WO2015167148A1 - 도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법 - Google Patents

도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법 Download PDF

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to novel crystals of doripenem, solvent compounds and methods for their preparation, and more particularly to methods for preparing them using the novel crystals of doripenem in anhydrous form, solvent compounds and various solvents.
  • Doripenem is a carbapenem antibiotic with broad activity against gram-negative and gram-positive bacteria, and its chemical name is ((4R, 6S) -6-((R) -1-hydroxyethyl) -4- Methyl-7-oxo-3-(((3S, 5S) -5-((sulfamoylamino) -methyl) pyrrolidin-3-yl) thio) -1-azabicyclo [3.2.0] hept It is 2-en-2- carboxylic acid, and has a structure of following General formula (1).
  • Doripenem is known as a hydrate crystal form of Forms I to V, but among these, doripenem, a commercially available type IV hydrate crystal form, The solubility is not so good that it is cumbersome to dilute the suspension in use.
  • a recrystallization step is performed to increase the quality in the manufacturing step of doripenem, wherein water is used as a solvent for dissolving doripenem.
  • water is used as a solvent for dissolving doripenem.
  • a small amount of water is used, and a method of adjusting pH or raising the temperature to dissolve all doripenem is used, but the method has a problem in that purity is reduced.
  • Korean Patent No. 10-0472848 discloses a method for producing III and IV doripenem hydrates
  • Korean Patent No. 10-0314558 relates to Type I and II doripenem hydrates and is stable.
  • the manufacturing method is easy, and the preparation of doripenem excellent in solubility and stability remains a subject.
  • the present invention provides anhydride crystals of doripenem.
  • the present invention (1) dissolving doripenem in ethylene glycol or dimethyl sulfoxide;
  • step (1) (2) adding a mixture of methanol and water or a mixture of ethanol and water to the melt of step (1) to produce a precipitate, wherein the water is greater than 0% and less than 15% relative to the total volume of methanol or ethanol in the mixture; Adding in a volume ratio of;
  • the present invention is a step of producing a precipitate by adding (1) type III doripenem hydrate or type IV doripenem hydrate to one selected from the group consisting of methanol, ethanol, a mixture of methanol and water and a mixture of ethanol and water Wherein the water is added in a volume ratio of greater than 0% and less than 15% relative to the total volume of the mixture of methanol and water or the mixture of ethanol and water; And
  • the present invention comprises the steps of (1) adding amorphous doripenem to methanol or ethanol to form a precipitate;
  • the present invention (1) dissolving doripenem in at least one selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide (DMAC);
  • the present invention also provides a solvate of doripenem, wherein the solvent is ethylene glycol or dimethyl sulfoxide.
  • the method for preparing anhydride crystals of doripenem which is a novel crystal of the present invention, has the advantage of being able to be produced in a short time at room temperature without high temperature filtration or a sudden change in pH.
  • anhydride crystals of doripenem a novel crystal first provided in the present invention, have excellent solubility. Therefore, when the doripenem is administered to the body, unlike the conventional method of diluting the doripenem hydrate crystalline form and administering it in a suspension state, the doripenem anhydride crystalline form of the present invention can be used so that a fully dissolved doripenem can be used. It has the possible advantages.
  • anhydride crystal of doripenem which is a novel crystal of the present invention, has an excellent stability effect.
  • Example 1 is an XRD graph of a dimethyl sulfoxide solvate of doripenem of Example 1 of the present invention.
  • Fig. 2 is an XRD graph of Form VI doripenem anhydride crystals of Example 3 of the present invention.
  • FIG. 3 is an XRD graph of anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 of the present invention and type IV doripenem of Comparative Example 9.
  • FIG. 3 is an XRD graph of anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 of the present invention and type IV doripenem of Comparative Example 9.
  • FIG. 5 is a differential scanning calorimetry (DSC) graph of anhydride crystals of VI doripenem of Example 3 of the present invention.
  • FIG. 6 is a differential scanning calorimetry (DSC) graph of anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 of the present invention and type IV doripenem of Comparative Example 9.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Example 7 is a TGA graph of anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 of the present invention.
  • FIG. 8 is a TGA graph of type IV doripenem of Comparative Example 9.
  • Figure 9 is a photograph showing the solubility of the anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 of the present invention and the type IV doripenem of Comparative Example 9.
  • Fig. 11 is a differential scanning calorimetry (DSC) graph of the VII doripenem anhydride crystal of Example 7 of the present invention.
  • the present invention relates to anhydride crystals of type VI and VII doripenem, and the present inventors have newly synthesized anhydride crystals of doripenem with significantly improved solubility compared to existing crystalline forms.
  • XRD X-ray diffraction analysis
  • anhydride crystals of type VI doripenem has a peak value at 200 to 220 ° C. in a DSC (differential scanning calorimetry) graph, and has a DSC (differential scanning calorimetry) value of FIG. 5.
  • the anhydride crystal of the VII doripenem has a peak value at 200 to 220 °C in the DSC (differential scanning calorimetry) graph, it characterized in that it has a DSC (differential scanning calorimetry) value of FIG.
  • the anhydride crystals of the type VI doripenem is characterized in that the water content is less than 2%, and has a solubility of 55 to 65 mg / mL at a temperature of 20 to 25 °C.
  • anhydride crystals of the VII doripenem is characterized by having a water content of less than 2% and a solubility of 30 to 35 mg / mL at a temperature of 20 to 25 °C.
  • the water content of the doripenem anhydride crystal may preferably be 0.5 to 1%.
  • the present invention includes a method for preparing the anhydride crystals of type VI and VII doripenem, according to the method can be prepared an anhydride crystals of doripenem at room temperature, the production conditions are easy, using various solvents There is an advantage that can be manufactured in a short time.
  • the anhydride crystals of doripenem are different solvents depending on the starting materials, and the present invention proposes a preparation method accordingly.
  • the doripenem used as the starting material in the first preparation method is not particularly limited, but preferably, an amorphous doripenem or a dimethyl sulfoxide solvent compound of doripenem is used, and the preparation method is as follows.
  • step (1) (2) adding a mixture of methanol and water or a mixture of ethanol and water to the melt of step (1) to produce a precipitate, wherein the water is greater than 0% and less than 15% relative to the total volume of methanol or ethanol in the mixture; Adding in a volume ratio of;
  • the anhydride crystals of doripenem may be prepared by filtering and drying the precipitate of step (2).
  • a precipitate is formed by adding a mixed solution of methanol and water or a mixed solution of ethanol and water, and then, the precipitate is aged to prepare doripenem.
  • Anhydride crystals are prepared.
  • the water of step (2) is used as a non-solvent, and serves to generate the crystals of dissolved doripenem.
  • the water should be added in a volume ratio of more than 0% and less than 15% relative to the total volume of methanol or ethanol in the mixed solution, and when added to more than 15%, anhydride crystals of doripenem are not produced, and a III doripenem is prepared. do.
  • step (2) the resulting precipitate is aged, and the ripening time is 2 hours to 4 hours.
  • step (3) the aged precipitate is dried to a temperature of 20 to 50 °C to prepare anhydride crystals of doripenem.
  • the second manufacturing method is to use a type III doripenem or type IV doripenem as a starting material, the manufacturing step is as follows.
  • a type III doripenem hydrate or a type IV doripenem hydrate to one selected from the group consisting of methanol, ethanol, a mixture of methanol and water, and a mixture of ethanol and water, to form a precipitate, wherein the water is methanol Adding at a volume ratio of greater than 0% and less than 15% relative to the total volume of the mixture of water or the mixture of ethanol and water;
  • the anhydride crystals of doripenem may be prepared by filtering and drying the precipitate of step (1).
  • type III doripenem hydrate or type IV doripenem hydrate as a starting material, one selected from the group consisting of methanol, ethanol, a mixture of methanol and water, and a mixture of ethanol and water is used as a solvent.
  • the water content is more than 0% and less than 15% with respect to the total volume of the mixture, and when the volume ratio is added more than 15%, it remains as type III or IV doripenem.
  • the stirring time is 2 hours or more, after stirring is complete, the precipitate is filtered in step (2), washed with an organic solvent, and the precipitate is dried at a temperature of 20 to 50 ° C. to determine anhydride of doripenem. To prepare.
  • the third manufacturing method is to use amorphous doripenem as a starting material, the manufacturing step is as follows.
  • the anhydride crystals of doripenem may be prepared by filtering and drying the precipitate of step (1).
  • amorphous doripenem When using amorphous doripenem as a starting material, methanol or ethanol can be used as a solvent.
  • step (1) the stirring time is 2 hours or more, and after the stirring is completed, the precipitate is filtered in step (2) and washed with an organic solvent. Thereafter, the precipitate is dried at a temperature of 20 to 50 ° C. to prepare anhydride crystals of doripenem.
  • amorphous doripenem or a dimethyl sulfoxide solvent compound of doripenem is used, and the preparation method is as follows.
  • the anhydride crystals of doripenem may be prepared by filtering and drying the precipitate of step (2).
  • doripenem used as a starting material is dissolved in one or more solvents of N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide (DMAC), and then After adding a mixed solution of an organic solvent to form a precipitate, the precipitate is aged to prepare anhydride crystals of doripenem.
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMF dimethylformamide
  • DMAC dimethylacetamide
  • step (2) is used as a non-solvent, and serves to generate the crystals of dissolved doripenem.
  • step (2) the resulting precipitate is aged, and the ripening time is 2 hours to 4 hours.
  • step (3) the aged precipitate is dried to a temperature of 20 to 50 °C to prepare anhydride crystals of doripenem.
  • the anhydrous crystals of the doripenem (VI type) prepared has a solubility of 55 to 65mg / mL at a temperature of 20 to 25 °C
  • the anhydride crystals of the prepared doripenem (Type VII) has a solubility of 30 to 35 mg / mL at a temperature of 20 to 25 ° C.
  • Existing IV doripenem hydrate is put into a vial containing 0.25 g of IV doripenem to make a suspension of 10 mL of physiological saline, and the suspension is taken with a syringe and dissolved in 100 mL of physiological saline.
  • Existing type IV doripenem hydrate does not have good solubility, so that undissolved doripenem remains in the vial. Therefore, there may be a problem in that the administration of doripenem in a certain amount when administered to the patient.
  • anhydride crystals of type VI and VII doripenem of the present invention are excellent in solubility, so that all of them are dissolved without remaining of doripenem in the solution.
  • the present invention also relates to a solvate of doripenem, wherein the solvent is ethylene glycol or dimethyl sulfoxide.
  • the preparation of the solvent compound of doripenem may be prepared by dissolving doripenem in ethylene glycol or dimethyl sulfoxide, followed by cooling, stirring, washing and drying by adding a small amount of water.
  • the starting material of doripenem used in the preparation of the solvate of doripenem is not particularly limited in kind.
  • amorphous doripenem was dissolved in 1 mL of dimethyl sulfoxide, 0.6 mL of water and 6 mL of ethanol were added, and the precipitate was aged by stirring at room temperature for 3 hours. The aged precipitate was filtered and dried at a temperature of 40-45 ° C. for 15 hours to obtain 170 mg of anhydride crystals of type VI doripenem.
  • amorphous doripenem was dissolved in 1 mL of dimethyl sulfoxide, 0.9 mL of water and 6 mL of ethanol were added, and the precipitate was aged by stirring at room temperature for 3 hours. The aged precipitate was filtered and dried at a temperature of 40 to 45 ° C. for 15 hours to obtain 120 mg of type IV doripenem.
  • Type IV doripenem 1 g was added to 27 mL of methanol and 1.5 mL of water, stirred at room temperature for 3 hours, and the resulting precipitate was filtered and washed with acetone. The precipitate was dried at a temperature of 40-45 ° C. for 15 hours to obtain 843 mg of anhydride crystals of type VI doripenem.
  • type IV doripenem 1 g was added to 25.5 mL of methanol and 4.5 mL of water, stirred at room temperature for 3 hours, and the resulting precipitate was filtered and washed with acetone. The precipitate was dried at a temperature of 40-45 ° C. for 15 hours to obtain 850 mg of type IV doripenem.
  • amorphous doripenem 1 g was added to 30 mL of methanol, stirred at room temperature for 2 hours, and the resulting precipitate was filtered and washed with acetone. The precipitate was dried at a temperature of 30 to 35 ° C. for 15 hours to obtain 847 mg of anhydride crystals of type VI doripenem.
  • amorphous doripenem 1 g was added to 30 mL of ethanol, stirred at room temperature for 2 hours, and the resulting precipitate was filtered and washed with acetone. The precipitate was dried at a temperature of 30 to 35 ° C. for 15 hours to obtain 850 mg of anhydride crystals of type VI doripenem.
  • amorphous doripenem 5 g was dissolved in 25 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO), and then added dropwise to 1 L of 96% ethanol, followed by stirring for 3 hours. The remaining 45 g was dissolved in 225 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO), and further added dropwise, stirred for 1 hour, filtered, washed with acetone, and dried at 40-45 ° C. for 3 hours to obtain 40 g of anhydride crystals of type VI doripenem.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • amorphous doripenem 0.3 g was added to 6 mL of isopropyl alcohol, stirred at room temperature for 3 hours, and the resulting precipitate was filtered and washed with acetone. The precipitate was dried at a temperature of 40-45 ° C. for 15 hours to give 223 mg of amorphous doripenem.
  • amorphous doripenem 0.3 g was added to 6 mL of propanol and stirred at room temperature for 3 hours, and the resulting precipitate was filtered and washed with acetone. The precipitate was dried at a temperature of 40-45 ° C. for 15 hours to give 274 mg of amorphous doripenem.
  • Type I doripenem disclosed in PCT Publication No. WO1995-029913 was used.
  • Type II doripenem disclosed in PCT Publication No. WO1995-029913 was used.
  • Type III doripenem disclosed in PCT Publication No. WO2001-072750 was used.
  • Type IV doripenem disclosed in PCT Publication No. WO2001-072750 was used.
  • Type V doripenem disclosed in PCT Publication No. WO2008-006298 was used.
  • the anhydride crystal (type VII) of doripenem of Example 7 had a 2 ⁇ and intensity in much of the doripenem of Comparative Example 9 It was confirmed that it was measured differently, thereby confirming that a new crystal of doripenem was produced.
  • the decomposition temperature of the anhydride crystals of the VII doripenem of Example 7 of the present invention was also higher than that of the IV doripenem hydrate (Fig. 11). Therefore, it was found that the anhydride crystals of the VII doripenem of the present invention are superior in stability at a higher temperature than the IV doripenem hydrate.
  • Type IV doripenem of Comparative Example 9 of the present invention had a loss of about 4.8% as a result of TGA analysis (FIG. 8), and anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 of the present invention had a loss of about 0.46%. (FIG. 7).
  • the doripenem of the novel crystal produced by the production method of the present invention is an anhydride.
  • the anhydride crystal of doripenem of the present invention may have a water content of less than about 2%.
  • Solubility was measured by adding water until all of the anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 and 50 mg of type IV doripenem of Comparative Example 9 were dissolved, and conversely, 10 mL of water was used to determine the solubility of type VI doripenem of Example 3.
  • the solubility was measured by adding until the anhydride crystal and the IV doripenem of the comparative example 9 were all dissolved.
  • the solubility of the anhydride crystals of type VI doripenem of Example 3 was 55-65 mg / mL at the temperature of 22 degreeC
  • the solubility of the type IV doripenem of the comparative example 9 was 20 mg / mL.
  • anhydride crystals of type VI doripenem of the present invention have superior solubility characteristics than conventional doripenem type IV doripenem.
  • anhydride crystals of type VI doripenem of the present invention and type IV doripenem were left for 3 weeks at a temperature of 60 ° C. to measure the purity and the stability thereof was shown in Table 3 below.
  • Example 3 of the present invention (crystal anhydride of VI doripenem) showed less than 1% purity over time, whereas IV doripenem showed a decrease of 2.56%.
  • the solubility of the anhydride crystals of VII doripenem of Example 7 was measured by the same method as described above, and the solubility was 30 to 35 mg / mL.
  • the novel crystal of doripenem of the present invention was confirmed to be an anhydride crystal through the above experiment, and it was found that it had an excellent effect in terms of solubility and stability.

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Abstract

본 발명은 도리페넴의 신규한 결정, 용매화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 신규한 결정은 도리페넴의 무수물 결정이며, 이를 제조하기 위하여 다양한 용매를 사용하여 상기 도리페넴의 무수물 결정을 제조하는 방법 및 도리페넴의 용매화합물에 관한 것이다.

Description

도리페넴의 신규한 결정 및 이의 제조방법
본 발명은 도리페넴의 신규한 결정, 용매 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 무수물 형태의 도리페넴의 신규한 결정, 용매 화합물 및 다양한 용매를 사용하여 이를 제조하는 제조방법에 관한 것이다.
전세계적으로 감염성 질병을 치료하기 위한 항생제의 사용이 지난 40 년간 현저히 증가하였다. 1954년 미국에서만 이백만 파운드의 항생제가 생산되었으나, 현재, 오천만 파운드를 넘어서는 항생제가 생산되고 있어 항생제의 증가 추세를 가늠케 한다. 또한, 중앙 질병 통제 센터(CDC)에 따르면, 사람들은 연간 2억 3천 5백만개의 항생제를 소비하고 있는 실정이다.
도리페넴(Doripenem)은 그람-음성균 및 그람-양성균에 대해 넓은 활성을 갖는 카바페넴 항생제로서, 그의 화학명은 ((4R, 6S)-6-((R)-1-하이드록시에틸)-4-메틸-7-옥소-3-(((3S, 5S)-5-((설파모일아미노)-메틸)피롤리디-3-닐)싸이오)-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산이며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015003760-appb-I000001
도리페넴은 Ⅰ 내지 Ⅴ형의 수화물 결정형이 알려져 있으나, 그 중 현재 시판 중인 IV형 수화물 결정형의 도리페넴은 용해도가 우수하지 못하여 사용시 현탁액을 희석해야 하는 번거로움이 있다.
또한, 도리페넴의 제조 단계에서 품질을 높이기 위하여 재결정 단계를 수행하며, 이때 도리페넴을 녹이는 용매로 물이 사용된다. 수율적인 측면을 고려하여 소량의 물을 사용하며, 도리페넴을 모두 녹이기 위해 pH를 조절하거나 고온으로 승온하는 방법을 사용하나, 상기 방법은 순도(purity)가 감소하는 문제를 가지고 있다.
한편, 대한민국 등록특허 제10-0472848호에는 Ⅲ형 및 Ⅳ형의 도리페넴 수화물의 제조방법이 기재되어 있고, 대한민국 등록특허 제10-0314558호에는 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 도리페넴 수화물에 관한 것으로 안정성 개선에 대한 요구가 기재되어 있으나, 도리페넴의 용해도 개선이나 제조방법의 간소화에 대한 문제는 여전히 해결하지 못하고 있다.
따라서, 제조방법이 용이하며, 용해도 및 안정성이 우수한 도리페넴을 제조하는 것이 과제로 남아있다.
상기의 문제점을 해결하고자,
본 발명은 도리페넴의 용해도 및 안정성을 향상시키기 위하여 기존의 도리페넴 수화물을 무수물 결정으로 한 신규한 도리페넴 무수물을 최초로 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명에서는 상온에서 단시간 안에 도리페넴의 신규한 무수물 결정을 제조하는 방법을 최초로 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 도리페넴의 용매화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 도리페넴의 무수물 결정을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1)도리페넴을 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드에 용해시키는 단계;
(2)상기 (1)단계의 용해물에 메탄올과 물의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물을 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계로, 상기 물은 상기 혼합물 중 메탄올 또는 에탄올 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만의 부피비로 첨가되는 단계; 및
(3)상기 (2)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 상기 도리페넴의 무수물 결정 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1)Ⅲ형 도리페넴 수화물 또는 Ⅳ형 도리페넴 수화물을 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물 및 에탄올과 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종에 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계로, 상기 물은 메탄올과 물의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만의 부피비로 첨가되는 단계; 및
(2)상기 (1)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 상기 도리페넴의 무수물 결정 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (1)무정형 도리페넴을 메탄올 또는 에탄올에 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및
(2)상기 (1)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 상기 도리페넴의 무수물 결정 제조방법을 제공한다.
또 본 발명은 (1)도리페넴을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF) 및 디메틸아세트아마이드(DMAC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 용해시키는 단계;
(2) 상기 (1)단계의 용해물에 물과 유기용매의 혼합물을 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및
(3)상기 (2)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 도리페넴의 무수물 결정 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 도리페넴의 용매화합물로, 상기 용매는 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드인 것을 특징으로 하는 도리페넴의 용매화합물을 제공한다.
본 발명의 신규한 결정인 도리페넴의 무수물 결정의 제조방법은 고온여과나 pH의 급격한 변화 없이 상온에서 단시간 안에 제조할 수 있는 장점을 지니고 있다.
또한, 본 발명에서 최초로 제공하는 신규한 결정인 도리페넴의 무수물 결정은 용해도가 우수하다. 따라서, 체내에 도리페넴을 투여할 때, 도리페넴 수화물 결정형을 희석하여 현탁액 상태로 투여했던 기존의 방법과 달리 본 발명의 도리페넴 무수물 결정형을 사용하면 완전히 용해된 도리페넴을 사용할 수 있으므로 정량 투여가 가능한 장점을 지니고 있다.
또한, 본 발명의 신규한 결정인 도리페넴의 무수물 결정은 안정성이 우수한 효과를 지니고 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 도리페넴의 디메틸설폭사이드 용매화합물의 XRD 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴 무수물 결정의 XRD 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 및 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴의 XRD 그래프이다.
도 4는 비교예 6 내지 10의 Ⅰ내지 Ⅴ형 도리페넴의 XRD 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 및 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정의 TGA 그래프이다.
도 8은 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴의 TGA 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 및 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴의 용해도를 나타낸 사진이다.
도 10은 본 발명의 실시예 7의 VII형 도리페넴의 무수물 결정의 XRD 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예 7의 VII형 도리페넴 무수물 결정의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 발명은 VI형 및 VII형 도리페넴의 무수물 결정에 관한 것으로, 본 발명자는 기존의 결정형에 비해 용해도가 현저히 향상된 도리페넴의 무수물 결정을 신규하게 합성하여 본 발명을 완성하였다.
상기 VI형 도리페넴의 무수물 결정은 분말 X-선 회절 패턴이 회절각(2θ)= 11.00±0.2, 12.55±0.2, 15.05±0.2, 16.18±0.2, 17.81±0.2, 18.83±0.2, 19.35±0.2, 21.56±0.2, 25.02±0.2 및 30.35±0.2도에서 주요 피크를 갖는 신규한 결정으로, 도 2의 XRD(X선 회절 분석)값을 갖는 것이 특징이다.
또한 상기 VII형 도리페넴 의 무수물 결정은 분말 X-선 회절 패턴이 회절각(2θ)= 9.7±0.2, 12.7±0.2, 14.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 17.8±0.2, 20.1±0.2, 21.3±0.2, 23.0±0.2, 24.3±0.2, 27.5±0.2, 30.5±0.2, 31.1±0.2, 36.8±0.2도에서 주요 피크를 갖는 신규한 결정으로, 도 10의 XRD(X선 회절 분석)값을 갖는 것이 특징이다.
또한, 상기 VI형 도리페넴의 무수물 결정은 DSC(시차주사열량측정) 그래프에서 200 내지 220℃에서 피크값을 가지며, 도 5의 DSC(시차주사열량측정)값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 VII형 도리페넴의 무수물 결정은 DSC(시차주사열량측정) 그래프에서 200 내지 220℃에서 피크값을 가지며, 도 11의 DSC(시차주사열량측정)값을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 VI형 도리페넴의 무수물 결정은 함수율이 2% 미만이며, 20 내지 25℃의 온도에서 55 내지 65mg/mL의 용해도를 갖는 것이 특징이다.
또, 상기 VII형 도리페넴의 무수물 결정은 함수율이 2% 미만이며, 20 내지 25℃의 온도에서 30 내지 35mg/mL의 용해도를 갖는 것이 특징이다.
상기 도리페넴 무수물 결정의 함수율은 바람직하게는 0.5 내지 1%일 수 있다.
본 발명은, 상기 VI형 및 VII형 도리페넴의 무수물 결정을 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법에 의하면 도리페넴의 무수물 결정을 상온에서 제조할 수 있어 제조 조건이 용이하며, 다양한 용매를 사용하여 단시간 안에 제조할 수 있는 장점이 있다. 상기 도리페넴의 무수물 결정은 출발물질에 따라 사용하는 용매가 상이하며, 본 발명에서는 그에 따른 제조방법을 제안한다.
이하에서 먼저 VI형 도리페넴을 제조하는 방법 세 가지에 대해 설명한다.
첫 번째 제조방법에서 출발 물질로 사용하는 도리페넴은 특별히 한정하지는 않으나, 바람직하게는 무정형 도리페넴 또는 도리페넴의 디메틸설폭사이드 용매 화합물이 사용되며, 제조방법은 하기와 같다.
(1)도리페넴을 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드에 용해시키는 단계;
(2)상기 (1)단계의 용해물에 메탄올과 물의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물을 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계로, 상기 물은 상기 혼합물 중 메탄올 또는 에탄올 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만의 부피비로 첨가되는 단계; 및
(3)상기 (2)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 거쳐 도리페넴의 무수물 결정을 제조할 수 있다.
상기 제조방법에서는 출발물질로 사용되는 도리페넴을 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드에 용해시킨 후, 메탄올과 물의 혼합용액 또는 에탄올과 물의 혼합용액을 첨가하여 침전물을 형성시킨 후 상기 침전물을 숙성시켜 도리페넴의 무수물 결정을 제조한다.
또한, 상기 (2)단계의 물은 비용매로 사용되는 것이며, 용해된 도리페넴의 결정을 생성시키는 역할을 한다. 상기 물은 상기 혼합용액 중 메탄올 또는 에탄올 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만의 부피비로 첨가해야 하며, 15%이상으로 첨가되면 도리페넴의 무수물 결정이 생성되지 않고, Ⅲ형의 도리페넴이 제조된다.
상기 (2)단계에서는 생성된 침전물을 숙성시키며, 숙성 시간은 2시간 내지 4시간이다.
상기 (3)단계에서는 숙성된 침전물을 20 내지 50℃의 온도로 건조시켜 도리페넴의 무수물 결정을 제조한다.
두 번째 제조방법은 출발물질로 Ⅲ형 도리페넴 또는 Ⅳ형 도리페넴을 사용하는 것으로, 제조 단계는 하기와 같다.
(1)Ⅲ형 도리페넴 수화물 또는 Ⅳ형 도리페넴 수화물을 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물 및 에탄올과 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종에 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계로, 상기 물은 메탄올과 물의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만의 부피비로 첨가되는 단계; 및
(2)상기 (1)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 거쳐 도리페넴의 무수물 결정을 제조할 수 있다.
출발 물질로 Ⅲ형 도리페넴 수화물 또는 Ⅳ형 도리페넴 수화물을 사용하는 경우에는 용매로 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물 및 에탄올과 물의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종을 사용한다. 상기 혼합물을 사용할 경우, 물의 함량은 혼합물 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만이며, 부피비가 15%이상으로 첨가되면, Ⅲ 또는 Ⅳ형 도리페넴으로 남게 된다.
상기 (1)단계에서 교반 시간은 2시간 이상이며, 교반이 끝난 후 상기 (2)단계에서 침전물을 여과하여 유기용매로 세척하고, 20 내지 50℃의 온도로 침전물을 건조시켜 도리페넴의 무수물 결정을 제조한다.
세 번째 제조방법은 출발물질로 무정형 도리페넴을 사용하는 것으로, 제조 단계는 하기와 같다.
(1)무정형 도리페넴을 메탄올 또는 에탄올에 첨가하여 침전물을 생성하는 단계; 및
(2)상기 (1)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 거쳐 도리페넴의 무수물 결정을 제조할 수 있다.
출발 물질로 무정형 도리페넴을 사용할 경우 메탄올 또는 에탄올을 용매로 사용할 수 있다.
상기 (1)단계에서 교반 시간은 2시간 이상이며, 교반이 끝난 후 상기 (2)단계에서 침전물을 여과하여 유기용매로 세척하여 준다. 그 후, 20 내지 50℃의 온도로 침전물을 건조시켜 도리페넴의 무수물 결정을 제조한다.
다음으로 VII형 도리페넴을 제조하는 방법에 대해 설명한다.
이 방법에서는 출발물질로 사용하는 도리페넴은 특별히 한정하지는 않으나, 바람직하게는 무정형 도리페넴 또는 도리페넴의 디메틸설폭사이드 용매 화합물이 사용되며, 제조방법은 하기와 같다.
(1)도리페넴을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF) 및 디메틸아세트아마이드(DMAC) 중 1종 이상의 용매로 용해시키는 단계;
(2) 상기 (1)의 용해물에 물과 유기용매의 혼합물을 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및
(3)상기 (2)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 거쳐 도리페넴의 무수물 결정을 제조할 수 있다.
상기 제조방법에서는 출발물질로 사용되는 도리페넴을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF) 및 디메틸아세트아마이드(DMAC) 중 1종 이상의 용매에 용해시킨 후, 물과 유기용매의 혼합용액을 첨가하여 침전물을 형성시킨 후 상기 침전물을 숙성시켜 도리페넴의 무수물 결정을 제조한다.
또한, 상기 (2)단계의 물은 비용매로 사용되는 것이며, 용해된 도리페넴의 결정을 생성시키는 역할을 한다.
상기 (2)단계에서는 생성된 침전물을 숙성시키며, 숙성 시간은 2시간 내지 4시간이다.
상기 (3)단계에서는 숙성된 침전물을 20 내지 50℃의 온도로 건조시켜 도리페넴의 무수물 결정을 제조한다.
상기 네 가지 제조방법은 모두 상온에서 수행할 수 있으며, 제조된 도리페넴의 무수물 결정(VI형)은 20 내지 25℃의 온도에서 55 내지 65mg/mL의 용해도를 갖고, 제조된 도리페넴의 무수물 결정(VII형)은 20 내지 25℃의 온도에서 30 내지 35mg/mL의 용해도를 갖는다.
기존의 Ⅳ형 도리페넴 수화물은 Ⅳ형 도리페넴 0.25g이 들어있는 바이알(vial)에 10mL의 생리식염수를 넣어 현탁액을 만들고 상기 현탁액을 주사기로 모두 취하여 생리식염수 100mL에 용해시켜 사용한다. 기존의 Ⅳ형 도리페넴 수화물은 용해도가 우수하지 못하여 바이알(vial) 안에 녹지 않은 도리페넴이 잔존하게 된다. 따라서, 환자에게 투여할 경우 정량의 도리페넴을 투여하지 못하는 문제점이 발생할 수 있다.
그러나 본 발명의 VI형 및 VII형 도리페넴의 무수물 결정은 용해도가 우수하여 용액 내 도리페넴의 잔존없이 모두 용해되므로 상기의 문제점을 해결할 수 있는 효과를 지니고 있다.
또한, 본 발명은 도리페넴의 용매화합물로, 상기 용매는 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드인 것을 특징으로 하는 도리페넴의 용매화합물에 관한 것이다.
상기 도리페넴의 용매화합물의 제조는 도리페넴을 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드에 용해시킨 후, 소량의 물을 첨가하여 냉각, 교반, 세척 및 건조 단계를 거쳐 제조할 수 있다. 또한, 상기 도리페넴의 용매화합물의 제조에서 사용되는 도리페넴의 출발물질은 그 종류가 특별히 한정되지는 않는다.
또한, 상기 도리페넴의 디메틸설폭사이드의 용매화합물은 분말 X-선 회절 패턴이 회절각(2θ)= 5.5, 11,0, 11.7, 15.1, 15.6, 18.4, 21.4, 22.2, 23,8, 24.6, 29.8, 30.6, 31.6, 32.4, 35.0, 35.3 에서 주요 피크를 갖는다(도 1).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
< 도리페넴의 용매화합물 제조>
실시예 1.
도리페넴 1 g을 5 mL의 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 20 내지 25℃에서 물 4mL를 첨가하였다. 그 후, 0 내지 5℃로 냉각하여 2~3시간 교반한 후 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 20 내지 25℃에서 15시간 건조하여 850mg의 도리페넴의 디메틸설폭사이드 용매화합물을 얻었으며, 상기 용매화합물을 XRD로 측정하여 결정을 관찰하였으며, 주요피크(2θ)는 5.5, 11,0, 11.7, 15.1, 15.6, 18.4, 21.4, 22.2, 23,8, 24.6, 29.8, 30.6, 31.6, 32.4, 35.0, 35.3이다(도 1).
<제조방법 1. 도리페넴 무수물 결정의 제조>
실시예 2.
무정형 도리페넴 200mg을 디메틸설폭사이드 1mL에 용해시킨 후, 물 0.6mL 및 에탄올 6mL를 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하여 침전물을 숙성시켰다. 상기 숙성된 침전물을 여과하고, 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 170mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
실시예 3.
무정형 도리페넴 200mg을 디메틸설폭사이드 1mL에 용해시킨 후, 물 0.3mL 및 에탄올 6mL를 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하여 침전물을 숙성시켰다. 상기 숙성된 침전물을 여과하고, 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 140mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
실시예 4.
무정형 도리페넴 200mg을 디메틸설폭사이드 1mL에 용해시킨 후, 물 0.06mL 및 에탄올 6mL를 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하여 침전물을 숙성시켰다. 상기 숙성된 침전물을 여과하고, 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 100mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
실시예 5.
실시예 1에서 제조한 용매 화합물 1 g을 NMP 3 mL에 용해 후, 아세톤 수용액(H2O 4.2 mL, 아세톤 12 mL)을 적가하고 1시간 교반 후, 여과한다. 아세톤으로 씻어 주고, 20-25 ℃에서 2시간 건조하여 VII 형 도리페넴 무수화합물 698 mg을 얻었다.
실시예 6.
실시예 1에서 제조한 용매 화합물 1 g을 DMF 3 mL에 용해 후, 아세톤 수용액(H2O 4.2 mL, 아세톤 12 mL)을 적가하고 1시간 교반 후, 여과한다. 아세톤으로 씻어 주고, 20-25 ℃에서 2시간 건조하여 VII 형 도리페넴 무수화합물 690 mg을 얻었다.
실시예 7.
실시예 1에서 제조한 용매 화합물 1 g을 DMAC 3 mL에 용해 후, 아세톤 수용액(H2O 4.2 mL, 아세톤 12 mL)을 적가하고 1시간 교반 후, 여과한다. 아세톤으로 씻어 주고, 20-25 ℃에서 2시간 건조하여 VII 형 도리페넴 무수화합물 690 mg을 얻었다.
비교예 1.
무정형 도리페넴 200mg을 디메틸설폭사이드 1mL에 용해시킨 후, 물 1.2mL 및 에탄올 6mL를 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하여 침전물을 숙성시켰다. 상기 숙성된 침전물을 여과하고, 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 140mg의 Ⅲ형 도리페넴을 얻었다.
비교예 2.
무정형 도리페넴 200mg을 디메틸설폭사이드 1mL에 용해시킨 후, 물 0.9mL 및 에탄올 6mL를 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하여 침전물을 숙성시켰다. 상기 숙성된 침전물을 여과하고, 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 120mg의 IV형 도리페넴을 얻었다.
<제조방법 2. Ⅳ형 도리페넴 수화물을 사용한 도리페넴의 무수물 결정 제조>
실시예 8.
Ⅳ형 도리페넴 1g을 메탄올 28.5mL 및 물 1.5mL에 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 833mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
실시예 9.
Ⅳ형 도리페넴 1g을 메탄올 27mL 및 물 1.5mL에 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 843mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
실시예 10.
Ⅳ형 도리페넴 1g을 메탄올 30mL에 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 30 내지 35℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 875mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
비교예 3.
Ⅳ형 도리페넴 1g을 메탄올 25.5mL 및 물 4.5mL에 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 850mg의 Ⅳ형 도리페넴을 얻었다.
<제조방법 3. 무정형 도리페넴을 사용한 도리페넴의 무수물 결정 제조>
실시예 11.
무정형 도리페넴 1g을 메탄올 30mL에 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 30 내지 35℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 847mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
실시예 12.
무정형 도리페넴 1g을 에탄올 30mL에 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 30 내지 35℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 850mg의 VI형 도리페넴의 무수물 결정을 얻었다.
실시예 13.
무정형 도리페넴 50g 중 5g을 디메틸설폭사이드(DMSO) 25mL에 용해 후, 96% 에탄올 1L에 적가하고, 3시간 교반하였다. 나머지 45g을 디메틸설폭사이드 (DMSO) 225mL에 용해 후 추가 적가하여 1시간 교반하여 여과하고 아세톤으로 씻고, 40-45℃ 에서 3시간 건조하여 VI형 도리페넴의 무수물 결정 40g을 얻었다.
비교예 4.
무정형 도리페넴 0.3g을 이소프로필알코올 6mL에 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 223mg의 무정형 도리페넴을 얻었다.
비교예 5.
무정형 도리페넴 0.3g을 프로판올 6mL에 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 상기 침전물을 40 내지 45℃의 온도에서 15시간 동안 건조하여 274mg의 무정형 도리페넴을 얻었다.
비교예 6. I형 도리페넴
PCT 공개특허 제WO1995-029913호에 개시된 I형 도리페넴을 사용하였다.
비교예 7. II형 도리페넴
PCT 공개특허 제WO1995-029913호에 개시된 II형 도리페넴을 사용하였다.
비교예 8. III형 도리페넴
PCT 공개특허 제WO2001-072750호에 개시된 III형 도리페넴을 사용하였다.
비교예 9. IV형 도리페넴
PCT 공개특허 제WO2001-072750호에 개시된 IV형 도리페넴을 사용하였다.
비교예 10. V형 도리페넴
PCT 공개특허 제WO2008-006298호에 개시된 V형 도리페넴을 사용하였다.
실험예 1. 도리페넴의 무수물 결정 분석
1-1. XRD 분석
본 발명의 용매 화합물, VI형 및 VII형 도리페넴의 무수물 결정을 분석하기 위하여 XRD를 측정하였다. 실시예 1의 용매 화합물의 무수물 결정 피크(도 1), 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 피크(도 2), 실시예 7의 VII형 도리페넴의 무수물 결정 피크(도 10) 및 비교예 6 내지 10의 Ⅰ 내지 Ⅴ형 도리페넴 수화물의 피크(도 4)를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2015003760-appb-T000001
비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴 및 실시예 3의 도리페넴의 무수물 결정(VI형)의 XRD 그래프를 비교하였을 때, 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정은 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴과 많은 부분에서 2θ 및 인텐시티가 다르게 측정된 것을 확인할 수 있었으며, 그에 따라 신규한 결정의 도리페넴이 생성되었다는 것을 확인할 수 있었다(도 3).
또한 실시예 7의 도리페넴의 무수물 결정(VII형)의 XRD 측정 결과, 상기 실시예 7의 도리페넴의 무수물 결정(VII형)은 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴과 많은 부분에서 2θ 및 인텐시티가 다르게 측정된 것을 확인할 수 있었으며, 그에 따라 신규한 결정의 도리페넴이 생성되었다는 것을 확인할 수 있었다.
1-2. DSC 분석
본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 및 기존의 Ⅳ형 도리페넴을 시차주사열랑측정법(Differntial scanning calorimetry, DSC)으로 측정하였을 때, 분해 온도가 Ⅳ형 도리페넴 보다 높은 것을 알 수 있었다(도 6). 따라서, 본 발명의 VI형 도리페넴의 무수물 결정은 Ⅳ형 도리페넴 수화물보다 높은 온도에서 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.
또한 본 발명의 실시예 7의 VII형 도리페넴의 무수물 결정의 분해 온도 또한 IV형 도리페넴 수화물보다 높았다(도 11). 따라서, 본 발명의 VII형 도리페넴의 무수물 결정은 IV형 도리페넴 수화물보다 높은 온도에서 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.
1-3. 수분함량 측정
본 발명의 실시예 3 및 실시예 7의 도리페넴의 무수물 결정 및 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴 수화물의 수분 함량을 측정하였으며, 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2015003760-appb-T000002
본 발명의 비교예 9의 IV형 도리페넴은 TGA 분석결과 약 4.8%의 손실이 발생하였으며(도 8), 본 발명의 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정은 약 0.46%의 손실이 발생하였다(도 7). 이는 본 발명의 제조방법으로 제조된 신규한 결정의 도리페넴이 무수물이라는 것을 의미하는 것이라 볼 수 있다. 또한, 본 발명의 도리페넴의 무수물 결정은 함수율이 약 2% 미만으로 나타날 수 있는 것을 알 수 있었다.
실험예 2. 도리페넴의 무수물 결정의 용해도 및 안정성 측정
본 발명의 실시예 3의 VI형 및 도리페넴의 무수물 결정의 용해도를 측정하였으며, 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴과 용해도를 비교하였다.
상기 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 및 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴 50mg이 모두 용해될 때까지 물을 첨가하여 용해도를 측정하였으며, 반대로 물 10mL에 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 및 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴이 전부 용해될 때까지 첨가하여 용해도를 측정하였다. 측정 결과, 22℃의 온도에서 실시예 3의 VI형 도리페넴의 무수물 결정의 용해도는 55~65mg/mL이었으며, 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴의 용해도는 20mg/mL였다.
따라서, 본 발명의 VI형 도리페넴의 무수물 결정은 기존의 도리페넴인 Ⅳ형 도리페넴보다 월등히 우수한 용해도 특성을 가지고 있다는 것을 알 수 있었다.
또한, 본 발명의 VI형 도리페넴의 무수물 결정 및 Ⅳ형 도리페넴을 60℃의 온도 조건에서 3주 동안 방치하여 순도를 측정하여 안정성을 평가하였으며, 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2015003760-appb-T000003
본 발명의 실시예 3(VI형 도리페넴의 무수물 결정)은 시간이 경과하여도 1% 미만의 순도가 감소한 반면에, Ⅳ형 도리페넴은 2.56%의 순도 감소를 보였다.
따라서, 상기 실험을 통하여 본 발명의 VI형 도리페넴의 무수물은 기존의 도리페넴보다 우수한 안정성을 지닌 것을 확인할 수 있었다.
또, 상기와 동일한 방법으로 실시예 7의 VII형 도리페넴의 무수물 결정의 용해도를 측정한 결과 용해도는 30~35 mg/mL이었다.
또한, 본 발명의 실시예 7의 VII형 도리페넴의 무수물 결정 및 비교예 9의 IV형 도리페넴을 60±5℃의 온도 조건에서 3주 동안 방치하여 순도를 측정하여 안정성을 평가하였으며, 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure PCTKR2015003760-appb-T000004
본 발명의 실시예 7의 VII형 도리페넴의 무수물 결정은 시간이 경과하여도 최대 불순물의 양이 0.02%만 증가한 반면에, 비교예 9의 Ⅳ형 도리페넴은 불순물의 양이 0.22 %나 증가하였다.
따라서, 상기 실험을 통하여 본 발명의 VII형 도리페넴의 무수물은 기존의 도리페넴보다 우수한 안정성을 지닌 것을 확인할 수 있었다.
상기 실험예에 의해 본 발명의 도리페넴의 신규한 결정은 상기 실험을 통하여 무수물 형태의 결정인 것을 확인하였으며, 용해도 및 안정성 측면에서 우수한 효과를 지닌 것을 알 수 있었다.

Claims (15)

  1. 도리페넴의 무수물 결정.
  2. 청구항 1에 있어서, XRD(X선 회절 분석) 그래프에서 11.00±0.2, 12.55±0.2, 15.05±0.2, 16.18±0.2, 17.81±0.2, 18.83±0.2, 19.35±0.2, 21.56±0.2, 25.02±0.2 및 30.35±0.2도의 피크값을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  3. 청구항 1에 있어서, 도 2의 XRD(X선 회절 분석)값을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  4. 청구항 1에 있어서, XRD(X선 회절 분석) 그래프에서 9.7±0.2, 12.7±0.2, 14.7±0.2, 15.4±0.2, 16.7±0.2, 17.8±0.2, 20.1±0.2, 21.3±0.2, 23.0±0.2, 24.3±0.2, 27.5±0.2, 30.5±0.2, 31.1±0.2, 36.8±0.2도의 피크값을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  5. 청구항 1에 있어서, 도 10의 XRD(X선 회절 분석)값을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  6. 청구항 1에 있어서, DSC(시차주사열량측정) 그래프에서 200 내지 240℃ 에서 피크값을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  7. 청구항 1에 있어서, 도 5의 DSC(시차주사열량측정)값을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  8. 청구항 1에 있어서, 도 11의 DSC(시차주사열량측정)값을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 도리페넴의 무수물 결정은 2% 미만의 함수율을 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 도리페넴의 무수물 결정은 20 내지 25℃의 온도에서 30 내지 65mg/mL의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 도리페넴의 무수물 결정.
  11. (1)도리페넴을 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드에 용해시키는 단계;
    (2)상기 (1)단계의 용해물에 메탄올과 물의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물을 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계로, 상기 물은 상기 혼합물 중 메탄올 또는 에탄올 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만의 부피비로 첨가되는 단계; 및
    (3)상기 (2) 단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 도리페넴의 무수물 결정 제조방법.
  12. (1)Ⅲ형 도리페넴 수화물 또는 Ⅳ형 도리페넴 수화물을 메탄올, 에탄올, 메탄올과 물의 혼합물 및 에탄올과 물의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종에 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계로, 상기 물은 메탄올과 물의 혼합물 또는 에탄올과 물의 혼합물 총 부피에 대하여 0% 초과 15% 미만의 부피비로 첨가되는 단계; 및
    (2)상기 (1)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 도리페넴의 무수물 결정 제조방법.
  13. (1)무정형 도리페넴을 메탄올 또는 에탄올에 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및
    (2)상기 (1) 단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 상기 도리페넴의 무수물 결정 제조방법.
  14. (1)도리페넴을 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF) 및 디메틸아세트아마이드(DMAC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 용해시키는 단계;
    (2) 상기 (1)단계의 용해물에 물과 유기용매의 혼합물을 첨가하여 침전물을 생성시키는 단계; 및
    (3)상기 (2)단계의 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 상기 도리페넴의 무수물 결정 제조방법.
  15. 도리페넴의 용매 화합물로, 상기 용매는 에틸렌글리콜 또는 디메틸설폭사이드인 것을 특징으로 하는 도리페넴의 용매화합물.
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