることが好ましい。ディーンスターク装置を用いることにより、留出した液の水層と非水溶性有機溶媒層が２層に分離するので、水層のみを系外に除去でき、非水溶性有機溶媒層はリサイクル使用できる。
　共沸脱水で使用する水と共沸組成のある溶媒の使用量は、生産性を考慮した場合には光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンに対して２０重量倍以下にするのが好ましい。
　共沸脱水は、ディーンスターク装置を使用するのが好ましい。ディーンスターク装置を使用すると、製造コストを下げることができる。水と共沸組成のある非水溶性有機溶媒を使用する場合には、濃縮して共沸脱水した留出液は２層に分液しているので、水層のみを系外に除去し、非水溶性有機溶媒は濃縮液へ戻すという操作を水層の留出が無くなるまで繰り返すことで容易に脱水することができる。このとき、共沸脱水時に濃縮しすぎると光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンが徐々に留出して収率が低下してしまうので、共沸脱水時の濃縮液中の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの濃度は１０～７０重量％に保つのが好ましい。
　水を系外へ除去し、水との共沸組成のある溶媒に置換した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液中の水分は、２重量％以下が好ましく、更に好ましくは１重量％以下である。水分が低いほど晶析の際に光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの晶析濾液へのロスが小さくなり、収率が向上するので好ましい。
　共沸脱水した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液は、カルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を含んでいる場合にはそれらが析出しているので、固液分離して系外へ除去することができる。
　光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る晶析の方法は、例えば、冷却晶析法、蒸発晶析法、貧溶媒添加晶析法、圧力晶析法、反応晶析法が挙げられ、好ましくは、冷却晶析法、蒸発晶析法、貧溶媒添加晶析法、より好ましくは、冷却晶析法である。
　本発明の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法では、好ましくは、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒が、水と共沸組成のある溶媒を加えて共沸脱水した溶媒であり、水と共沸組成のある溶媒と、晶析に用いる溶媒が同一の溶媒であることが好ましい。
　本発明において好ましく用いられる晶析に用いる溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール、２－ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどのアルコール類、酢酸アリル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソペンチル、酢酸エチル、酢酸ビニル、酢酸フェニル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジル、酢酸メチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸ペンチル、酪酸イソペンチル、イソ酪酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルなどの脂肪族エステル類、安息香酸メチル、安息香酸エチルなどの芳香族エステル類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、アセトン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、３－ヘプタノン、４－ヘプタノン、２－ペンタノン、３－ペンタノンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。晶析に用いる溶媒は、より好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、さらにより好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルである。
　晶析に用いる溶媒は、晶析で析出した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを分離する際の温度における光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶解度が４０重量％以下のものが好ましく、生産効率を考えると、より好ましくは３０重量％以下である。
　光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを晶析させる。晶析により析出した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを、好ましくは、固液分離することにより、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶が得られる。必要に応じて、濾液を濃縮して光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの濃度を調整し、再度晶析を行えば、さらに光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶を取得することができる。１度目の晶析で得られた光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンとあわせれば高い収率で光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを取得できる。濾液は溶媒としてリサイクルも可能であり、ふたたび光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを晶析させる際の溶媒として使用することもできる。
　かくして得られた光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶は、原料中の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンよりも高純度の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンを得ることができる。類縁不純物であるシス１，２－ジアミノシクロヘキサンや光学異性体のトランス１，２－ジアミノシクロヘキサンが含まれている場合には蒸留で除去するのは困難であったが、本発明の方法によれば、これらの類縁物質であるシス１，２－ジアミノシクロヘキサンや光学異性体のトランス１，２－ジアミノシクロヘキサンも除去することができる。また、蒸留により単離した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンは固化して塊状物となっているため、取り扱い操作が煩雑であったが、本発明で得られる光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶は、流動性があり、秤量、溶解、移動などの操作が容易である。
　以下にトルエンあるいはシクロペンチルメチルエーテルを使用した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法を例示する。
　まず始めに、原料の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液を仕込む。光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの濃度を２５重量％以上になるまで濃縮する。光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの濃度が２５重量％以上の場合はこの操作を省略できる。次いで、トルエン或いはシクロペンチルメチルエーテルを加えて、ディーンスターク装置を用いて共沸脱水を行う。共沸脱水中の反応系内の圧力は、常圧～５０Ｔｏｒｒに調整するのが好ましく、より好ましくは常圧～１００Ｔｏｒｒである。共沸脱水中の反応系内の温度は、４０～１１０℃が好ましく、より好ましくは５０～１００℃である。留出した液の水層のみを系外に除去し、水の留出が止まるまで共沸を行う。脱水した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液が、カルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩が析出している場合には、冷却後、固液分離してカルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を系外へ除去する。水を除去した光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンのトルエンあるいはシクロペンチルメチルエーテル溶液は１，２－ジアミノシクロヘキサン濃度が３０～６０％になるように濃縮して濃度を調整する。光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの種晶を添加する温度は光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの濃度によって異なるが、通常は光学活性１，２－ジアミノシクロヘキサンの融点より低く、４０℃以下であり、より好ましくは１５～３０℃である。光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶が析出したスラリー溶液はさらに冷却する。固液分離する前の冷却温度は、－２０～１０℃が好ましく、より好ましくは－１５～５℃である。安定した収率で光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶を取得するには、固液分離する前の冷却温度で熟成時間を十分に取る必要がある。一般には、０．５～２４時間であり、より好ましくは１～２０時間である。このスラリー溶液を遠心脱液機や加圧濾過器などを用いて固液分離し、乾燥することで光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶が得られる。
　以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。なお光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの化学純度、光学純度は以下に示す方法で測定した。
　＜化学純度分析方法＞
　トランス１，２－ジアミノシクロヘキサン約０．１ｇを１０ｍｌメスフラスコに採取し、標線までメタノールで希釈した。調製した溶液をガスクロマトグラフィーで分析し、面積百分率により純度を出した。
　ガスクロマトグラフィー分析条件
　カラム　　　　　　　　　ＷＡＣＯＴＴ　Ｆｕｓｅｄ　Ｓｉｌｉｃａ　ＣＰ―Ｓｉｌ－５ＣＢ、ＩＤ ０．３２ｍｍ、Ｆｉｌｍ ５μｍ、Ｌｅｎｇｔｈ ６０ｍ
　Ｈｅ流量　　　　　　　　５０ ｍｌ／ｍｉｎ
　Ｃｏｌｕｍｎ温度　　　　　１６０℃
　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ温度　　２００℃
　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ温度　　　２００℃
　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ　　　　　ＦＩＤ
　注入量　 　 　　　　　　１．０μｌ
　スプリット比　　　　　　６１
　保持時間　　　トランス１，２－ジアミノシクロヘキサン 　２１．０分
　　　　　　　  シス１，２－ジアミノシクロヘキサン　　 　２３．７分　。
　＜光学純度分析方法＞
　トランス１，２－ジアミノシクロヘキサン約０．２５ｇを２０ｍｌメスフラスコに精秤し、標線までアセトニトリルで希釈した。この溶液１ｍｌを１０ｍｌメスフラスコに採取し、標線までアセトニトリルで希釈した。トランス１，２－ジアミノシクロヘキサン溶液０．２ｍｌを１．５ｍｌサンプル瓶に採り、１．０％ＧＩＴＣのアセトニトリル溶液を０．８ｍｌ加えて、室温で１０分間反応させた。反応後、１．０％のモノエタノールアミンのアセトニトリル溶液を０．２ｍｌ添加し、さらに室温で３分間反応させた。反応後、５％リン酸水溶液を０．２ｍｌ添加して試料溶液とした。１０μｌを高速液体クロマトグラフィーに注入し、面積比で光学純度を測定した。（ここでＧＩＴＣとは、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノシルイソチオシアナートを意味する）。
　高速液体クロマトグラフィー分析条件
　カラム 　　　 Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ－１８ＧＰ，４．６mm×１５cm（５μｍ）（関東化学）
　移動相 　　　 ０．０５％リン酸／アセトニトリル＝５５／４５（ｖ／ｖ）
　流量 　　　　 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
　温度 　　　 　４０℃
　検出器 　　　 ＵＶ（２５４ｎｍ）
　保持時間　　　（１Ｓ，２Ｓ）－トランス１，２－ジアミノシクロヘキサン（以下、Ｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサンと略記）のＧＩＴＣ誘導体化物　８．３分
　　　　　　　　 シス１，２－ジアミノシクロヘキサンのＧＩＴＣ誘導体化物　１０．５分
　　　　　　　　（１Ｒ，２Ｒ）－トランス１，２－ジアミノシクロヘキサン（以下、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンと略記）Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンのＧＩＴＣ誘導体化物　１２．１分　。
　（参考例１）
　温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた５０００ｍｌの４つ口フラスコに、Ｌ－酒石酸３３０．２ｇ（２．２モル）と水９６３．６ｇを仕込んだ。次いで撹拌しながらシス１，２－ジアミノシクロヘキサンとトランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの比が１．２：２でトランス体の光学異性体比（Ｒ体／Ｓ体＝１／１）である１，２－ジアミノシクロヘキサン異性体混合物８０８．７ｇ（７．１モル）を添加した。反応液を６０℃に保ちながら、１時間撹拌した後、酢酸５８６．５ｇ（９．８モル）を滴下ロートより１．０時間で滴下した。滴下終了後さらに９０℃で２時間加熱撹拌した後、５時間以上かけて１５℃まで冷却した。１５℃で３時間撹拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥して４４６．８ｇ（１．７モル）のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン・Ｌ－酒石酸塩を得た。Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンに対して収率７５％であった。また、ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９７．３％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は２９であった。得られた結晶を水１２６９．０ｇに懸濁させ、さらに、水酸化カルシウム１９５．６ｇ（２．６モル）を添加、その後８０℃まで加熱して、その温度で５時間熟成した。２５℃まで２時間かけて冷却し、析出結晶を濾別して、６９４．８ｇのＬ－酒石酸カルシウムの塩を除去した。濾液を１７５６．３ｇ取得し、濾液中にはＬ－酒石酸と遊離したＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン １８７．４ｇが存在した。収率 ９４％。
　（実施例１）
　温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例１で取得したＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン８５．２ｇ（０．８モル、品質：化学純度９６．６％、光学純度は９７．３％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は２９）を含む濾液７９８．３ｇを仕込み、減圧下で濃縮して水 ６０１．５ｇを留去した。次いで、濃縮液にトルエン ４４６．６ｇを加え、混合溶液を常圧下、８４～８７℃の条件下で、ディーンスターク装置を用いて、水とトルエンを共沸させた。留出液中の水層のみを除き、缶内液中の水層の留出がなくなるまで共沸脱水を続けた。冷却後、フィルター濾過を行い溶液中の不溶物を取り除いた。得られた濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液１３９ｇを得た。濃縮液を２０℃まで冷却し、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２０℃で１時間熟成した。０～５℃まで２時間かけて冷却し、０～５℃で２時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して結晶体のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン５３．４ｇを得た。（収率：６３％）得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 ９９．９％ｅ．ｅ．であり、トランス／シス比は８９４であった。一方、濾液は８４．５％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は８．４であった。
　（比較例１）
　温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例１で取得したＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン８５．２ｇ（０．８モル、品質：化学純度９６．６％、光学純度は９７．３％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は２９）を含む濾液７９８．３ｇを仕込み、減圧下で濃縮して水 ６５６．２ｇを留去した。次いで、濃縮液に２－プロパノール ３５３．６ｇを加え、混合溶液を加熱して、常圧下、１００℃の条件下で濃縮し、２－プロパノール及び水を留去して、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの粗体 １４２．７ｇを得た。この粗体を８０℃、２０ｍｍＨｇ（２．６ｋＰａ）の条件で単蒸留を行い、初留７９．９ｇをカットした後、主留４９．４ｇ（０．４モル）のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサンを得た。（収率：５８％）得られた主留のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサンは固化して塊状であった。塊状物のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサンを完全溶融させて、サンプリングを行い、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度は９６．７％（シス体３．３％）、光学純度９７．３％ｅ．ｅ．であり、トランス／シス比は２９であった。
　（参考例２）
　温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに、Ｄ－酒石酸９８．６ｇ（０．７モル）と水２５９．６ｇを仕込んだ。次いで撹拌しながらシス１，２－ジアミノシクロヘキサンとトランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの比が１：２でトランス体の光学異性体比（Ｒ体／Ｓ体＝１／１）である混合物２２５．３ｇ（２．０モル）を添加した。反応液を６０℃に保ちながら、１時間撹拌した後、酢酸１５８．０ｇ（２．６モル）を滴下ロートより１．０時間で滴下した。滴下終了後さらに９０℃で２時間加熱撹拌した後、５時間以上かけて１５℃まで冷却した。１５℃で３時間撹拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥して１４４．５ｇ（０．５モル）のＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサン・Ｄ－酒石酸塩を得た。Ｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサンに対して収率８３％であった。また、ジアステレオマー塩に含まれているＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサンを分析したところ、光学純度は９７．２％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は４０であった。得られた結晶を水１０５４．２ｇに懸濁させ、１００℃まで加熱し４時間熟成した後、徐々に冷却して５℃で固液分離し、水でリンスして１１５．９ｇの含液結晶を得た。収率７８％、光学純度は９９．６％で、シス体は検出されなかった。得られた結晶に２５％水酸化ナトリウム水溶液１７７．３ｇを加えて７０～８０℃に保ちながら解塩し、分液してきた上層８８．０ｇを分離した。上層中にはＤ－酒石酸と遊離したＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサン４７．７ｇが存在し、水分率３７．８％（３３．３ｇ）であった。収率 ９８％。
　（実施例２）
　温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例２で分液して取得したＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサン２１．７ｇ（０．１９モル、品質：化学純度９９．９％、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．、シス体は検出されずトランス体のみ）を含む上層４０．０ｇとトルエン１０８．５ｇを仕込み、混合した。混合溶液を常圧下、８４～８７℃で、ディーンスターク装置を用いて、水とトルエンを共沸させた。留出液中の水層のみを除き、缶内液中の水層の留出がなくなるまで共沸脱水を続けた。冷却後、析出したＤ－酒石酸ジナトリウム塩は遠心脱水機を用いて固液分離して取り除いた。次いで、濾液を減圧下にてトルエンを留去した。濃縮液を２０℃まで冷却し、Ｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２０℃で１時間熟成した。０～５℃まで２時間かけて冷却し、０～５℃で２時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して結晶体のＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサン１６．３ｇ（０．１４モル）を得た。（収率：７５％）得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．であり、シス体は検出されなかった。
　（比較例２）
　温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例２で分液して取得したＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサン２１．７ｇ（０．１９モル、品質：化学純度９９．９％、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．、シス体は検出されずトランス体のみ）を含む上層４０．０ｇと２－プロパノール１４５．６ｇを仕込み、撹拌しながら３０分熟成した。次いで、析出したＤ－酒石酸ジナトリウム塩を濾過し、濾液を濃縮、蒸留してＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサン１３．３ｇ（０．１２モル）を得た。（収率：６１％）得られたＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサンは固化して塊状であった。塊状物のＳ－１，２－ジアミノシクロヘキサンを完全溶融させて、サンプリングを行い、Ｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度９９．６％、光学純度 ９９．６％ｅ．ｅ．であり、トランス／シス比は９９９であった。
　（実施例３）
　温度計、バキュームスターラー、コンデンサーを装着した１Ｌの４ツ口フラスコに、溶融させたＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン２１２．４ｇ（１．９モル、品質：化学純度 ９９．９％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は９９９）を仕込んだ。次いで、トルエン４２４．７ｇ（２．０ｗｔ倍／Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン）を加えて撹拌溶解した。溶液を冷却して１３～１５℃にしたのち、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、１３～１５℃で１時間熟成した。０～５℃まで２時間かけて冷却し、０～５℃で３時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン１３３．１ｇを取得した（収率６３％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２－ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。固液分離した濾液 ４８０．１ｇ（Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン濃度１６．５％、７９．３ｇ）を減圧下で濃縮し、３１９．８ｇを留去した。濃縮液を２３～２５℃まで冷却し、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２３～２５℃で１時間熟成した。０～５℃まで２時間かけて冷却し、０～５℃で３時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン ５２．６ｇを取得した（収率７３％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２－ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。２回の晶析で回収した結晶体のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサンは１８５．６ｇ、収率 ８７％であった。
　（実施例４）
　温度計、バキュームスターラー、コンデンサーを装着した１Ｌの４ツ口フラスコに、溶融させたＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン２８５．３ｇ（２．５モル、品質：化学純度 ９９．９％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は９９９）を仕込んだ。次いで、シクロペンチルメチルエーテル ２８５．３ｇ（１．０ｗｔ倍／Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン）を加えて撹拌溶解した。溶液を冷却して、２２～２４℃にしたのち、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２２～２４℃で１時間熟成した。０～５℃まで２時間かけて冷却し、０～５℃で１５時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン２１９．６ｇを取得した（収率７７％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２－ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。固液分離した濾液 ３１２．８ｇ（Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン濃度２１．０％、６５．８ｇ）を減圧下で濃縮し、１７５．７ｇを留去した。濃縮液を１９～２１℃まで冷却し、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、１９～２１℃で１時間熟成した。０～５℃まで２時間かけて冷却し、０～５℃で１５時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン３５．２ｇを取得した（収率５５％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ－１，２－ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２－ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。２回の晶析で回収した結晶体のＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサンは２５４．８ｇ、収率 ８９％であった。
　（比較例３）
　温度計、コンデンサー、攪拌機を装着した１００ｍｌの４つ口フラスコに溶融させたＲ－１，２－ジアミノシクロヘキサン１１．４ｇ（０．１モル、品質：化学純度 ９９．９％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は９９９）を仕込み、そこへジクロロメタン１００．０ｇを加えて、常圧、４０℃の条件下で晶析するまでジクロロメタンを濃縮した。ジクロロメタンを９５ｇ留去したところで、一気に濃縮液が固まって撹拌不良となり晶析することができなかった。
　本発明の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法は、光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から高純度の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンが収率よく取得できる。
　本発明の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法により製造された高純度の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンは、白金などの貴金属との錯体が、抗癌剤として使用できる可能性があり、多くの医薬用原料として有用である。

Claims (5)

  1. 光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液から晶析させて光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法。
  2. 光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒が、水と共沸組成のある溶媒を加えて共沸脱水した溶媒である請求項１に記載の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法。
  3. 水と共沸組成のある溶媒と、晶析に用いる溶媒が同一の溶媒である請求項２に記載の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法。
  4. 水と共沸組成のある溶媒が、非水溶性有機溶媒である請求項２または３に記載の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法。
  5. 水と共沸組成のある溶媒が、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルである請求項２または３に記載の光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法。
PCT/JP2014/056612 2013-03-19 2014-03-13 光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法 Ceased WO2014148344A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/771,516 US20160016885A1 (en) 2013-03-19 2014-03-13 Method of producing optically active trans-1,2-diaminocyclohexane
CN201480016564.2A CN105143173A (zh) 2013-03-19 2014-03-13 光学活性反式1,2-二氨基环己烷的制造方法
KR1020157023312A KR20150129689A (ko) 2013-03-19 2014-03-13 광학 활성 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산의 제조 방법
CA2901239A CA2901239A1 (en) 2013-03-19 2014-03-13 Method for producing optically active trans-1,2-diaminocyclohexane
EP14768179.5A EP2977368B1 (en) 2013-03-19 2014-03-13 Method for producing optically active trans-1,2-diaminocyclohexane
JP2014524600A JP6287836B2 (ja) 2013-03-19 2014-03-13 光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-056212 2013-03-19
JP2013056212 2013-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014148344A1 true WO2014148344A1 (ja) 2014-09-25

Family

ID=51580030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/056612 Ceased WO2014148344A1 (ja) 2013-03-19 2014-03-13 光学活性トランス１，２－ジアミノシクロヘキサンの製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20160016885A1 (ja)
EP (1) EP2977368B1 (ja)
JP (1) JP6287836B2 (ja)
KR (1) KR20150129689A (ja)
CN (1) CN105143173A (ja)
CA (1) CA2901239A1 (ja)
WO (1) WO2014148344A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022126075A (ja) * 2021-02-18 2022-08-30 三菱ケミカル株式会社 ３－ヒドロキシスルフォランの製造方法、及びエステル製造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109580822B (zh) * 2018-12-21 2021-03-19 山东铂源药业有限公司 左旋-反式-1,2-环己二胺中杂质顺式-1,2-环己二胺的检测方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085138A (en) * 1976-08-03 1978-04-18 Exxon Research & Engineering Co. Process for optical resolution of crude trans-1,2-cyclohexanediamine
JPH029535A (ja) 1988-06-29 1990-01-12 Citizen Watch Co Ltd 薄基板製造方法およびその装置
JPH0672903A (ja) * 1992-08-26 1994-03-15 Daicel Chem Ind Ltd 光学異性体分離法
JPH07188121A (ja) 1993-12-27 1995-07-25 Toray Ind Inc 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法
JPH07258175A (ja) 1994-03-18 1995-10-09 Toray Ind Inc 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法
WO1996034000A1 (fr) * 1995-04-25 1996-10-31 Toray Industries, Inc. Procede de production de complexes de platine (ii)
JP2001106656A (ja) * 1999-08-04 2001-04-17 Mitsubishi Chemicals Corp 四級アンモニウム塩の製造方法
JP2002316952A (ja) * 2001-04-18 2002-10-31 Daito Kagaku Kk 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3052714A (en) * 1961-04-04 1962-09-04 Du Pont Process for the purification of liquids
CN1296360C (zh) * 2004-12-15 2007-01-24 武汉大学 (1r,2r)－或(1s,2s)－1－(4'－取代－1',8'－萘酰亚胺基)－2－氨基环己烷及其制法和用途
CN106279690B (zh) * 2010-07-22 2019-07-05 宇部兴产株式会社 聚酰亚胺前体、聚酰亚胺及其制备中所用的材料

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085138A (en) * 1976-08-03 1978-04-18 Exxon Research & Engineering Co. Process for optical resolution of crude trans-1,2-cyclohexanediamine
JPH029535A (ja) 1988-06-29 1990-01-12 Citizen Watch Co Ltd 薄基板製造方法およびその装置
JPH0672903A (ja) * 1992-08-26 1994-03-15 Daicel Chem Ind Ltd 光学異性体分離法
JPH07188121A (ja) 1993-12-27 1995-07-25 Toray Ind Inc 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法
JPH07258175A (ja) 1994-03-18 1995-10-09 Toray Ind Inc 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法
WO1996034000A1 (fr) * 1995-04-25 1996-10-31 Toray Industries, Inc. Procede de production de complexes de platine (ii)
JP2001106656A (ja) * 1999-08-04 2001-04-17 Mitsubishi Chemicals Corp 四級アンモニウム塩の製造方法
JP2002316952A (ja) * 2001-04-18 2002-10-31 Daito Kagaku Kk 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. GALSBOEL: "The Preparation, Separation, and Characterization of the lel3- and ob3-Isomers of Tris(trans-1,2-cyclohexanediamine)rhodium (III) Complexes.", ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, vol. 26, 1972, pages 3605 - 3611, XP055285833 *
See also references of EP2977368A4 *
THOMAS A.: "Asymmetric Synthesis via Lithium Chelates, Polyamine-Chelated Alkali Metal Compounds", ADVANCES IN CHEMISTRY, vol. 130, 1974, pages 270 - 280, XP002761899 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022126075A (ja) * 2021-02-18 2022-08-30 三菱ケミカル株式会社 ３－ヒドロキシスルフォランの製造方法、及びエステル製造方法
JP7703860B2 (ja) 2021-02-18 2025-07-08 三菱ケミカル株式会社 ３－ヒドロキシスルフォランの製造方法、及びエステル製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2014148344A1 (ja) 2017-02-16
KR20150129689A (ko) 2015-11-20
US20160016885A1 (en) 2016-01-21
JP6287836B2 (ja) 2018-03-07
CA2901239A1 (en) 2014-09-25
EP2977368A1 (en) 2016-01-27
CN105143173A (zh) 2015-12-09
EP2977368B1 (en) 2019-06-12
EP2977368A4 (en) 2016-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6287836B2 (ja) 光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法
JP2013006778A (ja) ピラゾール化合物の製造方法
JP5212740B2 (ja) １，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法
CN101743218A (zh) 光学活性反式-2-氨基环己醇的制备方法及其中间体
JP6473952B2 (ja) 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
CN111217698A (zh) 一种苯乙酸对照品的制备方法
JP2004137201A (ja) フルオレニリデンジアリルフェノールの精製方法
US9790165B2 (en) Production process and purification process of 4-hydroxy-benzoic acid long chain ester
JP4397990B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法
JP5704182B2 (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法
JP5092289B2 (ja) 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法
JP2890846B2 (ja) ビス（３，５−ジブロモ−４−ジブロモプロポキシフェニル）プロパンの分離回収方法
JP6518512B2 (ja) ４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの精製方法
JP6287290B2 (ja) ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法
JP5397706B2 (ja) 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法
JP2010150220A (ja) アダマンタンカルボン酸エステル類の製造方法
CN108689914A (zh) 一种采用中间体制备手性化合物的方法
JP6503228B2 (ja) ４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの精製方法
JP6002603B2 (ja) 高純度光学活性酒石酸ジアルキルエステルの製造方法
CN102225886B (zh) 一种制备高光学纯度α-松油醇的方法
JP2006335715A (ja) 高品質ビニル安息香酸−第３級ブチルエステル及びその製造方法
CN108084011A (zh) 一种3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸的结晶提纯方法
JP2006143682A (ja) テトラシクロ［６．２．１．１３，６．０２，７］ドデカ−９−エン−４，５−ジカルボン酸無水物の製造方法
JPH07324049A (ja) パラターシャリーブチルフェノールの精製方法
JP2011001268A (ja) 精製された高純度ラクチドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201480016564.2

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014524600

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14768179

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2901239

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014768179

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157023312

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14771516

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE