JPS62164668A - ベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンズアゼピン誘導体、更に詳しくは、有用な
血管拡張活性を有する新規なベンズアゼピン化合物に関
ずろ。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式目］で示され、その
医薬的に許容しうる塩をら包含する。

上記式［１］において、および本明細書を通じて用いる
各種記号の定義は、以下の通りである。

ＲおよびＲ１はそれぞれ水素またはアルキル、またはＲ
は水素でＲ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル、または
ＲとＲ１はそれらが結合する炭素原子と合してシクロア
ルキル、 Ｒ，およびＲ３はそれぞれ独立して、アルキルまたはシ
クロアルキル、またはＲ１とＲ３はそれらが結合する窒
素原子と合してピロリジニル、ピペリジニルまたはモル
ホリニル、 Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアル
コキシ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル
オキシ、−０−Ｃ−ＮＸＩＸ２、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチル、−ＮＸ、Ｘ、、−５（０）ｎ＋ア
ルキル、または−９（０）ｍアリール、 ｎは２または３、 ｍは０１１または２、 ＸｌおよびＸ、はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アリールまたはヘテロアリール、またはＸｌとＸ、はそ
れらが結合する窒素原子と合して窒素含有へテロアリー
ル、 Ｘ３およびｘ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカ
ルボニルまたはカルバモイルＩ （ＮＨｙ　　Ｃ）である。但し、Ｒ４が７−アルキル基
の場合、それは環に結合する第３級炭素原子を有しなけ
ればならない。

本発明のベンズアゼピン化合物を説明するのに用いる各
種語句の定義を以下に列挙する。これらの定義は、他に
特別な指示がなければ、本明細書を通じて個別的にまた
はより大なる基の一部として用いられる語句に適用する
。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称し、炭素数１−１０の基が好ましい
。

「アルケニル」および「アルキニル」とは、直鎖および
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜１０の基が好まし
い。

「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１．２または３個のア
ミノ（−ＮＨｔ）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチ
ル、アルキル（炭素数！〜４）、アルコキシ（炭素数１
〜４）、アルカノイルオキシ、カルバモイルまたはカル
ボキシル基で置換されたフェニルである。

「アルカノイル」とは、式：アルキル−６−の基を指称
する。これらのアルカノイル基の好ましい炭素数は２〜
２である。

「ヘテロアリール」とは、環に少なくとも１個のへテロ
原子を有する芳香族複素環基を指称する。

好ましい基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、
フリル、チェニルまたはチアゾリルである。

「窒素含有へテロアリール」とは、環に少なくとも１個
の窒素原子を有する芳香族複素環基を指称する。好まし
い基は、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリルまたはチ
アゾリルである。

「シクロアルキル」とは、炭素数３．４，５．６または
７の基を指称する。

「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素および沃素を指称
する。

本発明化合物［Ｉ］は、無機および有機酸と共に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩は、該塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単離する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、池の塩を形成してもよい。具体例
としては、ハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および臭酸
塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩′、
安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルポン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等が挙げられる。

本発明化合物［＋］のベンズアゼピン核の３位および４
位の炭素原子は、不整炭素である。従って、本発明化合
物［＋］はエナンチオマーおよびジアステレオマ一体で
、またそのラセミ混合物として存在する。これらは全て
本発明の技術的範囲に属する。本発明化合物［１］にあ
って、ｄ−シス配置を有するものが活性が最も強く、好
ましいと思われろ。

本発明化合物［１］およびその医薬的に許容しうる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血管
拡張剤として作用し、特に血圧降下剤として有用である
。本発明化合物の１種（または混合物）を含（Ｔする組
成物の投与により、高血圧症哺乳動物（たとえばヒト）
宿主の血圧が降下する。１Ｉ１１圧を降下するのに、１
日用量約０、Ｒ〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）７日、好ま
しくは約１〜５０Ｒ９／体重（ｋｇ）７日が適当で、単
一または分割用量で投与することができる。有効物質を
経口投与することが好ましいが、皮下注射、筋肉注射ま
たは静脈注射などの非経口投与も採用することができる
。

本発明化合物［１］は、血圧降下剤としての用途以外に
、その血管拡張活性に基づき、抗不整脈剤、抗狭心剤、
抗原線維収縮剤、抗喘息剤として、また心筋梗塞の抑制
にも用いることができる。

また本発明化合物は、利尿薬、アトルナリンβ興奮剤ま
たはアンギオテンシン変換酵素抑制剤と組み合わせて調
合することができる。適当な利尿薬としては、ヒドロク
ロロデアシトやペンドロフルメヂアジドなどのチアジド
伺尿薬、適当なアドレナリンβ興奮剤としてはナドロー
ル、また適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
はカプトグリルが挙げられる。

本発明化合物［Ｉ］ｉよ、以下の手順に従って製造する
ことができる。先ず、式： の２−ニトロトルエンを、式： （Ｙはアルキル） のベンンリジンマロネートと反応させる。反応は題性非
プロトン溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中、水
素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で行うことができ
、これによって式：の生成物を得る。

生成物［ＩＶ］を還元して、式： の対応化合物を得る。還元は、接触水素添加（たとえば
触媒としてパラジウム／活性炭を使用）または化学的還
元剤（たとえば硫酸第１鉄または塩化錫）を用いて行う
ことができる。

アミン［Ｖ］をアルカリ金属アルコキンド（たとえばナ
トリウムメトキンド）およびアルコール（たとえばメタ
ノール）で処理して、式： Ｈ の対応ベンズアゼピンを得る。

化合物［ＶＩ］をエーテル性溶媒（たとえばテトラヒド
ロフラン）中、低温にて強塩基（たとえばリチウムジイ
ソプロピルアミドまたはカリウムへキサメヂルジシラジ
ド）と反応させ、アルキル化剤（たとえばＲ，−ＣＨ−
ハライド化合物）を加えてアルキル化を行い、式： の化合物を得る。幾つかの例において、反応に関与する
前に、たとえばベンズアゼピン化合物［ＶＩ］を水素化
ナトリウムなどの塩基で処理した後、臭化アルコキシメ
ヂルと反応させて、ベンズアゼピン核の窒素原子を保護
しておくと、アルキル化反応がより完全に進行するだろ
う。アルキル化反応の終了後、窒素保護基を脱離する。

他の方法によっても、化合物［Ｖ［］から化合物［■］
を製造することができる。すなわち、化合物［ＶＩ］を
水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、アルキル化
剤（たとえばＲ，−ＣＨ−ハライド）と反応させてアル
キル化を行い、式： の化合物を得る。

化合物［■］を還元して、式： の対応アミン化合物を得る。還元は化学的還元剤（たと
えば硫酸第一鉄または塩化錫）を用いるか、または接触
水素添加（たとえば触媒としてパラジウム／活性炭使用
）で行うことができる。

アミン化合物［ＩＸ］をアルカリ金属アルコキンド（た
とえばナトリウムメトキシド）およびアルコール（たと
えばメタノール）で処理して、対応するベンズアゼピン
化合物［■］を得る。

化合物［■］を温ピリジン中、過剰の沃化リチウムで処
理して脱カルボキシル化を行い、式：（シス異性体） および （トランス異性体） の異性体混合物を得ることができる。

上記反応中に形成する優先的異性体は、一般にシス異性
体である。上記反応混合物に２・３滴の水を使用すると
、シス異性体とトランス異性体の比率が増大する。これ
らの異性体は、結晶化またはクロマトグラフィーなどの
通常の方法で分離することかできる。また別法として、
ノアステレオマ−混合物（化合物［Ｘ］および［Ｘ［］
の混合物）を用いて、後記反応を行うことができる。異
性体混合物は、反応工程中のいずれの時点においてもそ
の構成異性体に分離することができる。

化合物［Ｘ］または［ＸＩ］をジメチルホルムアミドま
たはジメヂルスルポキンドなどの不活性溶媒中、水素化
アルカリ金属（たとえば水素化ナトリウム）で処理した
後、式： ％式％［］ の化合物と反応させて、式： の対応化合物（または対応トランス異性体）を得る。

本発明化合物の分割エナンチオマーは、以下の手順で製
造ずろことができろ。先ず、化合物［Ｖ［］を加水分解
して、式： の対応カルボン酸を得る。加水分解は、たとえば化合物
［ＶＩ］を水酸化アルカリ金属／アルコール（たとえば
水酸化カリウム／メタノール）で処理することにより行
うことができる。

キラルアミンを用いて、カルボン酸［ｘｒｖ］を分割す
ることができる。カルボン酸とアミンを適当な溶媒中で
反応させて、ジアステレオマー塩を得、結晶化などの常
法で該塩を分離することができる。

純ジアステレオマー塩よりカルボン酸を再生した後、エ
ステル化を行い、化合物［Ｖ［］の所望の非ラセミ体を
得る。この非ラセミ化合物を上述の操作に準じ、非ラセ
ミ体の中間体［Ｘ］および［Ｘ［］を経由して対応する
非ラセミ生成物［１］に変換することができる。

ここで説明した本発明化合物の別の製造法は、当業者に
とって自明である。たとえば、Ｒ１がアルケニルまたは
アルキニルである化合物［Ｘ］または［ＸＩ］を還元し
、得られる化合物を水素化アルカリ金属で処理した後、
化合物［ｙ１］と反応させることにより、Ｒ１がアルキ
ルである本発明化合物［１］を製造することができる。

本発明のベンズアゼピン化合物［＋］の置換基等にあっ
て、ＲおよびＲ１が水素またはＲが水素およびＲ１がビ
ニルまたはメチル、ｎが２、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ
メチル、Ｒ４が水素またはトリフルオロメチル（特に６
または７−トリフルオロメチル）、およびＲ５がｐ−メ
トキンが好ましい。

次に挙げろ実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ （シス）−７−クロロ−１−ｉ２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｉ（−１＝ベンズ
アゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造＝Ａ）［２−（
５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェニル）エチル］プロパンンカルボン酸ジメチルエ
ステル ジメチルｐ−メトキシベンジリデンマロネート（４０ｇ
、０，１６モル）および３５０ｍＱ、の乾燥ジメチルポ
ルムアミド中の水素化ナトリウム（９６ｇ、０．２４モ
ル）の６０％分散液の攪拌混合物に、３０ｍＱのジメチ
ルホルムアミド中の５−クロロ−２−ニトロトルエン（
３０ｇ、０、Ｒ７モル）の溶液を２時間にわたって滴下
する。反応液を室温で６時間攪拌し、氷酢酸（１５，４
７１（，０２６モル）で反応を抑えろ。溶媒を減圧除去
し、残渣を水でトリヂュレートする。＜、′ｊ色固体を
シ濾過し、メタノールでトリチュレートして５０．３９
の白色固体を得る。

融点１２８．５〜１３０．５°Ｃ０ Ｉ３）［２−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）エチルコプロパンジカルボ
ン酸ジメチルエステル メタノール／水（１：１　ｏ）溶液（１，２ρ）中の［
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）エチルコプロパンジカルボン酸ジメ
チルエステル（４０ｇ、９５．０　ミリモル）および硫
酸第一鉄水和物（１８４，５９，０，６６３モル）の還
流混合物に、濃水酸化アンモニウム（１４２、５ｍ１２
）を３０分にわたって添加する。反応液を還流温度で２
０分攪拌し、次いで室温まで冷却する。酢酸エチルおよ
びセライトを加え、混合物をセライトでＩ過ずろ。ν液
を酢酸エチルと水門に分配する。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮する。生成物をイソプロピル
アルコールより再結晶して、２８．２２９の標記化合物
を得る。

融点１１４〜１１６℃。

Ｃ）７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル
）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン メタノール（２００ｍ（７）中の［２−（２−アミノ−
５−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）
エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル（２３
，２９，５９，２ミリモル）の溶液に、ナトリウムメト
キシド２５％メタノール溶液（１６ｍ＆。

６９．９７ミリモル）を加える。溶液をアルゴン下３時
間還流する。反応液を室温まで冷却し、２００ｚＱのＩ
Ｎ塩酸で処理する。白色沈澱物を１過し、水、メタノー
ルで洗い、減圧乾燥して１９．５９の標記化合物を得る
。融点１８９〜１９０．５℃。

Ｄ）７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル
）−３−メチル−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 新たに調製した２５ミリモル（３当重）のリチウム・ジ
イソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（５０酎
のテトラヒドロフラン中の７　、５　ｍＱの新蒸留ジイ
ソプロピルアミンに、ｎ−ブヂルリヂウムの２．６Ｍヘ
キサン溶液９．６村を一７８℃で加えて調製）に、３．
０９の７−クロロ−１，３，４゜５−テトラヒドロ−３
−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（８，３５
ミリモル）を加える。

−７８°Ｃで１．５時間攪拌後、５．９ｇのヨードメタ
ン（４１，７ミリモル、５当量）と共に１　、５　ｍ１
２のヘキサンメチルリン酸トリアミドを加える。反応混
合物を一７８〜＋２０℃で６時間攪拌し、次いで５０ｍ
ＱのＩＮ−塩酸で反応を抑える。攪拌を５０℃で３０分
間続ける。各層を分離する。水性層を５０１１Ｑ部の酢
酸エチルで２回抽出する。コンバインした有機層を２０
ｍ（１部の飽和重炭酸ナトリウムで２回、２０ｍＱの水
で洗い、次いで乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムにて精製する。２５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離して、１．４９の７−クロロ−１
，３，４゜５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２
１１−１−ベンズアゼピン−２−オンを白色固体で得る
。

Ｅ）（シス）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン２０３！１２のピリ
ジン中の８００ｍｇの７−クロロ−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−３−メチル−２０−１−ベンズア
ゼピン−２−オン（２゜１６ミリモル）、１、Ｒ４ｇの
沃化リチウム（８，５６ミリモル、４当量）の混合物を
２０時間還流する。冷却した混合物を２００Ｈの酢酸エ
チルで希釈し、次いで３０ｍＱ部のＩＮ塩酸で４回、３
０ｍＱ部の飽和硫酸第二銅で２回、３０ｍＱの水で洗う
。

有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。

残渣をエーテルでトリチュレートして、４００ｍｇの（
シス）−７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２１−１
−１−ベンズアゼピン−２−オンを白色固体で得る。

Ｆ）（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オン−モノ塩酸塩２０ｍＱのジメチル
ホルムアミド中のヘキサン洗浄水素化ナトリウム（１３
２ｍｇの５０％水素化ナトリウム／鉱油、２．７４ミリ
モル）のスラリーに２５°Ｃで、７２０ｍｇの（シス）
−７−クロａ−１゜３．４，５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフェニル）−３−メチル−２８−１−ベン
ズアゼピン−２−オン（２，２８ミリモル）を加える。

２５℃で１時間攪拌後、溶液は透明に変化し、２−ジメ
チルアミノエチルクロリドの１．７Ｍトルエン溶液６．
７１１Ｃ（，１１，４ミリモル、５当量）を加えろ。

反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次いで２５０Ｃに
冷却し、ＩＮ−塩酸で反応を抑え、ＩＮ−水酸化ナトリ
ウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮ずろ。残渣をエーテル
で希釈し、塩化水素酸のエーテル飽和溶液で処理し、濃
縮する。残渣をエーテルでトリヂュレートし、シ濾過す
る。固体をエーテルで洗い、乾燥して７８０ｍｇの標記
化合物を白色固体で得る。融点２２８〜２３１’Ｃ０Ｔ
ＬＣＩ”リカゲル、１０％メタノール／：、５クロロメ
タン）、ｒ’ｔｒ＝０．４，８ 元素分析（Ｃ２ｚＨｔｓＮ　ｔｏ　ｔｃＱ−０、８ＩＩ
　２０として） 計算値：Ｃ６０，３６、Ｉ−ｒ　６　、８２、Ｎ（５，
４０，０ｆｆ１６．２０ 実測値：Ｃ６０，３９、Ｈ６，４５、Ｎ６．３２、Ｃ，
１２＋６．４０ 実施例２ （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチルコー３−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフェニル）−２８−１−ベンズア
ゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ）７−クロロ−３−エチル−１，３，４，，５−テト
ラヒドロ−３−（メトキンカルボニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン 新たに調製したリチウム・ジイソプロピルアミドのテト
ラヒドロフラン溶液（８０ｘＱのテトラヒドロフラン中
の１５叶の新蒸留ジイソプロピルアミンに、ｎ−ブチル
リチウムの２．６Ｍヘキサン溶ｉ＆１９．２屑Ｑを加え
て調製、６当量）に−７８℃で、３．０ｇ（８，３５ミ
リモル）の７−グロローｌ、３゜４，５−テトラヒドロ
−３−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２１（−１−ベンズアゼピン−２−オン（実
施例ＩＣ参照）を加える。

−７８’Ｃで１．５時間攪拌後、１３．６屑Ｑのヨード
エタン（アルミナで濾過して沃素を除去）と共に３ｙｔ
ｌのへキサメチルリン酸トリアミドを加える。混合物を
一７８°Ｃで３０分攪拌（アルゴン下）し、次いて一２
０°Ｃ（ドライアイス／四塩化炭素浴）で６日間攪拌ず
ろ。ＩＮ−塩酸（５０ｕＣ）で反応を抑え、水性層を酢
酸エチル（３回）で抽出する。酢酸エチル抽出物とテト
ラヒドロフランをコンバインし、飽和重炭酸すトリウム
および飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）４“る。溶液を濃縮し、これを先に製造した０　
３１ｇの粗生成物とコンバインし、フラッシュクロマト
グラフィー（シ１１９１ろＦＪｌ）　　ヘ；粋田゛ノ／
Ａ’Ｅ酌工、千ノし＝３／Ｉ　　）ｌこイ寸し、０．６
１ｇの生成物を得ろ。

Ｂ）７−クロロ−３−エチル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２ｔｒ−ｔ−
ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（１５ｕＣ）および水（３滴）中の７−クロロ
−３−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（
メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）
−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−才ンＣ０，４７ｇ、
１６２１ミリモル）に沃化リチウム（０８６５ｇ、４，
８４ミリモル）を加え、攪拌しながら３３時間還流する
。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、ＩＮ−塩酸（
３回）で洗う。コンバインした酢酸エチル層を乾燥（硫
酸マグネシウム）し、濃縮して０．４０ｇの組物質を得
ろ。この物質を別バッヂの粗生成物（トータル０　、４
’　９　＠）とコンバインし、フラッソユクロマトグラ
フィー粘製（ノリ力ゲル、ヘキサン／酢酸エチル−１／
ｌ）を行い、０．３８ｇの標記化合物を得ろ。

Ｃ）（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−３−エチルー１．３．４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩乾燥ジメチルホルム
アミド（１０ｘ０．）中の予めヘキサン洗浄した水素化
ナトリウム（鉱油中、〜５０％）（０，０６４ｇ、１．
３４ミリモル、！、２当量）のスラリーに、７−クロロ
−３−エチル−１゜３．４，５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフェニル）−２１■−１−ベンズアゼピン
−２−オン（３７０ｍｇ、１、Ｒ２ミリモル）を加える
。混合物を２５℃で１時間攪拌後、３．２ｍＱ（５，６
ミリモル）の１．７ＮのＮ、Ｎ−ジメチル−２−クロロ
エチルアミン（トルエン中）を加え、溶液を８０℃で２
４時間加熱する。ＩＮ−塩酸で反応を抑え、５０％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル（２回）で
抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒除去後、
０．４９９の褐色油状物が残留する。この粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／
酢酸エチル−３＝１１次いでヘキサン／酢酸・エチル＝
２：Ｉ、次いでヘキザン／酢酸エチル＝ｌ：ｌ、次いで
酢酸エチル）に付す。シスアミン生成物を含有する両分
を、エーテルに溶解する。塩化水素のエーテル飽和溶液
を滴下して、塩を析出する。生成する白色固体を吸引Ｉ
過で集め、２００ｍ９を得る。標記化合物の低Ｒｒトラ
ンス異性体（１０１９）を同様に得、またシス−トラン
ス混合物（５０！Ｒｇ）および未反応出発物質（４０ｏ
）を得る。

元素分析（Ｃｔ３ＨｔｓＣＩ２ＮｚＯｔ・ＨＣ（１！・
０，２３Ｉ−１、Ｏとして） 計算値：　Ｃ６２，５６、Ｈ６，９５、Ｈ６，３６、Ｃ
１２１６，０６ 実測値：Ｃ６２，５６、Ｈ６，８０、Ｈ６，２２、Ｃ（
１６，００ 実施例３ （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチルコー１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−２８−
１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製造ニー Ａ）７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４
−（４−メトキシフェニル）−２１−１−１＝ベンズア
ゼピン−２−オン ジメチルホルムアミド（１０ｘの中の７−クロロ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル
）−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オン（２７０＋１！９．０゜７５ミリモ
ル、実施例ｔＣ参照）の溶液を、氷水浴で０〜５℃にて
冷却し、これに５０％水素化ナトリウム（７２！１９、
Ｒ．５ミリモル）を加えろ。０〜５℃で１５分間攪拌後
、メトキンメチルブロミド（２４０μ（、Ｌミリモル）
を滴下する。反応混合物を更に０〜５℃で２時間攪拌せ
しめろ。過剰の水素化ナトリウムを水の添加で分解し、
得られろ混合物をエーテルで抽出する。水性層をエーテ
ル（３回）で抽出し、コンバインした有機層を乾燥（硫
酸マグネシウム）し、ａ縮する。粗残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、５〜２０％酢酸エチル
／エチサン）に付し、２３３ｚｇの標記化合物を４ｈ状
物で得る。

Ｂ）７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）
−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ０〜５℃に冷却した、ジメチルホルムアミド（５ｍＱ）
中の５０％水素化ナトリウム（４８１１１９，１ミリモ
ル）の懸副液に、ジメチルホルムアミド（ｌ　ｆｆＱ）
中の７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−
（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４
−（４−メトキシフェニル）−２０−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン（１０２仄９．０．２５ミリモル）の溶液
を滴下する。０〜５℃で２０分把拌後、臭化アリル（３
６０μＱ、４ミリモル）を滴下し、反応混合物を０℃〜
室温で２時間攪拌する。

過剰の水素化ナトリウムを水で分解し、混合物をエーテ
ルで抽出する。水性層をエーテル（２回）で抽出し、コ
ンバインした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃
縮する。祖残渣をヘキサン（２０ｍＱ）でトリヂュレー
トして、９３ｎ９の白色結晶標記化合物を得る。（母液
ら別途生成物を自在する）Ｃ）７−クロロ−１，３，４
，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）
−２１−１−１−ベンズアゼピン−２−オン メタノール（４０ｆｆＱ）中の７−りａロー１．３，４
゜５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−１
（メトキソメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−
３−（２−プロペニル）−２ｒ−ｒ−ｉ−ベンズアゼピ
ン−２−オン（７１５Ｒｇ、１．６１ミリモル）の懸濁
液に、攪拌下層硫酸（６１１Ｏを加える。

反応混合物を８時間還流（浴温７５〜８０℃）し、次い
てノクロロメタンで希釈する。重炭酸ナトリウム飽和溶
液を加えて、硫酸を注念深く中和する。

混合物をノクロロメタン（２回）で抽出し、コンバイン
した抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮
した溶液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ｌＯ〜３０％酢酸エチル／ヘキザン）に付し、７００
巧の標記化合物を得る。

Ｄ）７−クロロ−１、３、４，、５−テトラヒドロ−４
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）
−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンピリジン（５ｍ
（り中の７−りａａ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
３−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−プロペニル）−２０−１−ベンズア
ゼピン−２−オン（６７０１１ｇ、１．６８ミリモル）
に沃化リチウム（０，９０９，６，７ミリモル）を加え
、３滴の水を加え、混合物を攪拌下−夜還流する。溶液
を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ−塩酸（３回）で洗う。有
機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。粗褐色
固体を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルのパッドで吸引
濾過する（褐色物を除去）。シリカゲルを酢酸エチルで
数回リンスし、有機溶液を濃縮し、減圧乾燥して０．５
２９の標記化合物をオフホワイト固体で得る。

Ｅ）（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−２
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（１３，ｗＱ）中のヘキサン先ａ
ト水素化ナトリウム（鉱ｉｈ中、〜５０％）（０，０９
９，１，８３ミｌＪモル、１．２当ｆｆ１）ノスラリー
ニ攪押下、７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニ
ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５２０ｍ
９、Ｒ．５２ミリモル）を加える。２５°Ｃで１時間攪
拌後、１．７ＮのＮ、Ｎ−ジメチル−２−クロロエチル
アミン（トルエン中Ｘ４，５ｍＬ　　７．６０ミリモル
）を加え、混合物を７（’）押下８０°Ｃに３時間加熱
する。ＩＮ＝塩酸で反応を抑える。次いで混合物を５０
％水酸化す）・リウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル（
２回）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し
、減圧乾燥する。祖物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、１％メタノール／ジクロロメタン、次
いで２％メタノール／ジクロロメタン）に付す。シス７
４　外体含有画分をコンバインし、濃縮して〜４００ｍ
ｇの半固体を得る。残渣をエーテルと共蒸発ｔＬめ、３
１０＋Ｈの毛羽立った白色固体を得る。この物質をエー
テルに溶解し、塩化水素の飽和エーテル溶液を加えて白
色沈澱物を生成せしめ、吸引シ濾過て集めて２０（１＋
９の標記化合物を得る。またフラッシュクロマトグラフ
ィーより、メス／トランス混合物および幾つかの純トラ
ンス生成物を得る。

元素分析（ｃ２４ｔ−ｒ、５ｃＩ２Ｎ２ｏｙ・Ｉ−Ｉ　
ＣＱとして）計算値：　Ｃ６４，１４，１１８、７３、
ＮＧ、２３、ＣＱＩ５．７８ 実測値：Ｃ６３，９２、ｌＩ６．７２、Ｎ　６　、　Ｉ
　３、Ｃ（！１５．７４ 実施例４ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチルコ−１
，３，ｌＩ、５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−３−メヂルー７−（トリフルオロメチル）−
２１−１−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩
の製ａニー Ａ）Ｃ２−（２−二トロー５−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（，１−メトキシフェニル）エチル］プロ
パンジカルボン酸ジメチルエステル２Ｑの三ツ首フラス
コ（窒素下）に、６７．０ｇ（０゜２９３モル）のジメ
チルｐ−メトキシベンジリデンマロネートおよび４５０
ｍＱのジメチルホルムアミドを加える。攪拌した溶液を
１８．７９（０，３９モル）の５０％水素化ナトリウム
分散液で処理する。

この混合物に５０ｍｇのジメチルホルムアミド中の６０
．５９（０，２５３モル）の２−ニトロ−５−（トリフ
ルオロメチル）トルエンの溶液を、温度を２８〜３２℃
に維持しながら１時間にわたり滴下して処理する（滴下
の終了付近で温度が３８℃まで上昇し、これを急速に３
０℃に冷却する）。この混合物を室温で４時間攪拌し、
冷却し、２５酎の酢酸で少量ずつ処理し、２．５Ｑの氷
水に注ぐ。混合物を２５０１１Ｑのジクロロメタン（３
回）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、
溶媒蒸発して１２６ｇの淡褐色半固体を得る。半固体を
２７０ｍ（ｌのメタノールに溶解し、冷却し、濾過して
７２．８ｇの淡黄色生成物を得る。融点１１０〜ＩＩ２
℃、Ｒｆ＝０．７４（酢酸エチル／ヘキサ：／＝ｌ：ｌ
）。メタノールより試料を再結晶、融点１１１〜１１３
℃。

Ｂ）α−メメチー［２−（２−ニトロ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エ
チル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル ［２−（２−二トロー５−トリフルオロメチルフェニル
”）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパン
ジカルボン酸ジメチルエステル（７，００ｇ、１５．４
ミリモル）をアルゴン下乾燥ジメチルホルムアミド（３
５ｉＱ）に溶解する。ヘキサンで洗浄した５０％水素化
ナトリウム（０，８９９，１８，４ミリモル）を攪拌し
ながら加える。攪拌を２０分続けた後、ヨードメタン（
アルミナで濾過Ｘ１１．６９．５．ｌｉＱ、８１．５ミ
リモル、比重＝２．２４〜２．２７．５当量）を滴下す
る。混合物をトータル４，５時間攪拌する。溶液を酢酸
エチルとＩＮ−塩酸間に分配し、有機層を集め、再びＩ
Ｎ−塩酸、飽和炭酸カリウム、飽和塩化ナトリウムで洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。濃縮残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキザン／酢酸
エチル＝９：１．次いでヘキサン／酢酸エチル＝８：２
）に付す。適切画分より生成物を集め、濃縮して６．９
０９の標記化合物を粘稠油状物で得る。

Ｃ）α−メチル−［１（２−アミノ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチ
ル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル α−メメチー［２−（２−ニトロ−５−トリフルオロメ
チルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル
コプロパンジカルボン酸ジメチルエステル（６，８０９
，１４，９ミリモル）をアルゴン下室温でメタノール（
２００ｍＣ）に溶解する。粉末の塩化錫・２水和物（１
７，４８９，７７５ミリモル）を加え、次いで攪拌しな
がら濃塩酸（１９ｍｇ）を加える。１．５時間後、セラ
イト、酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液を攪拌し
ながら加えろ（炭酸カリウムの添加は少量ずつ）。％％
Ｅ液をセライトパッドで４・２過する。次いでパッドを
酢酸エチル（３回）でリンスする。濾液をゐ縮し、得ら
れる白色固体を１０％メタノール／水でトリチュレート
し、乾燥して６．０２ｇの標記化合物を得る。

Ｄ）１．３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４−（メトキシフェニル）−３＝メヂルー
７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１ベンズアゼピン
−２−オン ナトリウムメトキシドの２５％（重量）メタノール溶液
（１４，２ｍ（１，６２５ミリモル、４，６当量、ｄ＝
０．９４５）およびメタノール（３０ｆｆＣ）および乾
燥ジメチルホルムアミド（３５ｍｇ）中のα−メチル［
２−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパンジカ
ルボン酸ジメチルエステル（５，９６ｇ、１３．５６ミ
リモル）を、−夜還流する（〜９５°Ｃ）。

攪拌下ＩＮ−塩酸を加えて白色沈殿物を生成し、これを
吸引濾過で集め、水（３回）で洗い、減圧乾燥して４，
８８１７の白色固体を得る。これはＮＭＲで明らかなよ
うに不純物を含有する。試料を一夜静置後、不純物か消
失する。

Ｅ）１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メトキンフ
ェニル）−３−メヂルー７−（トリフルオロメチル）−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンピリジン（４０ｍ
（！０５ｆＮの水を添加）中７７）１，３゜４，５−テ
トラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（メト
キシフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチ
ル）−２１−Ｔ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４，
００り、９．８２ミリモル）に、沃化リチウム（５，２
６ｇ、３９．３ミリモル）を加え、混合物を攪拌下８．
５時間還流する。溶液を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ−塩
酸（３回）で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、濃縮して３．４３９の標記化合物を固体で得ろ。

Ｆ）（シス）−１−［１−（ジメチルアミノ）エチルコ
ー１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
フェニル）−３−メヂルー７−（トリフルオロメチル）
−２）、１−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
塩 乾燥ジメチルホルムアミド（７５１Ｎ）中の１．３゜４
，５−テトラヒドロ−４−（メトキンフェニル）−３−
メチル−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オン（３，３７９，９゜６５ミリモル
）の溶液に攪拌下、ヘキサンで洗浄した５０％水素化ナ
トリウム（５，５６ｇ、１１．５８ミリモル、１．２当
量）を加える。〜２０分後、１．７Ｎ（トルエン中）の
Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルアミン（２４，０
＊Ｑ、　４０．８ミリモル）を加え、混合物を８５℃で
４時間加熱する。混合物を５０％水素化ナトリウムで塩
基性とし、酢酸エチル（３回）で抽出する。コンバイン
した有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、暗
色油状残渣を減圧下に置く。組物質をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１％メタノール／ジクロロ
メタン、次いで３％メタノール／ジクロロメタン）に付
す。酸性化（塩化水素の飽和エーテル溶液）した生成物
の重量１．０６９゜ 元素分析（Ｃ２３Ｈ２７Ｆ　ｓ　Ｎ　２０　ｔ・Ｈ２０
・Ｉ−（Ｃ１２として） 計算値：Ｃ５８，ｌ０１Ｈ６，３６、Ｎ５．８９、Ｃり
７．４６、ｒ’　ｔ　２．０ 実測値：Ｃ５８，ｌ０１Ｈ５，９０、Ｎ５．７５、Ｃ（
７，９４、Ｆ１１’、５ 実施例５ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチルコー１
．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２−プロペニル）−７−０リフルオロメ
チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩の製造ニー 亙床上 Ａ）［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパ
ンジカルボン酸ジメチルエステル２００肩Ｑのメタノー
ル中の２５．０９（０，０５５モル）の［２−（２−二
トロー５−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４−
メトキシフェニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメ
チルエステル（実施例４Ａ参照）の懸局液を、５０ｍ（
２のメタノール中の２５９の５％パラジウム／活性炭の
冷懸濁液で処理（窒素下）し、パール（Ｐ　ａｒｒ）装
置にて５８ボンドの水素下に置く。約３０分て理論量の
水素を消費せしめ、次いで混合物を５０〜５５°Ｃて１
時間加熱して、ニトロ化合物の全ての溶解を確実にする
。パール装置より混合物を取出し、室温で一夜静置する
。フラスコを加熱して結晶生成物を溶解し、温溶液をセ
ライトで濾過（窒素下）シ、温メタノールで洗う。無色
濾液を回転エバポレータにて濃縮し、２２．２ｇのほぼ
無色の固体を得ろ。

固体を１００ｍ（のヘキサン、次いて５０ｍ１２のヘキ
サンでトリチュレートする。溶媒をデカントし、回転エ
バポレータで共沸溶媒を除去して、２１．３９の生成物
を得ろ（融点１２４〜１２７℃）。この物質をメタノー
ル上り品出して試料とする（融点１２５〜１２７℃）。

［３）１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシ
カルボニル）−４−（メトキシフェニル）−７−（トリ
フルオロメチル）−２ｔｌ　−１−ベンズアゼピン−２
−オン アルゴン雰囲気下、２００ｍＱのメタノール中の［２−
（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１
−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパンジカルボ
ン酸ジメチルエステル（２０，０ｇ、０．０４７モル）
の攪拌溶液を１３，３酎の２５％ナトリウムメトキシド
／メタノールで処理し、還流加熱する。約２．７５時間
の加熱後、混合物を氷水で冷却し、ＩＮ−塩酸を加えて
生成物を析出する。氷水浴で攪拌後、濾過、水洗、風乾
により１９．０９の生成物を得る。生成物を３０順のイ
ソプロパツールにＭ濁し、１時間静置せしめ、濾過し、
イソプロパツールおよびヘキサンで洗い、■３．６４９
の標記化合物を得る。融点１６１〜１６３℃。

Ｃ）１，３．４，５−テトラヒドロ−３〜（メトキシカ
ルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシ
フェニル）−７−（トリフルオロメチル）−２８−１−
ベンズアゼピン−２−オン ０〜５℃に冷却した、乾燥ジメチルホルムアミド（３０
１１２）中の乾燥エーテルで数回洗った水素化ナトリウ
ム（３６０Ｊ！９．７．５ミリモル、５０％油状分散体
）の＠濁液に、攪拌上乾燥ジメチルホルムアミド（１５
酎）中の１．３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキ
シカルボニル）−４−（メトキシフェニル）−７−（ト
リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−
オン（１，９ｇ、５ミリモル）の溶液を滴下する。混合
物を更に０〜５℃で２０分攪拌し、これにブロモメチル
メチルエーテル（８００μＣ，ｔＯミリモル）を滴下し
、この温度で更に１時間攪拌を続ける。水の添加で過剰
の水素化ナトリウムを分解し、混合物をエーテルで希釈
し、水洗する。水性層をエーテル（３回）で抽出し、コ
ンバインした抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃
縮する。粗油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、５〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し
、１．６７９の標記化合物を油状物で得る。

Ｄ月、３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカル
ボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフ
ェニル）−３−（２−プロペニル）−７−（）リフルオ
ロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン 氷水浴で冷却した、乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｍ
１２）中の水素化ナトリウム（３８４ｉｙ、８ミリモル
、５０％油状分散体）の懸濁液に、攪拌下ジメチルホル
ムアミド（８１１１２）中の１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−３−（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメ
チル）−４−（メトキシフェニル）−７−（トリフルオ
ロメチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン（９
１７ｘ９．２１ミリモル）の溶液を加える。０〜５℃で
３０分攪拌後、臭化アリル（１、５１）を一部ずつ加え
、混合物を更に０〜５℃で３時間静置けしめ、これに水
を加えて過剰水素化物を分解する。混合物をエーテルで
希釈し、水洗する。水性層をエーテル（３回）で抽出し
、コンバインしたエーテル抽出物を乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、濃縮する。担残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン
）に付し、９０５ｍｇの標記化合物を結晶体で得゛る。

Ｅ）１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−１−（メトキシフェニル）−３−（２−プ
ロペニル）−７−（トリフルオロメチル）−２メタノー
ル（４０肩Ｑ）中の１．３．４，５−テトラヒドロ−３
−（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−
４−（メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−
７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン（９０５Ｍｇ、１．９ミリモル）の懸濁液
に攪拌下、濃硫酸（８Ｉｌのおよび無水臭化リチウム（
７２０１１９，８ミリモル）を加える。反応混合物を還
流（浴温８０〜８５°Ｃ）下で９時間加熱し、次いで室
温で一夜静置せしめる。かかる酸に飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液を加えて注意深く中和し、酢酸エチル（３回）で
抽出する。

コンバインした有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、
濃縮して８５８ｍｇの標記化合物を固体で得る。

Ｆ）１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（メトキシフ
ェニル）−３−（２−プロペニル）−７〜（トリフルオ
ロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（１４叶）中の１．３，４，５−テトラヒドロ
−３−（メトキシカルボニル）−４−（メトキシフェニ
ル）−３−（’）−プロペニル）−７−Ｃ）、ｌｌフル
オロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン（
８７０１１ｇ、２．０１ミリモル）に、沃化リチウム（
１，０８ｇ、８，０４ミリモル）を加え、３滴の水を加
え、混合物を攪拌しながら６．５時間還流する。溶液を
酢酸エチルに溶解し、ＩＮ−塩酸（３回）で洗う。有機
層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して０．７９ｇ
の固体を得る。祖物質をそのまま次工程に用いる。

Ｇ）（シス）−１−（ジメヂルアミノ）エチル］−１，
３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−プロペニル）−７−（１−リフルオロ
メチル）−２１（−１−ベンズアゼピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩の製造、−ジメ チルホルムアミド（１３ｍｒ２）中のヘキサンで洗浄し
た水素化ナトリウム（鉱油中、〜５ｏ％）（。

、＋０９．２、Ｒ１ミリモル）のスラリーに、攪拌下１
．３，４，５−テトラヒドロ−４−（メトキンフェニル
）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロメチ
ル）−２１（−１−ベンズアゼピン−２−オン（６６０
ｍ＠、ｌ、フロミリモル）を加える。２５°Ｃて１時間
後、１．７ＮのＮ、Ｎ−ジメチル−２−クロロエチルア
ミン（トルエン中８５．２ｘＱ、８゜８０ミリモル）を
加え、混合物を攪拌下−夜８０℃に加熱する。混合物に
ＩＮ−塩酸を加えて反応を抑え、５０％水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性とし、酢酸エチル（２回）で抽出し、乾
燥（硫酸マグネシウム）する。濃縮した粗混合物の重量
０，７７９゜固体をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１％メタノール／ジクロロメタン、次いで２
％メタノール／ジクロロメタン、次いで３％メタノール
／ジクロロメタン）に付す。所望のシス遊離アミン生成
物を含む適切画分を集め（回転蒸発画分）、エーテルに
溶解する。幾つかのエーテル不溶物質（多分シリカゲル
）を濾去し、濾液を塩化水素のエーテル飽和液で処理す
る。生成沈殿物を吸引濾過で集め、エーテルでリンスす
る。標記化合物の重ｆｆ１１９０ｍｇ。またフラッシュ
クロマトグラフィーにより、シス／トランス生成物混合
物および純トランス生成物を得る。

元素分析（Ｃ２，ＨｔｅＦ３ＮｔＯｔ・１−Ｉ　Ｃ（２
・０．４４１１２０として） 計算値：Ｃ６１，１７、Ｈ６，３４、Ｈ５，７１、Ｃａ
２．２２、ｒ’１１．６１ 実測値：Ｃ６１，１７、Ｈ６、０７、Ｈ５゜５８、Ｃｌ
２ｆ３．９８、Ｆｌｌ、３２ 方法■ Δ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−ニトロ−５
−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４−メトキシ
フェニル）エチルコプロパンジカルボン酸ツメデルエス
テル ［２−Ｃ２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル
］−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパンジ
カルボン酸ジメチルエステル（４，６，５４９、Ｏ１０
２モル、実施例４Ａ参照）をアルゴン下、乾燥ジメチル
ホルムアミド（２９０，１１のに溶解オろ。攪拌しなが
ら５０％水素化ナトリウム（５８９９，０，１２３モル
、ヘキサンで予備洗浄）を加え、登拌を２０分続けた後
、臭化アリル（４４ｍ（！、６１．７ｉ７．０．５１０
ミリモル、ｄ＝１．３９８．５当ｊｉ−χ）を滴下する
。６時間４０分後、ＩＮ−塩酸を加えて反応を抑える。

溶液を酢酸エチル（２回）で抽出し、抽出物をＩＮ−塩
酸（２回）、飽和炭酸カリウム（２回）、飽和塩化ナト
リウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。濃縮し
た溶液（粘稠油状物）を二つに分け、フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９
＝１１次いでヘキサン／酢酸エチル＝８：２）に付す。

−夜減圧乾燥後、黄色粘稠油状生成物を得る（５４，７
７ｇ）。この生成物をそのまま次工程に用いろ。

Ｂ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−アミノ−５
−トリフルオロメチルフェニル’）−１−（４−メトキ
シフェニル）エチル］プロパンジカルボン酸ツメチルエ
ステル α−（２−プロペニル）−［２−（２−二トロー５−ト
リフルオロメチルフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）エチル］プロパンジカルボン酸ジメチルエステル
（５０，４９９、Ｏ１０２モル）をアルゴン下室温で溶
解する。粉末の塩化錫・２水和物（ｌ　Ｉ　９．６７ｇ
、０．５３モル、５．２当量）を加えた後、攪拌しなが
ら濃塩酸（１５５畦）を加える。

セライト、酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液を攪
拌下で加える（炭酸カリウムの添加は少量づつ）。懸濁
液をセライトパッドで濾過（酢酸エチルで３回リンス）
し、回転蒸発し、吸引濾過する。

集めた白色固体を１０％メタノール／水でリンスし、乾
燥して５１．９７９の標記化合物を得る。

Ｃ）１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４−（メトキシフェニル）−３−（２＝プ
ロペニル）−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−オン メタノール（２００ｘＱ）および乾燥ジメチルホルムア
ミド（２００肩１２）中のα−（２−プロペニル）−［
２−（２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパンジカ
ルボン酸ジメチルエステル（４７，４７９，０，１０２
モル）およびナトリウムメトキシドの２５％（重量）メ
タノール溶液（１０７３１１２，０，４６９モル、ｄ＝
０．９４５．４，６当量）を、−夜還流（〜９５℃）す
る。攪拌しながらＩＮ−塩酸を加えて沈殿物を生成し、
これを吸引濾過で集め、水でトリヂュレート（２回）す
る。固体を四塩化炭素にスラリー化し、回転蒸発した後
、減圧乾燥して４２゜９９９の粗生成物を得る。

Ｄ）１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（３００酎）中の１．３，４，５−テトラヒド
ロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（メトキシフェ
ニル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４２
，９４９，９９ミリモル）に、沃化リチウム（１３，７
５９，１０２，６ミリモル）を加え、２・３滴の水を加
え、混合物を攪拌下２日間還流する。ピリジンを減圧留
去し、はぼ乾燥した残渣をクロロホルムに溶解し、ＩＮ
−塩酸（４回）、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）する。有機溶液を濃縮し、−夜減圧乾
燥して３５、Ｒ２９の赤味ががった粗生成物を得る。こ
の物質をメ・タノールでトリチュレートして、■９゜８
７９の標記化合物を固体で得る。

Ｅ）（シス）−１−［２−、（ジメチルアミノ）エチル
］−１．３，４，５−テ上ラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−（２−プロペニル）−７−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
・モノ塩酸塩 ３０酎のジメチルホルムアミド中の予備洗浄水素化ナト
リウム（３２０１９の６０％水素化ナトリウム／鉱浦）
のスラリーに２５℃で、２．５９の１゜３．４，５−テ
トラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−（２
−プロペニル）−７−（トリフルオロメチル）−２１（
−１−ベンズアゼピン−２−オンを加えろ。２５℃で１
時間攪拌後、２−ジメチルアミノエチルクロリドの２、
Ｒ５Ｍトルエン溶液４，６５１（９，９９ミリモル、１
．５当量）を加える。反応混合物を８０℃で３時間攪拌
し、次いで２５℃に冷却し、ＩＮ−塩酸で反応を抑え、
ＩＮ−水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽
出する。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し
、残渣を洗浄シリカゲルカラムにてフラッシュクロマト
グラフィーに付す。適切画分をコンバインし、濃縮し、
−夜減圧乾燥して１．９２ｇの遊離アミン生成物を得る
。この物質をエーテルに溶解し、塩化水素飽和エーテル
を加えて２゜０８ｇの標記化合物を得る。

元素分析（ＣｚｓＨｔｓＦ　ｓＮ　ｔｏ　２・ＨＣ（！
・０．２２トｌ、０として） 計算値：Ｃ６１，６６、Ｈ６，３０、Ｈ５，７５、Ｃｆ
２７．２８、Ｆｌｌ、７０ 実測値：Ｃ６１，６６、Ｈ６，１５、Ｈ５，７３、ＣＱ
７、Ｒ７、Ｆｌｌ、４６ 実施例６ （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−３−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−
２１，ｌ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩
の製造ニー Ａ）１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−プロピル−７−（トリフルオロメチ
ル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン １．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（２−プロペニル）−７−０リフルオロ
メチル）−２１（−１−ベンズアゼピン−２−オン（３
，５０ｇ、９．３２ミリモル、実施例５、方法１１（Ｄ
）参照）を、氷酢酸（１００皮１２）およびトリフルオ
ロ酢酸（５０ｆｆｆ２）に溶解する。ガス抜きした溶液
にパラジウム／活性炭（０，７１９）を加え、混合物を
バール装置へ４時間設置する。次いで溶液をセライトパ
ッドで濾過し、セライトを酢酸エチルで数回リンスする
。ａ綿混合物を減圧乾燥して、３．５３９の標記化合物
を固体で得る。

１３Ｘシス）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−１．
３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−３−プロピル−７−（）リフルオロメチル）−２
ｒ−１−１−ベンズアセビン−２−オン・モノ塩酸塩 重炭酸カリウム（１，８６ｇ、１８，５ミリモル）、１
．３．４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−３−プロピル−７−（トリフルオロメチル）−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３゜５０９．９
．２７ミリモル）および沃化カリウム（触媒量）をメチ
ルエチルケトン（５５次σ）に！％！！Ｅ＋する。

攪拌しなから２−ジメチルアミノエチルクロリド（２，
１５Ｍ）ルエン溶液、５５ｙｇ、１１．９ミリモル）を
加え、混合物を１時間還流する。更に５゜５ｍＱの２−
ジメチルアミノエチルクロリドを加え、還流を２時間続
けろ。ジメチルホルムアミド（１，０ｆｆＱ）を加え、
更に４時間の還流後、溶液を回転蒸発し、高減圧ポンプ
でジメチルポルムアミドを除去する。残渣を酢酸エチル
／水門に分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し
、ａ縮する。標記化合物の粗遊離アミン（４，２９ｇ）
を０、Ｒ〜２．０％メタノール／ジクロロメタンを用い
ろフラッンユクロマトグラフィーに付し、２２８ｇの生
成物を得る。この生成物を塩化水素飽和エーテルで標記
塩酸塩に変換する。融点２３３．５〜２３５℃。

元素分析（Ｃｔ　５１−１　ｓ　＋　Ｆ　＊　Ｎ　ｔ　
Ｏ２・ＨＣｉ！として）計算値：Ｃ６１゜９１、Ｈ６，
６５、Ｈ５，７８、ＣＱ、７．３１、Ｆ’１１．７５ 実測値：Ｃ６１，７９、ｌ（６，３１，Ｈ５，７３、Ｃ
Ｑ７．０５、ＦＩｌ、７１ 実施例７ （ノス）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３，
４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）
−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメチル
）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの製造ニー Ａ）［２−（２−二トロー６−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパ
ンジカルボン酸ツメチルエステル乾燥した２Ｑ三ツ首フ
ラスコに、５２．７ｙ（０゜２１モル）のｐ−メトキノ
ベンノリデンマロネートおよび３５０ｚｒ：ｌのツメデ
ルホルムアミドを加える。

この溶液を攪拌しく窒素下）、Ｉ　Ｉ　、Ｏｇ（０，２
７モル）の６０％水素化すトリウム分散体て処理し、こ
のスラリーに温度を２８〜３０°Ｃに；（ＩＪ持しなが
ら、５０ｉ（！のツメデルポルムアミド中の４３．０Ｌ
ｊ（０２１モル）の２−ニトロ−６−（トリフルオロメ
チル）トルエンの溶液を３０分にわたり滴下して処理す
る。混合物を室温で６時間攪拌し、室温で一夜静置せし
め、冷却し、２０ｒｔｔＱの酢酸で少量ずつ処理する。

スラリーを２Ｑの氷水に注ぎ、５００ｍＱのジクロロメ
タンで抽出する。水性層を２５０＋（！のジクロロメタ
ン、次いでＩ００！ＩＣのジクロロメタン（２回）で抽
出する。有機相をコンバインし、５００ｉ（！の水（３
回）で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、
溶媒蒸発して９９、Ｒ９の粒状固体を得る。これを１５
（Ｌ＋Ｃの温メタノールで温浸する。この！！！副液を
室温まで冷却せしめ、−夜冷部し、濾過し、冷メタノー
ルで洗い、乾燥して７８．３ｙの固体を得ろ。融点１１
７〜ＩＩ９℃。

Ｂ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−ニトロ−Ｇ
　−１−リフルオロメチルフェニル）−１−（４−メト
キシフェニル）エチル］プロパンンカルポン酸ジメチル
エステル ［２−（２−二］・ロー６−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパン
ジカルボン酸ジメチルエステル（１４，５５９，３１，
９６ミリモル）をアルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミ
ド（９０ｆｆ１２）に溶解する。攪拌しながら予備洗浄
５０％水素化ナトリウム（１，８５ｇ、３８．５　ミリ
モル）を加え、攪拌を２０分続けた後、臭化アリル（１
９，３３ｇ、１５９．８ミリモル、１３．８ｉ（、ｄ＝
１．３９８．５当量）を滴下する。２・３分の反応時間
後混合物にＩＮ−塩酸を加えて反応を抑え、酢酸エチル
（２回）で抽出する。有機抽出物を飽和炭酸カリウム（
２回）、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネ
シウム）する。溶液を高減圧ポンプで濃縮して２３．０
ｇとする。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９：ｌ）に付し、
適切画分をコンバインし、濃縮して１５．４５９の標記
化合物を油状物で得る。

Ｃ）α−（２−プロペニル）−［２−（２−アミノ−６
−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４−メトキシ
フェニル）エチル］プロパンジカルボン酸ツメチルエス
テル α−（２−プロペニル）−［２−（２−ニトロ−６−ト
リフルオロメチルフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）エチルコプロパンジカルボン酸ジメチルエステル
（１５，４２９，３１，１２ミリモル）をアルゴン下、
室温゛でメタノール（１１０ｆｆ□に溶解する。粉末の
塩化錫・２水和物（３６，５２９，１６１，８ミリモル
、５．２当量）を加えた後、攪拌しながら濃塩酸（５０
ｍ１２）を加える。〜１．５時間後、攪拌下セライト、
酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液を加える（炭酸
カリウム溶液の添加は少量ずつ）。懸濁液を濾過し、固
体を酢酸エチル（３回）でリンスする。濾液を濃縮し、
残渣を１０％メタノール／水で洗う。洗液を濃縮し、減
圧乾燥して〜１６ｇの黄色油状物を得る。反応混合物よ
り濾取した固体（錫塩、セライト、重炭酸カリウム等）
をアセトンにトリヂュレートしく数回）。セライトパッ
ドで吸引濾過する。アセトン濾液を濃縮し、残った残渣
をクロロホルムと水門に分配する。クロロホルム層を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して９．０６９の標記
化合物を固体で得る。残留生成物は上述の〜１６９の黄
色油状物中に存在していたものと思われる。黄色油状物
（９０６ｇの固体）をそのまま次工程に用いる。

Ｄ）１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４−（メトキシフェニル）−３−（２−プ
ロペニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
ベンズアゼピン−２−オン メタノール（１００ｆｆＱ）および乾燥ジメチルホルム
７　ミド（１００ｍ１２）中のα−（２−プロペニル）
−［２−（２−アミノ−６−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパン
ンカルボン酸ジメチルエステル（９，０３ｇ、１９．４
ミリモル）およびナトリウムメトキシドの２５％（重量
）メタノール溶液を、〜９５℃で４時間還流ずろ。攪拌
しながらＩＮ−塩酸を加え、沈殿物を生成し、これを吸
引濾過で集めて、水（３回）で洗い、減圧乾燥して〜Ｉ
０ｇの標記化合物を固体で得る。この祖物質をそのまま
用いる。

Ｅ）１．３．４，５−テトラヒドロ−４−（メトキンフ
ェニル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−２Ｉ（−１−ベンズアゼピン−２−オン ピリジン（４０ｏ２）および水（２・３滴）中の１゜３
．４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）
−４−（メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）
−６−（）リフルオロメチル）−２１１−１−ベンズア
ゼピン−２−オン（９，６９ｇ、２２．３６ミリモル）
に、沃化リチウム（１１，９８ｇ、８９゜４４ミリモル
）を加える。混合物を攪拌しながら１１時間還流する。

ピリジンを減圧留去し、残渣をメタノールに溶解し、Ｉ
Ｎ−塩酸（３回）、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（
硫酸マグネシウム）する。濃縮残渣は黒色で、これはあ
る程度の分解が起っていることを示す。この黒色残渣９
．６７９をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ヘキサン／酢酸エチル−３＝１、次いでヘキサン／酢
酸エチル＝Ｉ：１）に付す。適切画分をコンバインし、
濃縮して５．８７９の標記化合物を固体で得る。

Ｆ）（シス）−１−［２−（ジメヂルアミノ）エチルコ
−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
フェニル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフル
オロメチルｌ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン １．３，４，５−テトラヒドロ−４−（メトキンフェニ
ル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメ
チル）−２Ｉ−１１−ベンズアゼピン−２−オン（３，
４０ｙ、９．０５ミリモル）、重炭酸カリウム（１，８
１ｇ、１８、Ｒミリモル）および沃化カリウム（触媒量
）をメチルエチルケトンに懸濁し、これに攪拌下２−ジ
メチルアミノエチルクロリドの２、Ｒ５Ｍ）ルエン溶液
（５，１仄１２，１０．９ミリモル）を加える。〜３０
分Ｓｉ流後、更に５　、　Ｉ　ｍＱのアミンを加え、１
５時間の還流後、更に１．８！９の重炭酸カリウムを加
える。６時間の還流後、混合物を回転蒸発し、残渣を酢
酸エチルに溶解し、水洗する。有機層を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、濃縮して４０７ｇの標記化合物の粘稠油
状遊離アミンを得る。この物質をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、０．５〜３％勾配メタノール／
ジクロロメタン）に付し、シス含有画分をコンバインし
、濃縮し、エーテルに溶解し、ＩＮ−重炭酸すｌ・リウ
ムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、塩化水素飽和
エーテルで酸性化する。混合物を濃縮し、白色固体をエ
ーテルにトリチュレートする。固体生成物を吸引濾過で
集め、１．３９ｙの標記化合物を得る。融点２２６〜２
２８℃。

元素分析（Ｃｘ５１−ｒｚｏＮ２ＣＱ、Ｆ　３０２　・
０．２３　ｔ１２０として） 計算値：Ｃ６１，６３、Ｉ（６、３０、Ｈ５７５、Ｆｌ
　１．７０．Ｃａ２．２８ 実測値：Ｃ６１，６３、Ｈ６，２６、Ｈ５６２、Ｆｌｌ
、６０、Ｃ１２７，５３ 実施例８ （シス）−１−［２−（ツメチルアミノ）エチル］−１
，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩の製
造ニー Ａ）１，３．４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−プロピル−６−（）リフルオロメチ
ル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１
，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−１（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメ
チル）−２）、ｔ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４
，２５？、１１．３ミリモル）を、酢酸エチル（６５ｆ
ｆ＆）に溶解する。ガス抜きした溶液にパラジウム／活
性炭（０，８６９）を加え、混合物をパール装置に４時
間設置する。物質をセライトパットで濾過し、濃縮して
４，３９の結晶固体を得る。

ｌ３）（シス）−１−［２−（ツメデルアミノ）エチル
］−１．３，４，５−テトラヒドロ−１１，−（４−メ
トキシフェニル）−３〜プロピル−６−（トリフルオロ
メチル）−２１（−１−ベンズアセピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩 １．３．４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）
−２１−１１−ベンズアセピン−２〜オン（４゜２３ｇ
、１１．２１ミリモル）、重炭酸カリウム（４，４９ｇ
、４４８ミリモル、４当屯）および沃化カリウム（触媒
量）をメチルエチルケトン（７０ｍのに懸濁し、これに
攪拌下２−ジメチルアミノエチルクロリドの２、Ｒ５Ｍ
トルエン溶液（１２，６ｘｆ！、２７．０ミリモル、２
．４当量）を加えろ。混合物を１０．５時間還流し、次
いで濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗する。

有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、
０５％メタノール／ジクロロメタン、次いで２．０％メ
タノール／ジクロロメタン）に付し、適切画分をコンバ
インし、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、塩化水素
飽和エーテルを加える。混合物を濃縮し、エーテルと共
に数回蒸発させろ。固体をエーテルとＩＮ−重炭酸ナト
リウム間に分配ずろ。

エーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、Ｃ，縮する
。−夜静置後、固体残渣はエーテルにそれはと溶解しな
くなる。固体をエーテルにトリチュレートし、混合物を
遠心分離し、固体を得ろ。塩化水素飽和エーテルを用い
て塩酸塩に変換し、標記化合物を得る。融点１８０５〜
１８２．５℃。

元素分析（ＣｘｓＨ３＋ＦｚＮｔＯｔ・ＨＣｌ２・０　
、４１−１２０として） 計算値：Ｃ６０，９４、Ｈ６，７１，Ｈ５，６９、ＣＱ
７．２０、Ｆｌｌ、５７ 実測値：Ｃ６０，９４、Ｈ６，５８、Ｈ５，６５、Ｃ＆
７．３８、ＦＩｌ、３２ 実施例９ （ｄ−シス）〜ｌ−［２−（ジメヂルアミノ）エチル］
−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
フェニル）へ３−（２−プロペニル）−６−（）リフル
オロメチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン・
モノ塩酸塩の製造ニー Ａ）［２−（２−アミノ−６−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］プロパ
ンジカルボン酸ジメチルエステルメタノール中の４０．
４９（０，０８８モル）の［２−（２−ニトロ−６−ト
リフルオロメチルフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）エチルコプロパンジカルボン酸ジメチルエステル
（実施例７Ａ参照）の懸濁液を、メタノール中の５％パ
ラジウム／活性炭の冷！ＰＪ−濁液で処理しく窒素下）
、バール装置にて５８ｐｓｉの水素下に置く。混合物を
５０〜５５℃で１時間加熱して、出発物質の全てが溶解
するのを確実にする。混合物をパール装置より取出し、
室温で一夜静置仕しめる。フラスコを加熱して結晶生成
物を溶解し、温溶液をセライトで濾過しく窒素下）、温
メタノールで洗う。無色の濾液を回転エバポレータで濃
縮し、３６．９！？の標記化合物を得る（融点１１１−
１１３℃）。メタノールより試料品出（融点１１２〜１
１４℃）。

Ｂ）１，３．４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４−（メトキシフェニル）−６−（トリフ
ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 乾燥した２ｅ三ツ首フラスコに、３４，５ｙ（０゜０８
１モル）の［２−（２−アミノ−６−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］
プロパンジカルボン酸ジメチルエステルおよび３５０ｕ
ｆ２のメタノールを加える。懸ｆＲ液を４５℃に加熱し
、得られる溶液を３０℃に冷却し、２９ｍ（ｌのナトリ
ウムメトキシドの２５％メタノール溶液で処理する。こ
の混合物を１時間加熱還流する。スラリーを１５°Ｃに
冷却し、３５０ｍ１２の水中の３０ｔｔｒＱの６Ｎ−塩
酸の溶液で処理する。

水浴で２時間攪拌後、淡灰色固体を濾過し、乾燥して３
０．８９とする。融点２１４〜２１６℃。メタノールよ
り試料品出（融点２１８〜２２０’Ｃ）。

Ｃ）３−カルボキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル
）−２０−１−ベンズアゼピン−２〜オン ５００ｍ（Ｍ）メタ／−ル中の５８．０ｙ（０，８８モ
ル）の水酸化カリウム（８５％）のｔａ拌層温溶液、８
１．７ｆ（０，２１モル）の１．３．／１．５−テトラ
ヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−４−（メトキノ
フェニル）−６−（トリフルオロメチル）　−２１−１
−１−ベンズアゼピン−２−オンを少量ずつ加え、ｒｌ
Ｆｌ　ｌｋ小Ｉ享ムｌυ゛九・〜自η−ｊ−プ　　ロ人
編ｐ１＾八−４へジオキサンで希釈し、得られる溶液を
６時間還流する。室温で一夜静置後、回転エバポレータ
で約５０％の溶媒を除去し、残渣を４Ｑの冷水で希釈す
る。不溶物質を濾過し、乾燥（ｌｏｇ）Ｌ、濾液を冷却
し、２７０酎の酢酸で少量ずつ処理して、無色粒状固体
を得る。この固体を濾過し、冷水で洗い、デシケータ内
で乾燥して６９．０９を得る。

融点１７９〜１８１６Ｃ（ｓ、　１２８℃）。

Ｄ）（ｄ−）ランス）−３−カルボキシ−１，３，４゜
５−テトラヒドロ−４−（メトキシフェニル）−６−（
トリフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２
−オン・（−）−α−メチルベンジルアミン塩 ６７．０９（０，１７６モル）の３−カルボキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−４−（メトキシフェニル）
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−２−オンおよびｌｆ２のエタノールの混合物を加
温し、得られろ溶液（５２６Ｃ）を１００ｍＱのエタノ
ール中の２１．４ｇ（０，１７６モル）の（−）−α−
メメチベンジルアミンの溶液で処理する。この溶液を播
種し、室温で２４時間静置する。生成物が分離してフラ
スコの壁に晶出する。

母液を固体からデカントし、固体をＴｏｙ（ｌのエタノ
ールに懸濁し、濾過し、新エタノールで洗い、３４，６
ｇの無色固体を得る。融点１５６℃（分解）、［α］Ｄ
＝−１０，３°（ｃ＝１％、メタノール）。

ＥＸｄ−トランス）−３−カルボキン−１，３，４゜５
−テトラヒドロ−４−（メトキシフェニル）−６−（ト
リフルオロメチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−
オン （ｄ−トランス）−３−カルボキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−４−（メトキシフェニル）−６−（トリ
フルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン・（−）−α−メチルベンジルアミン塩（３４，０ｇ
、６７．９ミリモル）をジクロロメタン（７８０１０お
よび水（３９０肩の中で攪拌し、１Ｎ−塩酸（７８ｍ（
１）で処理する。メタノール（１９５ｚＱ）を過剰に加
えて、溶媒和を促進する。２つの透明層を得た後（１５
〜２０分）、有機層を分離する。水性層をジクロロメタ
ン（２回）で抽出し、コンバインした有機層を水（２０
０ｎρ）で洗う。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し
、濃縮する。残渣をアセトンと共に蒸発させる（３回）
。粗収量２７、Ｒ９゜ ＦＸｄ、−）ランス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
−３−（メトキシカルボニル）−４−（メトキシフェニ
ル）−６−（ｒリフルオロメチル）−２Ｎ−１−ベンズ
アゼピン−２−オン （ｄ−トランス）−３−カルボキン−１，３，４，５−
テトラヒドロ−４−（メトキシフェニル）−６−（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン（２５，７５９，６７，８７ミリモル）をアセトン（
２００ｍ１２）に溶解し、攪拌上室温で１゜８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（Ｉ　Ｏ，
５４ｙ、ＩＯ，４ｘσ、６９．２２ミリモル、１．０１
当量、ｄ＝１．０＋８）を加えろ（１分以内後に白色沈
殿物形成）。沃化メチル（４３ｍ（１，９６゜３ｇ、比
重＝２．２４〜２．２６．６７８．７ミリモル、ＩＯ当
量）を加え、混合物を〜４５°Ｃで加熱する（〜１分後
に溶液が均質で黄色に変わる）。混合物を１５分攪拌し
た後、濃縮し、残渣をクロロホルムと飽和重硫酸カリウ
ム間に分配する。水性相をクロロホルム（４回）で抽出
し、コンバインした有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、濃縮して５Ｉ、７４ｇの黄色粘稠油状物を得る。残
渣をエーテルと共に蒸発させて、やや黄色の固体を得る
。

この物質を予め６０〜２００メツシユシリカゲルに吸着
さ仕、ンリカゲル装填カラム（高さｌｏｃｍ）で層にす
る。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて、カラム
から生成物を洗出し、原点で基線汚染を残す。濾液を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮し、エーテルと共に蒸
発させ（２回）、減圧乾燥して２４，７８１７の標記化
合物を得る。

Ｇ）（ｄ−トランス）−１，３，１１，５−テトラヒト
ａ−３−（メトキシカルボニル））−１−Ｃメトキンメ
チル）−１−（メトキシフェニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−２１（−１−ベンズアセピン−２−オン （ｄ−トランス）−１，３，４，５−テトラヒト七−３
−（メトキシカルボニル）−４−（メトキシフェニル）
−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ１−ベンズアゼピ
ン−２−オン（１０，８７９，２７６３ミリモル）、新
蒸留臭化メトキンメヂノ喧２．５肩Ｑ、３．８ｔｉ、３
０．３９ミリモル、ｄ＝１．５３１、Ｒ、Ｒ当量）、エ
ーテルで洗浄した水素化ナトリウム（０，８６ｇ、３５
．９２ミリモル、１．３当量）、およびジメチルホルム
アミド（ＩＩＣＩＩ（２）を用いろ以外は、実施例５．
方法Ｉ（Ｃ）と同様にして粗標記化合物を得る（１５．
８３ｙ）。この組物質を１０％酢酸エチル／ヘキサン〜
２０％酢酸エチル／ヘキザンの勾配のフラッシュクロマ
トグラフィーに付す。粗生成物の収量４，２３ｇ。また
、別途４４４９の出発物質の生成混合物と、１９８ｇの
純回収出発物質を得る。

＋０（ｄ）〜１．３．４，５−テトラヒドロー３−（メ
トキノカルボニル）−１−（メトキンメチル）−１＝（
メトキンフェニル）−３−（２−プロペニル）−〇−（
トリフルオロメチル：）−２ｔｌ−ｉ−ベンズアゼピン
−２−オン （ｄ−トランス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３
−（メトキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−
、ｌ（メトキシフェニル）−６−（トリフル、オロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１０，３
９９，２３，７ミリモル）、臭化アリル（４、Ｉ　ｍ（
１，５，７５ｇ、４７．５ミリモル、ｄ＝１．３９８．
２当量）、５０％水素化ナトリウム（２，２８９，４７
，５ミリモル、２当ｍ）および乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＩｌＯｚ□を用いる以外は、実施例５゜方法１（Ｄ
）と同様にして粗標記化合物を黄色油状物で得る（１７
．８４９）。油状物をエーテルと共に蒸発さ仕て、固化
せしめる。

１）（ｄ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メ
トキシカルボニル）−４−（メトキンフェニル）−３−
（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメチル）−２
０−１−ベンズアゼピン−２−オン（ｄ）−１，３，４
，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−１
−（メトキシメチル）−４−（メトキシフェニル）−３
−（２−プロペニル）−６−（トリフルオロメチル）−
２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１１，２７９，
２３，６２ミリモル）、メタノール（２４０次Ｑ）、硫
酸（４０次Ｑ）、乾燥臭化リチウム（８，６５ｇ、９９
，６ミリモル）を用いる以外は、実施例５．方法１（Ｅ
）と同様にして粗標記化合物を黄色油状残渣で得る。残
渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドで吸引濾過
する。

透明黄色濾液を層線して、淡黄色半固体を形成する。

Ｊ）（ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４
−（メトキシフェニル’）−３−（２−プロペニル）−
６−０リフルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン
−２−オン （ｄ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキ
シカルボニル）−４−（メトキシフェニル）−３−（２
−プロペニル）−６−（トリフルオロメチル）−２０−
１−ベンズアゼピン−２−オン（１０，２０ｇ、２３．
５３ミリモル）、沃化リチウム（１２゜６０９．９４，
１２ミリモル、４当量）、ピリジン（２１０ｍｆｆ）お
よび水（４ｕ（２）を用いる以外は、実施例５、方法Ｉ
（Ｆ）と同様にして８．９５９の粗標記化合物を得る。

ＫＸシス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチルコー
１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）
−２１−１−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸
塩 （ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（
メトキノフェニル）−３−（２−プロペニル）−６＝（
トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２
−オン（８，７９９，２３４２ミリモル）、沃化カリウ
ム（触媒量）、重炭酸カリウム（９，４７＋？、９３．
６８ミリモル）、メチルエチルケトン（Ｉ０５ｕ（ｊ）
、２１５ＭのＮ　、　Ｎ−ジメチル−２−クロロエチル
アミン／トルエン（２７，２ｍＱ、　　５８５５ミリモ
ル）を用いろ以外は、実施例５．方法１（Ｇ）と同様に
して粗標記化合物を得ろ。粗生成物を再結晶（ヘキサン
）した後、沈殿物をヘキサンでトリヂュレートして純シ
ス物質を得゛、これをエーテルに溶解し、塩酸て処理す
る。１０られる塩酸塩を酢酸エチルより再結晶して、３
５５７の標記化合物を得ろ。融点２２５〜２２７°Ｃ（
分解）、［α］−＝＋９６．７°。

元素分析（Ｃｙ、ＨｔｓＦ　５Ｎｔｏｔ・ＨＣｆ２・１
　、８　Ｈ３０として） 計算値：Ｃ５８，２Ｂ、Ｈ６，５７、Ｈ５，４３、Ｃ（
６，８８、Ｆｌｌ、０６ 実測値：Ｃ５Ｂ、２５、Ｈ６，１５、Ｈ５，３９、Ｃｌ
２６．７０、ＦＩｌ、ＯＯ 実施例ｌ０ （ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチルコ
ー１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
フェニル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）
−２ｔＩ−１−ベンズアゼピン−２−オン・。

モノ塩酸塩の製造−− Ａ）（ｄ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メ
トキシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（
メトキシフェニル）−３−エチル−６−（トリフルオロ
メチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン 氷水浴で０〜５°Ｃに冷却した、５０ｍＱのジメチルホ
ルムアミド中の１．２ｇの水素化ナトリウム（２５ミリ
モル、エーテルで洗浄した５０％ＭＪ状分散体）の懸蜀
液に、攪拌下５．２９の祖固体の（ｄ−トランス）−１
，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキンカルボニ
ル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフェニ
ル）−６−（１−リフルオロメチル）−２０−１−ベン
ズアゼピン−２−オン（実施例９Ｇ参照）を少量ずつ加
える。反応混合物を０〜５℃で２０分攪拌し、これに２
ｍＱのヨードメタン（２５ミリモル、２当量）を滴下す
る。反応混合物をＯ′Ｃ〜室温で静置せしめ、これに水
を注意深く加えて、過剰の水素化物を分解する。反応混
合物をエーテルで希釈し、水洗する。コンバインした水
性層をエーテルで１回抽出ずろ。エーテル層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。祖黄色残
渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、
５〜２０％酢酸エチル／エチサンで溶離して５．０１１
ｉ１の標記化合物を面状物で得る。

ＢＸｄ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メト
キシカルボニル）−４−（メトキシフェニル）−３−エ
チルー６−（トリフルオロメチル）−２１（−１−ベン
ズアゼピン−２−オン 氷水浴で冷却した、ＩｏｏｍＣのメタノール中の４，８
５ｇ（１０，７ミリモル）の（ｄ）−１，３，４，５−
テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニル）−１−（メ
トキシメチル）−４−（メトキシフェニル）−３−エチ
ル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オンの溶液に、２０ｙｘ（１の濃硫酸を滴
下する。この溶液に２．７Ｌｉの無水臭化リチウムを加
える。冷却浴を取外し、反応混合物を還流下（浴温８０
°Ｃ）で加熱する。加熱を２゜５時間続け、次いで反応
混合物を冷却（氷水浴）し、水で希釈する。白色沈殿物
が見られる。重炭酸ナトリウム固体を加えて、酸を注意
深く中和する。

反応混合物を酢酸エチルで完全に（４回）抽出する。

コンバインした酢酸エチル抽出物を飽和塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗残渣
をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、２
０〜５０％酢酸エチル／ヘエチンで溶離して４，３６Ｌ
ｉＩの白色結晶生成物を得る。

融点７７〜８１’Ｃ０ ＣＸｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−
（メトキシフェニル）−３−エチル−６−（トリフルオ
ロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン ４０ｍＱのピリジンおよび３ｍ（ｌの水中の（ｄ）−１
゜３．４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−４−（メトキシフェニル）−３−エチル−６−（
トリフルオロメチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２
−オン（３，１２９，７，４ミリモル）に、沃化リチウ
ム（３，９６ｇ、２９６ミリモル）を加え、混合物を１
３３℃で４，５時間還流する。更に沃化リチウム（１，
００ｇ）およびジメチルポルムアミド（１０ｆｆＣ）を
加え、還流を一夜続ける。混合物を冷却し、エーテルと
ＩＮ−塩酸間に分配ずろ。

水性層をエーテルで数回抽出し、コンバインしに有機層
を乾燥（硫酸マグネンウム）し、濃縮する。

祖暗色浦状残渣をフラッンユクロマトグラフィー（ソリ
カゲル、ｌ−１０％ピリノン／ヘキザン）に付し、２．
６５９の租（ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−４−（メトキシフェニル）−３−エチル−６−（ト
リフルオロメチル）−２［−Ｉ−１−ベンズアゼビン−
２−オンを得る（シス／トラシス＝８０：２０混合物と
して）。

Ｄ）（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１．３．４，，５−テトラヒドロ−４−（メトキ
シフェニル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル
）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 ヘキサンで洗った水素化ナトリウム（０，２６ｇ、１０
．７ミリモル）および（（１−シス）−１，３，４，５
＝テトラヒドロ−４−（メ）・キノフェニル）ｌ−エチ
ルー６−（トリフルオロメチル）−２ｔ［−１−ベンズ
アゼピン−２−オン（２，６０ｙ、７、Ｒ５ミリモル）
を５０ｚσの乾燥ジメチルホルムアミド中３５分間攪拌
ヤろ。次いてＮ　、　Ｎ−ジメチル−２−クロロエチル
アミンの２、Ｒ５Ｍ１−ルエン溶液（１３、３ｍＱ、２
８．６ミリモル）を加え、攪拌上混合物を８０℃で１５
時間加熱する。ＩＮ−塩酸で反応を抑え、５０％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチル／水門に分配
する。水性層を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有
機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。遊離ア
ミンを温ヘキサンより再結晶（３回）し、酢酸エチルに
溶解し、ＩＮ−重炭酸ナトリウムで洗う。酢酸エチル層
を乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで飽和塩化水素／
エーテルで処理する。濃縮混合物を一夜減圧乾燥して、
０．５２９の白色固体生成物を得る。融点１６２〜１６
４℃、［α］　　＝＋Ｉ１２°。

（母液も生成吻合ｆｒ）。

元素分析（Ｃ＊−ＨｔｓＮｔＯｚＦ３’　Ｉ−ＩＣＲ”
　０．９７Ｈ、Ｏとして） 計算値：Ｃ５９，０７、ｌ−１６、５９、Ｈ５，７４、
Ｆｌｌ、６７、Ｃｌ２７．２６ 実測値：Ｃ５９，０７、Ｈ６，７１、Ｈ５，７６、Ｆｌ
ｌ、８９、Ｃ（７，５１ 実施例ＩＩ （ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシ
フェニル）−３−エチル−６−（トリフルオロメチル）
−２１１−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩
の製造ニー ＡＸｄ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メト
キシカルボニル）−１−（メトキシメチル）−４−（メ
トキシフェニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメ
チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン 氷水浴で冷却した、５０１１１２の乾燥ジメチルホルム
アミド中の１．２ｇの水素化ナトリウム（２５ミリモル
）の懸濁液に、攪拌下５．２ｇの（ｄ−トランス）−１
，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカルボニ
ル）−１−（メトキシメチル）−４−（メトキシフェニ
ル）−６−（）リフルオロメチル）−２１−１−１−ベ
ンズアゼピン−２−オン（１２ミリモル、粗製、実施例
９Ｇ参照）を少攪ずつ加える。

０〜５℃で２０分攪拌後、１．６Ｈのヨードメタン（２
５ミリモル）を急速に加える。反応混合物を０℃〜室温
で３時間静置せしめ、これに水を注意深く加えて、過剰
の水素化物を分解する。反応混合物をエーテルで希釈し
、水洗する。水性層をエーテルで抽出する。コンバイン
したエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧濃縮する。祖黄色油状物をシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、５〜２０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離して４，６８９の標記化合物を得る。

ＢＸｄ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メト
キシカルボニル）−４−（メトキシフェニル）−３−メ
チル−６−（トリフルオロメチル）−２１（−１−ベン
ズアゼピン−２−オン 氷水浴で冷却した、１００ｍＱのメタノール中の４，３
７９の（ｄ）　−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−
（メトキンカルボニル）ｌ−（メトキシメチル）−４−
（メトキノフェニル）−３−メヂルー６−（トリフルオ
ロメチル）−２１１−１−ベンズアゼピン−２−オン（
９７ミリモル）の溶液に、２．７９の無水臭化リチウム
を加えた後、２０ｍσの濃硫酸を滴下ずろ。冷却浴を取
外し、反応混合物を還流下（浴温８０〜８５℃）で４時
間加熱する。反応混合物を冷却し、水冷水で希釈する。

重炭酸ナトリウム固体を注α深＜　Ｉ＋ｏえて酸を中和
した後、酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽
出物を塩水で１回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。減圧濃縮して黄色油状残渣とし、これをシリカゲ
ルカラムにてクロマトグラフィーに付す。５〜２５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離して、ｌ。

６ｇの所望の白色結晶生成物を得る。融点７１〜７６℃
。

Ｃ）（ｄ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−４
−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−６一（トリ
フルオロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン １２ｍ１２のジメチルポルムアミド中の１，５９の（ｄ
）−１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（メトキシカ
ルボニル）−４−（メトキシフェニル）−３−メチル−
６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン−２−オン（４ミリモル）の溶液に、攪拌下２ｇの無
水臭化リチウムおよび９２０ｍｇのｐ−アミノヂオフェ
ノール（〜８ミリモル）を加える。

反応混合物を油浴に置き、アルゴン雰囲気下１３５℃に
５時間加熱する。これを冷却し、氷水で希釈する。反応
混合物をエーテル（３回）で抽出し、コンバインしたエ
ーテル抽出物を水、ＩＮ−塩酸（２回）、最後に飽和塩
化ナトリウム溶液で洗う。

エーテル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮して１．３９の淡黄色粘稠油状物を得る。

粗生成物のＮＭＲスペクトルにより、シス／トランス比
は約２０・ｌであることが認められる。

ＤＸｄ−シス）−［−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメチル
）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩 乾燥ツメデルホルムアミド（１５ｍ１２）中のヘキサン
で洗った水素化ナトリウム（０，１３ｇ、５．５８ミリ
モル）のスラリーに、（ｄ−シス）−１，３，４゜５−
テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−メ
チル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オン（１，２７９，３゜６４ミリモル）
を加える。混合物を室温で３５分攪拌した後、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−２−クロロエチルアミンの２、Ｒ５Ｍトルエ
ン溶液（５，２ｕｆｆ、１１．２ミリモル）を加え、溶
液を８０℃で６時間加熱する。ＩＮ−塩酸で反応を抑え
、５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチ
ル（３回）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。

濃縮残渣をヘキサンと共に蒸発せしめ（３回）、減圧下
に一装置く。祖物質を分取プレートクロマトグラフィー
（シ？ツカゲル、５％メタノール／ンクａロメタン、３
回展開）で精製し、酢酸エチルに溶解し、ＩＮ−重炭酸
ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶
液を塩化水素エーテル溶液で処理し、濃縮し、エーテル
と共に蒸発せしめ（４回）、減圧乾燥して８７０ｍｇの
白色固体生成物を得ろ。動点１４６〜１４８℃、［α］
−＋ｌＯ０，４°（メタノール）。

元素分＋ｆｒ（Ｃｔ３Ｈｔ７Ｎ　２０　ｔＦ　３　・Ｉ
−（Ｃρ−１，９１１−１、０として） 計算値：Ｃ５６，２３、Ｈ６、５３、Ｎ５．７０、ＣＱ
ｔｌ、６０、Ｆ７．２２ 実測値：Ｃ５６，４４、Ｉ−１６、６９、Ｎ５．８３、
ＣＱｌｌ、６２、Ｆ７．０４ 以下、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を列挙す
る。

（シス）−７−クロロ−１−［１−（ジメチルアミノ）
エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−イソプロピル−２Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−ブヂルー２０−１−ベンズア
ゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［１−（ジメチルアミノ）
エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−イソブチル−２＋１−１−ヘ
ンズアゼピン−２−オン （シス）−７−り［ｌロー１−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］ｉ、、３，４，５−テトラヒドロ−／Ｉ−（
４−メトキシフェニル）−３−シクロへキシルメチル−
２１【−１−ベンズアセピン−２−オン（シス）−７−
クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１．
３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−３−シクロペンチルメチル−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン（シス）−７−クロロ−１−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−１．３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルメ
チル−２Ｉ■−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−アリル−２Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−２−オン （シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−ｉ（２−ブテニル＞２１１＝１−
ベンズアゼピン−２〜オン （シス）−７−クロロ−１−Ｃ２−（ツメデルアミノ）
エチル］−１．３．４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−プロピニル）−２１１
−１−ベンズアゼピン−２−オン（シス）〜７−クロロ
ー１−［１−（ノメヂルアミノ）エチル］−１，３，，
４，５−テトラヒドロ−４−（・ｔ−メトキシフェニル
）−３−［（２−フラニル）メチル］−２１．ｌ−１−
ベンズアゼピン−２−オン（シス）−７−クロロ−１−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−
テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−［
（２−ピリジル）メチル］−２Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オン（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−
４−（４−メトキシフェニル）−３−［（２−ピロリル
）メチル］−２ｔｌ−１−ベンズアゼピン−２−オン（
シス）−７−メドキシー１−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−
メトキシフェニル）−３−メチル−２１−１−１−ベン
ズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２＝（
ジメチルアミノ）エチル］−１．３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−イソプロピ
ル−２１−１−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−１．３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−エチル−２
ｒ−１−１−ベンズアゼピン−２−オン（シス）−６−
（トリフルオロメチル）−１−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−１．３，４，５−テトラヒドロ−４・＝（
４−メトキシフェニル）−３−エチル−２Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−２−オン（シス）−７−（１−リフルオロ
メチル’）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
１．３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンズ
アゼピン−２−オン （シス）−６−（トリフルオロメチル）−１−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−１．３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−（フェニル
メチル）−２０−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−（
ジメチルアミノ）エチルコー１．３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−（２＝ブテ
ニル）−２１−１−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−６−（トリフルオロメチル）−１−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−［（２−フ
ラニル）メチル］−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オ
ン （シス）−６−（１−リフルオロメチル）−１−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］　　１，３，４，５−テト
ラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
プロビニル）−２１（−１−ベンズアゼピン−２−オン （シス）−７−（トリフルオロメチル）−１−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−１．３，４，５−テトラヒ
ドロ−４−（４−メトキシフェニル）−３−（２−プロ
ピニル：ｌ−２１１−１−ベンズアゼピン−２−オン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＲ＿１はそれぞれ水素またはアルキル
   、またはＲは水素でＲ＿１はアルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアル
   キル、またはＲとＲ＿１はそれらが結合する炭素原子と
   合してシクロアルキル、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ
   独立して、アルキルまたはシクロアルキル、またはＲ＿
   ２とＲ＿３はそれらが結合する窒素原子と合してピロリ
   ジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル、 Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール
   アルコキシ、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルカノ
   イルオキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＮＸ＿３
   Ｘ＿４、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｍア
   リール、 ｎは２または３、 ｍは０、１または２、 Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれ独立して、水素、アルキ
   ル、アリールまたはヘテロアリール、またはＸ＿１とＸ
   ＿２はそれらが結合する窒素原子と合して窒素含有ヘテ
   ロアリール、 Ｘ＿３およびＸ＿４はそれぞれ独立して、水素、アルキ
   ル、アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリー
   ルカルボニルまたはカルバモイルである。 但し、Ｒ＿４が７−アルキル基の場合、それは環に結合
   する第３級炭素原子を有しなければならない。 なお、上記語句にあって、「アリール」とはフェニルお
   よび置換フェニル（置換基として、１、２または３個の
   アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、
   ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、炭素数
   １〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、アルカ
   ノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボキシル基）、 「ヘテロアリール」とはピリジニル、ピロリル、イミダ
   ゾリル、フリル、チエニルおよびチアゾリル、および 「窒素含有ヘテロアリール」とはピリジニル、ピロリル
   、イミダゾリルおよびチアゾリルを指称する］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、ＲとＲ＿１が水素である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒが水素でＲ＿１がアルキル、またはＲとＲ＿１が
   アルキルである前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒが水素でＲ＿１がアルケニルである前記第１項記
   載の化合物。 ５、Ｒが水素でＲ＿１がビニルである前記第４項記載の
   化合物。 ６、Ｒが水素でＲ＿１がアルキニルである前記第１項記
   載の化合物。 ７、Ｒが水素でＲ＿１がアリールである前記第１項記載
   の化合物。 ８、Ｒが水素でＲ＿１がヘテロアリールである前記第１
   項記載の化合物。 ９、Ｒが水素でＲ＿１がシクロアルキルである前記第１
   項記載の化合物。 １０、ＲとＲ＿１がそれらが結合する炭素原子と合して
   シクロアルキルである前記第１項記載の化合物。 １１、Ｒ＿２とＲ＿３がアルキルである前記第１項記載
   の化合物。 １２、Ｒ＿２とＲ＿３がメチルである前記第１１項記載
   の化合物。 １３、Ｒ＿２とＲ＿３がシクロアルキルである前記第１
   項記載の化合物。 １４、Ｒ＿２とＲ＿３がそれらが結合する窒素原子と合
   してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルで
   ある前記第１項記載の化合物。 １５、Ｒ＿４が水素である前記第１項記載の化合物。 １６、Ｒ＿４がハロゲンまたはトリフルオロメチルであ
   る前記第１項記載の化合物。 １７、Ｒ＿４が塩素またはトリフルオロメチルで、ベン
   ズアゼピン核の７位に位置する前記第１６項記載の化合
   物。 １８、Ｒ＿５がアルコキシである前記第１項記載の化合
   物。 １９、Ｒ＿５がメトキシで、それが結合するフェニル環
   の４位に位置する前記第１項記載の化合物。 ２０、ｎが２である前記第１項記載の化合物。 ２１、ｎが３である前記第１項記載の化合物。 ２２、ｄ−シスエナンチオマーである前記第１項記載の
   化合物。 ２３、（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルア
   ミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−
   （４−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−１−ベ
   ンズアゼピン−２−オンである前記第１項記載の化合物
   またはその医薬的に許容しうる塩。 ２４、（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルア
   ミノ）エチル］−３−エチル−１，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１−ベ
   ンズアゼピン−２−オンである前記第１項記載の化合物
   またはその医薬的に許容しうる塩。 ２５、（シス）−７−クロロ−１−［２−（ジメチルア
   ミノ）エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−
   （４−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−
   ２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記第１項
   記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２６、（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
   シフェニル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル
   ）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記第
   １項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２７、（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
   シフェニル）−３−（２−プロペニル）−７−トリフル
   オロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンで
   ある前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容し
   うる塩。 ２８、（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
   シフェニル）−３−プロピル−７−（トリフルオロメチ
   ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記
   第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２９、（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
   シフェニル）−３−（２−プロペニル）−６−（トリフ
   ルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
   である前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容
   しうる塩。 ３０、（シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル
   ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
   シフェニル）−３−プロピル−６−（トリフルオロメチ
   ル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前記
   第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ３１、（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エ
   チル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ
   トキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−６−（ト
   リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−
   オンである前記第２２項記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩。 ３２、（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エ
   チル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ
   トキシフェニル）−３−エチル−６−（トリフルオロメ
   チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前
   記第２２項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
   塩。 ３３、（ｄ−シス）−１−［２−（ジメチルアミノ）エ
   チル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−４−（４−メ
   トキシフェニル）−３−メチル−６−（トリフルオロメ
   チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンである前
   記第２２項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる
   塩。 ３４、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲおよびＲ＿１はそれぞれ水素またはアルキル
   、またはＲは水素でＲ＿１はアルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアル
   キル、またはＲとＲ＿１はそれらが結合する炭素原子と
   合してシクロアルキル、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ
   独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ア
   リールオキシ、アリールアルコキシ、アリールアルキル
   、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＮＸ＿３
   Ｘ＿４、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、または−Ｓ（Ｏ）ｍア
   リール、 ｍは０、１または２、 Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれ独立して、水素、アルキ
   ル、アリールまたはヘテロアリール、またはＸ＿１とＸ
   ＿２はそれらが結合する窒素原子と合して窒素含有ヘテ
   ロアリール、 Ｘ＿３およびＸ＿４はそれぞれ独立して、水素、アルキ
   ル、アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリー
   ルカルボニルまたはカルバモイルである］で示される化
   合物のｄ−シスエナンチオマー。