WO2021069836A1

WO2021069836A1 - Masquage du goût de l'isosorbide

Info

Publication number: WO2021069836A1
Application number: PCT/FR2020/051766
Authority: WO
Inventors: Grégory Le Bihan; Sébastien CROQUET
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2019-10-07
Filing date: 2020-10-07
Publication date: 2021-04-15
Anticipated expiration: 2022-04-07
Also published as: JP7797379B2; FR3101546A1; FR3101546B1; JP2022550858A; US20240050375A1; EP4041197A1

Abstract

La présente technologie se rapport au masquage du goût de l'isosorbide, en particulier de son amertume. La technologie développée ici propose ainsi une nouvelle forme galénique permettant d'améliorer le goût de l'isosorbide, ainsi qu'un procédé de préparation de cette forme galénique.

Description

Masquage du goût de l’isosorbide

Domaine technique

[1] La présente technologie se rapport au masquage du goût de l’isosorbide, en particulier de son amertume. La technologie développée ici propose ainsi une nouvelle forme galénique permettant d’améliorer le goût de l’isosorbide, ainsi qu’un procédé de préparation de cette forme galénique.

Technique antérieure

[2] La majorité des substances actives employées dans les formes pharmaceutiques destines à la voie orale sont caractérisées par un goût déplaisant. Or de nos jours le goût apparait comme un critère primordial permettant de rendre acceptable l’administration d’un médicament et ainsi d’améliorer la compliance du traitement. Le masquage de goût est donc un véritable défi pour les galénistes, notamment pour les médicaments destinés aux populations pédiatriques et gériatriques pour lesquelles l’administration orale s'avère toujours plus délicate. Les techniques de masquage de goût disponibles en formulation galénique sont nombreuses et basées sur des approches différentes. Il n’existe pas de méthode de référence, le choix d’une technique dépendant principalement de la substance active à masquer, de la forme pharmaceutique et du coût de la technologie considérée. Parmi les techniques recensées, on distingue des méthodes à la mise en oeuvre simple, comme l’aromatisation et l’édulcoration ; mais qui s’avèrent souvent insuffisantes, nécessitant l’emploi de techniques plus complexes comme l’utilisation de cyclodextrines ou de résines échangeuses d’ions.

[3] L’isosorbide est un diurétique osmotique utilisé dans le traitement de la maladie de Ménière dans plusieurs pays. Ce principe actif, qui nécessite d’être ingéré en grandes quantités, est connu pour son goût extrêmement désagréable, en particulier sa forte amertume. Typiquement, une prise d’isosorbide consiste en l’absorption par voie orale de sticks de 40 mL à 70% d’isosorbide (soit 28 g d’isosorbide administré par prise). Or, aucune méthode n’a jusqu’à aujourd’hui été trouvée qui permette de masquer efficacement le goût de l’isosorbide, en particulier considérant les concentrations et quantités ingérées.

Objectif de l’invention

[4] La présente invention a ainsi pour objectif de fournir un moyen efficace pour le masquage du goût de l’isosorbide, en particulier lorsque ce principe actif est administré en grandes quantités, et/ou à des concentrations élevées.

Présentation de l’invention

[5] Les inventeurs proposent ici une forme galénique qui permet de résoudre ce problème. Cette forme galénique orale se présente sous la forme de billes gélifiées d’isosorbide, utilisant de préférence l’alginate comme agent gélifiant.

[6] Comme il sera visible à la lecture des exemples ci-après, cette méthode permet l’administration d’isosorbide en grandes quantités, sans que le patient n’en ressente le goût désagréable. Les billes gélifiées ainsi obtenues peuvent contenir plus de 80% en poids sec d’isosorbide.

[7] Toujours à la lecture des exemples ci-après, il est constaté que cette méthode réussit avantageusement là où les techniques classiques de masquage du goût échouent, telles que l’utilisation d’édulcorants, d’arômes, ou de cyclodextrines.

[8] De plus la forme galénique proposée par la présente invention est simple à mettre en oeuvre, en ce qu’elle ne nécessite pas l’utilisation d’un nombre important de matières.

[9] L’isosorbide étant une petite molécule très soluble, il est surprenant de constater que l’amertume n’est pas ressentie, surtout considérant les quantités et concentrations administrées. En effet, on se serait attendu à ce que l’isosorbide diffuse très rapidement des billes vers la salive de la cavité buccale, où son amertume aurait été détectée par les papilles gustatives, et donc ressentie par le panel de goûteurs.

[10] Par exemple, le document W02006/001344 porte sur une masse gélifiée à base d’isosorbide d’alginate et d’autres constituants gélifiants. Une telle composition n’est pas adaptée pour fabriquer de billes. Par ailleurs, ce document enseigne qu’un masquage de goût est optimisé par ajout de poudre de cacao. Le document US2010/120712 porte sur une composition comprenant ces deux ingrédients, ladite composition étant sous la forme de granulés extrudés ou des poudres. Des compositions sous la forme de billes ne sont pas décrites.

[11] L’utilisation de billes gélifiées d’alginate pour masquer le goût d’actifs est mentionnée dans l’art antérieur. Cependant, jamais il n’a été proposé d’appliquer cette technologie à l’isosorbide pour en masquer le goût. Rien dans l’art antérieur ne suggère que cette technologie s’applique à l’isosorbide, en particulier considérant que des quantités importantes d’isosorbide sont administrées.

[12] Par exemple, le document WO 00/06122 décrit des compositions pharmaceutiques pour administration par voie orale comprenant des particules de principe actif et un agent gélifiant. Les particules de principe actif peuvent optionnellement être sous la forme de billes d’alginate (Exemple 12). Les particules de principe actif obtenues sont mélangées à un agent gélifiant et à d’autre substances, afin d’obtenir la forme galénique finale. Lors de la prise, cette forme solide est additionnée d’eau afin d’obtenir une composition gélifiée et le goût indésirable du principe actif est masqué. Ce document ne mentionne pas l’isosorbide, et les compositions pharmaceutiques finalement ingérées comprennent des quantités très faibles d’actif.

Résumé de l’invention

[13] Ainsi, l’invention porte premièrement sur des billes gélifiées, notamment pour une administration par voie orale, comprenant de l’isosorbide, la teneur en isosorbide étant d’au moins 50% en poids sec d’isosorbide par rapport au poids total desdites billes gélifiées.

[14] L’invention porte deuxièmement sur une composition pharmaceutique comprenant ou constitué des billes gélifiées de l’invention.

[15] L’invention porte troisièmement sur un procédé de préparation des billes gélifiées de l’invention, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :

-étape (a) : préparation d’une solution comprenant de l’isosorbide et un ou plusieurs agent(s) gélifiant ;

-étape (b) : préparation d’une solution de gélification ; -étape (c) : ajout au goutte à goutte de la solution préparée à l’étape (a), à la solution de gélification préparée à l’étape (b) ;

-étape (d) : collecte des billes gélifiées d’isosorbide ainsi obtenues.

[16] L’invention porte quatrièmement sur une méthode pour masquer le goût indésirable de l’isosorbide, consistant à mettre ledit isosorbide sous la forme de billes gélifiées.

Description des modes de réalisation

[17] Les caractéristiques exposées dans les paragraphes suivants peuvent, optionnellement, être mises en oeuvre. Elles peuvent être mises en oeuvre indépendamment les unes des autres ou en combinaison les unes avec les autres.

[18] L’invention porte premièrement sur des billes gélifiées, notamment pour une administration par voie orale, comprenant de l’isosorbide, la teneur en isosorbide étant d’au moins 50% en poids sec d’isosorbide par rapport au poids total desdites billes gélifiées. De préférence, cette teneur en poids sec d’isosorbide est d’au moins 60%, de préférence d’au moins 70%, de préférence d’au moins 75%, de préférence encore d’au moins 80%. Cette teneur en poids sec d’isosorbide est généralement inférieure ou égale à 95%, voire inférieure ou égale à 90%, voire inférieure ou égale à 85%.

[19] Cette teneur en poids sec d’isosorbide par rapport au poids total desdites billes gélifiées peut être déterminée par l’homme du métier par exemple par chromatographie en phase gazeuse avec détection à ionisation de flamme et étalonnage interne, de préférence en utilisant le methyl a-D-glucopyranoside comme étalon interne, par exemple selon un protocole décrit dans les exemples ci-après.

[20] Les billes gélifiées de l’invention comprennent typiquement un ou plusieurs agent(s) gélifiant. Les agents gélifiants capables de gélifier rapidement à température ambiante en présence d’eau sont particulièrement utiles ici. Ce sont de préférence des polymères capables de subir une gélification réticulante en présence d’ions métalliques polyvalents.

[21] Les agents gélifiants incluent entre autres les agents qui sont capables de gélifier lorsqu’ils sont utilisés en combinaison. Des exemples d’agents gélifiants sont les alginates, les pectates, les carraghénannes et la gélatine. De préférence, on n’utilisera pas de gélatine, notamment en raison du fait que c’est un produit d’origine animale. De préférence comme agent gélifiant, on utilisera au moins l’alginate. Lorsque plusieurs agents gélifiants sont présents, la proportion en poids sec d’alginate est alors de préférence d’au moins 20% par rapport au poids sec total d’agents gélifiants, de préférence d’au moins 30%, de préférence d’au moins 40%, de préférence d’au moins 50%, de préférence d’au moins 60%, de préférence d’au moins 70%, de préférence d’au moins 80%, de préférence d’au moins 90%. De préférence encore, l’alginate est le seul agent gélifiant des billes gélifiées.

[22] Généralement, ces agents gélifiants sont sous la forme de sels, par exemple de sodium, de magnésium, de potassium, de préférence de sodium. L’alginate de sodium est particulièrement préféré.

[23] De préférence, les agents gélifiants utilisés présentent une viscosité Brookfield, telle que mesurée à 1% à 20°C, inférieure ou égale à 2000 cps, de préférence inférieure ou égale à 1000 cps, de préférence inférieure ou égale à 800 cps, de préférence inférieure ou égale à 500 cps, de préférence inférieure ou égale à 400 cps, de préférence inférieure ou égale à 300 cps, de préférence inférieur ou égale à 250 cps, de préférence inférieure ou égale à 200 cps. De préférence, cette viscosité Brookfield est supérieure ou égale à 10 cps, de préférence supérieure ou égale à 20 cps, de préférence supérieure ou égale à 30 cps, de préférence supérieure ou égale à 35 cps, de préférence supérieure ou égale à 50 cps, de préférence supérieure ou égale à 80 cps, de préférence supérieure ou égale à 100 cps. Cette viscosité est par exemple choisie dans une gamme allant de 35 à 65 cps, ou de 100 à 200 cps, ou de 300 à 400 cps.

[24] De préférence, la teneur en poids sec d’agents gélifiant par rapport au poids sec total des billes gélifiées (sec/sec), en particulier la teneur en d’alginate, est d’au moins 0,1%, de préférence d’au moins 0,3%, de préférence d’au moins 0,5%, de préférence d’au moins 0,7%, de préférence d’au moins 1 ,0%, de préférence d’au moins 1 ,2%, de préférence d’au moins 1,4%. Cette teneur en poids sec/sec d’agents gélifiants ou plus particulièrement d’alginate est de préférence inférieure ou égale à 5,0%, de préférence inférieure ou égale à 4,0%, de préférence inférieure ou égale à 3,0%, de préférence inférieure ou égale à 2,0%, de préférence inférieure ou égale à 1 ,8%, de préférence inférieure ou égale à 1 ,6%.

[25] De préférence, les billes gélifiées de l’invention présentent un rapport en poids sec isosorbide / agents gélifiant au moins égal à 40, de préférence au moins égal à 50, de préférence au moins égal à 55, de préférence au moins égal à 60. Ce rapport est de préférence inférieur ou égal à 200, de préférence inférieur ou égal à 150, de préférence inférieur ou égal à 140, de préférence inférieur ou égal à 130, de préférence inférieur à 120, de préférence inférieur ou égal à 100, de préférence inférieur ou égal à 80, de préférence inférieur ou égal à 75.

[26] De préférence lorsque l’alginate est employé, les billes gélifiées de l’invention présentent un rapport en poids sec isosorbide / alginate au moins égal à 40, de préférence au moins égal à 50, de préférence au moins égal à 55, de préférence au moins égal à 60. Ce rapport est de préférence inférieur ou égal à 200, de préférence inférieur ou égal à 150, de préférence inférieur ou égal à 140, de préférence inférieur ou égal à 130, de préférence inférieur à 120, de préférence inférieur ou égal à 100, de préférence inférieur ou égal à 80, de préférence inférieur ou égal à 75.

[27] Les billes gélifiées de la présente invention comprennent un solvant, de préférence de l’eau, encore plus préférentiellement de l’eau déminéralisée. De préférence, la teneur en solvant des billes gélifiées est inférieure ou égale à 30% en poids par rapport au poids total de billes gélifiées, de préférence inférieure ou égale à 25%, de préférence inférieure ou égale à 20%, par exemple inférieure ou égale à 18%. Cette teneur en solvant est généralement supérieure ou égale à 1%, voire supérieure ou égale à 5%, voire supérieure ou égale à 10%, par exemple supérieure ou égale à 13%, à 14% ou à 15%.

[28] Les billes gélifiées peuvent contenir des ions, généralement sous la forme de traces, en fonction du procédé employé pour leur préparation.

[29] Par ailleurs les billes gélifiées peuvent contenir d’autres substances que celles énumérées avant, tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées, notamment en ce qui concerne la qualité gustative des billes gélifiées, et/ou leur stabilité, et/ou l’activité pharmacologique de l’isosorbide. De telles autres substances sont par exemple : des arômes ; des édulcorants, en particulier des édulcorants intenses ; des agents d’encapsulation comme les cyclodextrines ; des principes actifs autres que l’isosorbide ; des composés visant à modifier la biodisponibilité des principes actifs des billes, en particulier visant à modifier la biodisponibilité de l’isosorbide.

[30] De préférence les billes gélifiées comprennent moins de 30% en poids sec d’autres substances par rapport au poids total de billes gélifiées, de préférence moins de 20%, de préférence moins de 10%, de préférence moins de 5%, de préférence moins de 1%, de préférence 0%. Il a en effet été démontré dans les exemples ci-après, que les autres substances ne sont pas nécessaires à la résolution du problème ici posé.

[31] Tout préférentiellement, les billes gélifiées sont exemptes d’autres substances. En particulier, cela signifie que les billes gélifiées sont dans ce cas constituées uniquement d’isosorbide, d’agents gélifiants, et d’un solvant qui est de préférence l’eau, plus préférentiellement de l’eau déminéralisée. Dans un mode de réalisation avantageux, les billes gélifiées sont constituées uniquement d’isosorbide, d’alginate et d’un solvant qui est de préférence l’eau, plus préférentiellement de l’eau déminéralisée.

[32] De préférence, les billes gélifiées ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 5,0 mm, de préférence inférieure ou égal à 3,0 mm, de préférence inférieur ou égal à 2,0 mm, de préférence inférieur ou égal à 1 ,5 mm. Ce diamètre moyen est généralement supérieur ou égal à 0,1 mm, voire supérieur ou égal à 0,2 mm, voire supérieure ou égal à 0,3 mm, voire supérieur ou égale à 0,4 mm, voire supérieur ou égale à 0,5 mm.

[33] De préférence, les billes sont insolubles dans l’eau à une température de 20 °C.

[34] L’invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant les billes gélifiées de l’invention. Dans cette composition pharmaceutique, l’isosorbide remplit le rôle de principe actif. [35] Il est entendu que par « composition pharmaceutique », on entend une composition dans sa forme galénique finale destinée à être administrée à un patient.

[36] Cette composition pharmaceutique peut également n’être constituée que des billes gélifiées de l’invention. Ainsi, les billes gélifiées peuvent tout à fait être administrée telles quelles. Alternativement, les billes gélifiées peuvent être administrées avec d’autres substances, par exemple sous la forme d’une suspension des billes gélifiées dans un sirop.

[37] De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention, contient une quantité en isosorbide par prise d’au moins 10 g, de préférence d’au moins 20 g, de préférence d’au moins 25 g, par exemple de 28 g.

[38] De préférence la composition pharmaceutique de l’invention est destinée à être administrée 1 ,2 ou 3 fois par jour, de préférence 3 fois par jour.

[39] De préférence, la composition pharmaceutique de l’invention contient une teneur en isosorbide d’au moins 20% en poids sec par rapport au poids total de ladite composition pharmaceutique, de préférence d’au moins 30% en poids sec, de préférence d’au moins 40% en poids sec, de préférence d’au moins 50% en poids sec, de préférence d’au moins 60% en poids sec, de préférence d’au moins 70% en poids sec, de préférence d’au moins 75% en poids sec, de préférence encore d’au moins 80% en poids sec. Cette teneur en poids sec d’isosorbide est généralement inférieure ou égale à 95%, voire inférieure ou égale à 90%, voire inférieure ou égale à 85%.

[40] De préférence, la composition pharmaceutique selon l’invention est pour une utilisation comme médicament, en particulier pour le traitement de la maladie de Ménière. Un autre objet de l’invention porte sur une méthode de traitement, en particulier de la maladie de Ménière, comprenant l’administration d’une composition pharmaceutique de l’invention. En d’autres termes, il s’agit d’une composition pour son utilisation dans le traitement de la maladie de Ménière. Par ailleurs, il s’agit aussi de l’utilisation de la composition selon l’invention pour la fabrication d’un médicament destiné à une utilisation thérapeutique dans la maladie de Ménière. De préférence, le patient à traiter est un individu souffrant de la maladie de Ménière. [41] La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de billes gélifiées selon l’invention, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :

-étape (b) : préparation d’une solution de gélification ;

-étape (c) : ajout au goutte à goutte de la solution préparée à l’étape (a), à la solution de gélification préparée à l’étape (b) ;

-étape (d) : collecte des billes gélifiées d’isosorbide ainsi obtenues.

[42] De préférence, pour la préparation de la solution de l’étape (a), l’agent gélifiant est solubilisé en premier dans un solvant qui est de préférence de l’eau, plus préférentiellement de l’eau déminéralisée, et l’isosorbide est ajouté ensuite.

[43] De préférence, la solution de l’étape (a) présente une teneur en isosorbide choisie dans une gamme allant de 30 à 80% en poids par rapport au poids total de ladite solution. De préférence, cette teneur est au moins égale à 40%, de préférence au moins égale à 45%, de préférence au moins égale à 50%, de préférence au moins égale à 55%. De préférence, cette teneur est au maximum égale à 80%, de préférence au maximum égale à 75%, de préférence au maximum égale à 70%, de préférence au maximum égale à 65%. Cette teneur est par exemple égale à 50%, ou à 60%.

[44] De préférence, la solution de l’étape (a) présente une teneur en agents gélifiant, en particulier une teneur en alginate, choisie dans une gamme allant de 0,1 à 5,0% en poids par rapport au poids total de ladite solution. De préférence, cette teneur est au moins égale à 0,2%, de préférence au moins égale à 0,3%, de préférence au moins égale à 0,4%, de préférence au moins égale à 0,5%. De préférence, cette teneur au est maximum égale à 4,5%, de préférence au maximum égale à 4,0%, de préférence au maximum égale à 3,5%, de préférence au maximum égale à 3,0%, de préférence au maximum égale à 2,5%, de préférence au maximum égale à 2,0%, de préférence au maximum égale à 1 ,5%, de préférence au maximum égale à 1 ,0%.

[45] De préférence, les quantités d’isosorbide et d’agents gélifiant de la solution de l’étape (a) sont choisies de telle sorte que le rapport en poids isosorbide / agents gélifiants est au moins égal à 40, de préférence au moins égal à 50, de préférence au moins égal à 60. Ce rapport est de préférence inférieur ou égal à 200, de préférence inférieur ou égal à 150, de préférence inférieur ou égal à 140, de préférence inférieur ou égal à 110, de préférence inférieur ou égal à 100.

[46] De préférence, lorsque l’alginate est employé, les quantités d’isosorbide et d’alginate de la solution de l’étape (a) sont choisies de telle sorte que le rapport en poids isosorbide / alginate est au moins égal à 40, de préférence au moins égal à 50, de préférence au moins égal à 60. Ce rapport est de préférence inférieur ou égal à 200, de préférence inférieur ou égal à 150, de préférence inférieur ou égal à 140, de préférence inférieur ou égal à 110, de préférence inférieur ou égal à 100.

[47] De préférence, la quantité totale de matières solides dans la solution de l’étape (a) est choisie dans une gamme allant de 30 à 80% en poids par rapport au poids totale de ladite solution. De préférence, cette quantité de matières solides est choisie dans une gamme allant de 50 à 70%, de préférence de 60 à 65%.

[48] De préférence, la solution de gélification de l’étape (b) comprend un ou plusieurs ion(s) métallique(s) polyvalent(s). En effet, on rappelle que les agents gélifiants de l’invention sont de préférence des polymères capables de subir une gélification réticulante en présence d’ions métalliques polyvalents. Alternativement et en fonction des agents gélifiant choisis, la solution de gélification peut être une solution ayant une température inférieure à celle de la solution de l’étape (a), de telle sorte que gélification se produit par refroidissement.

[49] Ces ions métalliques polyvalents sont par exemple choisis parmi les ions calcium, aluminium, fer, cuivre, zinc ou un mélange ce ceux-ci. Les ions calcium sont particulièrement préférés. Ces ions calcium peuvent se présenter de préférence sous la forme de sels inorganiques comme le chlorure de calcium, le sulfate de calcium, le monohydrogenophosphate de calcium, le carbonate de calcium. Ils peuvent également se présenter sous la forme de sels organiques comme le lactate de calcium, le gluconate de calcium, le citrate de calcium. De préférence, il s’agit d’un sel soluble dans l’eau. Tout préférentiellement, les ions métalliques polyvalents utiles à l’invention comprennent au moins du chlorure de calcium. De préférence encore, le chlorure de calcium est le seul ion métallique polyvalent utilisé.

[50] Si les ions métalliques polyvalents se présentent sous la forme de sels insolubles dans l’eau (comme c’est le cas par exemple du carbonate de calcium), il sera nécessaire d’ajouter un acide pour dissoudre le sel, en particulier un acide organique comme l’acide citrique, l’acide adipique, l’acide glucono-delta-lactone etc. C’est pourquoi on utilisera de préférence des sels de calcium qui sont solubles dans l’eau, en particulier le chlorure de calcium.

[51] De préférence, la solution de gélification de l’étape (b) présente une teneur en ions métalliques polyvalents, en particulier une teneur en chlorure de calcium, choisie dans une gamme allant de 1 à 20% en poids sec par rapport au poids total de ladite solution. De préférence, cette teneur est au moins égale à 3%, de préférence au moins égale à 5%, de préférence au moins égale à 7%, de préférence au moins égale à 9%. De préférence, cette teneur est au maximum égale à 18%, de préférence au maximum égale à 16%, de préférence au maximum égale à 14%, de préférence au maximum égale à 12%, de préférence au maximum égale à 11 %. Cette teneur est par exemple égale à 10%.

[52] Pour la réalisation de l’étape (c), on peut procéder à un pompage de la solution de l’étape (a) contenue dans une unité de stockage afin de l’amener à la solution de gélification contenue dans une autre unité de stockage. La pompe utilisée dépendra typiquement de la viscosité de la solution de l’étape (a) contenant le ou les agent(s) gélifiant. L’ajout goutte à goutte de la solution préparée à l’étape (a), à la solution de gélification préparée à l’étape (b) permet la formation instantanée de billes.

[53] De préférence le procédé de préparation de billes gélifiées comprend en outre, entre les étapes (c) et (d), une étape de lavage des billes gélifiées, de préférence à l’eau déminéralisée. Cette étape est typiquement réalisée afin de débarrasser le produit des sels éventuellement utilisés dans le procédé comme par exemple le chlorure de calcium.

[54] Le procédé de préparation de billes gélifiées comprend de préférence une étape de séchage des billes gélifiées, entre les étapes (c) et (d). Cette étape sera de préférence postérieure à l’étape de lavage si celui-ci est réalisé. Ce séchage peut être réalisé en étuve. A l’échelle industrielle, on préférera néanmoins des techniques utilisant l’action d’un flux d’air chauffé appliqué aux billes en mouvement. Un exemple est le séchage en lit d’air fluidisé.

[55] Le séchage, en plus d’augmenter la stabilité des billes gélifiées, a également pour effet de réduire le diamètre des billes. Ainsi pour contrôler le diamètre désiré, en plus de choisir un système adapté pour la formation des gouttes à gélifier, il faudra tenir compte de l’effet de cette étape de chauffage.

[56] De préférence avant le séchage, les billes gélifiées renferment un cœur liquide. En effet dans ce cas, l’étape de séchage va avantageusement pouvoir concentrer l’isosorbide des billes.

[57] De préférence après le séchage, les billes gélifiées ne renferment pas de cœur liquide.

[58] La présente invention porte également sur des billes gélifiées, notamment pour une administration par voie orale, susceptibles d’être obtenues par, ou obtenues par selon le procédé de préparation de billes gélifiées de l’invention. Les modes de réalisation préférés de ces billes gélifiées sont tels que décrites avant, dans la description relative aux billes gélifiées.

[59] Un autre objet de l’invention porte sur une méthode pour masquer le goût indésirable de l’isosorbide, consistant à mettre ledit isosorbide sous la forme de billes gélifiées.

[60] On entend classiquement par « goûts indésirable », les saveurs et/ou flaveurs qui sont perçues comme telles par un ensemble d’individus. En l’espèce, s’agissant de l’isosorbide, il s’agit typiquement de son amertume.

[61] De préférence, les billes gélifiées permettent de diminuer de façon statistiquement significative l’amertume de l’isosorbide, comparativement à une solution d’isosorbide ayant la même concentration et quantité en isosorbide, ladite amertume étant détectée par une langue électronique équipée de capteurs d’amertume à membrane lipidique par exemple à l’aide de l’équipement du type Insent® Electronic Taste Sensing System TS-5000Z (Atsugi-Chi, Japan) équipé par exemple des capteurs d’amertume SB2AC0 (Bitterness 1 , cationic substances), SB2AN0 (Bitterness 2, cationic substances) et SB2C00 (Bitterness 3, anionic substances).

[62] De préférence, les billes gélifiées permettent d’améliorer de façon statistiquement significative de goût de l’isosorbide, comparativement à une solution d’isosorbide ayant la même concentration et quantité en isosorbide, ladite amélioration étant déterminée à l’aide d’un panel de goûteurs.

[63] Alternativement, au lieu de se comparer à une solution d’isosorbide de même concentration, on pourra aussi se comparer à une solution d’isosorbide de 40 ml_ comprenant 28 g d’isosorbide, qui représente une galénique de référence pour le traitement de la maladie de Ménière.

[64] De préférence, les billes gélifiées permettent de masquer totalement le goût indésirable de l’isosorbide, et en particulier son amertume.

[65] De préférence, les billes gélifiées sont telles que décrites avant.

[66] De préférence, l’isosorbide est mis sous la forme de billes gélifiées par le procédé de préparation de billes gélifiées de l’invention tel que décrit avant.

[67] Dans la présente description, il est entendu qu’une quantité en « poids sec » fait référence à une quantité en poids de substance anhydre. Par opposition et sauf indication contraire, une quantité simplement exprimée en « poids » (typiquement dans la partie de la description relative à des procédés de préparation) fait référence à des quantités de matières dites « commerciales », c'est-à-dire à des quantités de produit généralement pulvérulent utilisé tel quel. Ces teneurs en poids incluent donc l’eau éventuellement présente intrinsèquement dans ces poudres commerciales. A cet égard, on notera que l’isosorbide et les sels contiennent typiquement et de préférence 0% en poids d’eau, et que les agents gélifiant, en particulier l’alginate, comprennent au maximum 15% en poids d’eau.

[68] Les dessins et la description ci-après contiennent, pour l’essentiel, des éléments de caractère certain. Ils pourront donc non seulement servir à mieux faire comprendre la présente invention, mais aussi contribuer à sa définition, le cas échéant.

Exemples Matériels

[69] Eau déminéralisée ; Isosorbide (Isosorbde C PHARMA, ROQUETTE, lot E2366), xylitol (XYLISORB® P90, ROQUETTE, lot E302Y) ; maltitol (SWEETPEARL® P90, ROQUETTE, lot EMM29) ; maltodextrine de pois riche en amylose (KLEPTOSE® Linecaps, ROQUETTE, lot E4118) ; hydroxypropyl-beta- cyclodextrine (KLEPTOSE® HPB, ROQUETTE, lot E0262) ; pectine jaune (LOUIS FRANÇOIS, lot 342CS) ; un composé (« coprocessed compound ») de cellulose microcristalline (MCC) et de carboxyméthylcellulose (CMC) (Tabulose 591 F, ROQUETTE, lot 165004073) ; amidon de pois hydroxypropylé hydrolysé soluble (LYCOAT® RS 720, ROQUETTE, lot E001 R) ; aspartame (AJINOMOTO) ; saccharine de sodium (SIGMA) ; sucralose (NIUTANG) ; acide citrique (SIGMA) ; alginate de sodium basse viscosité (viscosité Brookfield de 35-56 cps à 1 ,0%, 20°C) (sodium alginate IL6G, AGI) ; alginate de sodium moyenne viscosité (viscosité Brookfield de 100-200 cps à 1 ,0%, 20 °C) (sodium alginate I1G80, AGI) ; alginate de sodium haute viscosité (viscosité Brookfield de 300-400 cps à 1 ,0%, 20°C) (sodium alginate I3G80, AGI); chlorure de calcium (SIGMA) ; arômes (MANE): Banana/ Bitter masking/ Blackcurrant/ Cherry/ Herbal/ Lemon/ Mint/ Orange Peach/ Strawberry/ Tutti frutti/ chocolat/ caramel.

Exemple 1 : Masquage du goût de l’isosorbide à l’aide d’édulcorants intenses (milieu liquide)

[70] Diverses formulations liquides ont été testées, afin d’examiner l’efficacité des édulcorants intenses pour masquer le goût de l’isosorbide. Les formulations employées sont présentées dans les tableaux 1 et 2 suivants, et les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la formulation. [71] [Tableau 1]

[72] [Tableau 2]

[73] Les solutions ainsi préparées ont été administrées par voie orale à un panel de 5 goûteurs.

[74] L’utilisation d’aspartame et de saccharine de sodium n’a pas permis de diminuer la sensation d’amertume provoquée par l’isosorbide. La substitution de l’aspartame et de la saccharine de sodium par le sucralose n’a pas non plus permis de diminuer la sensation d’amertume provoquée par l’isosorbide, même lorsque l’on augmentait les concentrations en sucralose. L’addition de maltitol et de xylitol dans les formulations n’a pas pas non plus permis d’améliorer le goût des préparations.

Exemple 2 : Masquage du goût de l’isosorbide à l’aide de techniques d’encapsulation (milieu liquide)

[75] Diverses formulations liquides ont été testées, afin d’examiner l’efficacité des techniques d’encapsulation par complexation pour masquer le goût de l’isosorbide. Les formulations employées sont présentées dans les tableaux 3 et 4 suivants, et les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la formulation.

[76] [Tableau 3]

[77] [Tableau 4]

[78] Les solutions ainsi préparées ont été administrées par voie orale à un panel de 5 goûteurs.

[79] Quelles que soient les concentrations en hydroxypropyl-beta-cyclodextrine et en maltodextrine de pois employées, l’impact sur l’amertume était limité. Un goût de caramel brûlé a été perçu par le panel pour l’ensemble des formulations 9 à 14, mais l’amertume n’était pas supprimée.

Exemple 3 : Masquage du goût de l’isosorbide à l’aide de techniques de texturation (milieu gélifié) [80] Diverses formulations sous formes de gel ont été testées, afin d’examiner l’efficacité des techniques de texturation pour masquer le goût de l’isosorbide. Les formulations employées sont présentées dans les tableaux 5 et 6 suivants, et les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la formulation. Pour la préparation de ces formulations, l’isosorbide a été broyé (Moulin IKA) au préalable, afin de faciliter sa solubilisation.

[81] [Tableau 5]

[82] [Tableau 6]

panel de

5 goûteurs.

[84] L’utilisation d’un composé de MCC / CMC et d’amidon soluble de pois hydroxypropylé hydrolysé a permis l’obtention d’un gel plus ou moins visqueux, en fonction de la concentration utilisée. L’utilisation de pectine jaune a permis d’obtenir une meilleure texture.

[85] Les formulations avec le composé de MCC / CMC et la pectine avaient un impact limité sur l’amertume de l’isosorbide, même lorsque des édulcorants intenses ont été ajoutés à la formulation. Les formulations à base d’amidon soluble de pois hydroxypropylé hydrolysé n’ont pas permis d’améliorer le goût de l’isosorbide.

Exemple 4 : Masquage du goût de l’isosorbide à l’aide de techniques de texturation (milieu gélifié) et de l’utilisation d’arômes [86] Dans cet exemple, les inventeurs ont tenté d’améliorer les gels de l’Exemple 3 qui n’avaient qu’un impact limité sur l’amertume de l’isosorbide. Pour ce faire, des gels additionnés d’arômes ont été testés. Les formulations employées sont présentées dans les tableaux 7 et 8 suivants, et les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la formulation. Pour la préparation de ces formulations, l’isosorbide a été broyé (Moulin IKA) au préalable, afin de faciliter sa solubilisation. Tous les arômes énumérés dans la section « Matériels » ci-avant ont été testé, c'est-à-dire les arômes suivant : Banana / Bitter masking/ Blackcurrant/ Cherry/ Herbal/ Lemon/ Mint/ Orange Peach/ Strawberry/ Tutti frutti/ chocolat/ caramel. [87] [Tableau 7]

[88] [Tableau 8]

[89] Les gels aromatisés ainsi préparés ont été administrées par voie orale à un panel de 5 goûteurs.

[90] Encore une fois, les résultats ne sont pas concluants, quel que soit l’arôme testé, et quelle que soit sa concentration. Pour tous les essais, une forte amertume continuait d’être détectée par le panel.

Exemple 5 : Masquage du goût de l’isosorbide par la formation de billes gélifiées

[91] Diverses formulations sous formes de billes gélifiées ont été testées, afin d’examiner l’efficacité de cette technologie pour masquer le goût de l’isosorbide. [92] Les solutions [A] présentées dans les tableaux 9 et 10 suivants ont d’abord été préparées (les pourcentages sont exprimés en poids par rapport au poids total de la formulation).

[93] [Tableau 9]

[94] [Tableau 10]

[95] L’alginate de sodium a été dispersé dans l’eau déminéralisée et le tout a été mélangé avec un mixeur à hautes forces de cisaillement (du type POLYTRON). L’isosorbide a été ajouté après avoir été broyé, afin de faciliter sa solubilisation.

[96] Une solution de gélification [B] a ensuite été préparée, constituée de 90% en poids d’eau déminéralisées, et des 10% en poids de chlorure de calcium.

[97] Pour chaque solution [A] il a été procédé de la manière suivante : la solution [A] a été prélevée au moyen d’une pipette et a ensuite été ajoutée goutte à goutte à la solution [B], afin d’obtenir instantanément des billes gélifiées. Les billes ainsi formées ont été prélevées et rincées à l’eau déminéralisée dans un bêcher afin d’éliminer le chlorure de calcium résiduel.

[98] Les billes ainsi obtenues avaient un diamètre d’environ 2-3 mm. Elles ont ensuite été séchées en étuve, et présentaient alors un diamètre d’environ 1 mm.

[99] Afin de déterminer si les composés de la solution [A] étaient complètement mis sous la forme de billes gélifiées, un essai a été réalisé qui consistait à introduire un colorant bleu dans la solution [A] Il n’a été constaté aucune coloration de la solution [B] lors de la formation des billes, indiquant ainsi que les composés de la solution [A] sont pour l’essentiel contenu dans ces billes.

[100] Trois alginates de sodium différents ont été testé pour les formulations 33 à 37 : un alginate de basse viscosité (35-65 cps), un alginate de moyenne viscosité (100-200 cps) et un alginate de haute viscosité (300-400 cps). Les trois alginates ont permis d’obtenir des billes satisfaisantes. Cependant, les inventeurs ont noté que l’alginate de moyenne viscosité représentait un optimum, notamment en ce qui concerne l’efficacité de séchage des billes gélifiées. C’est cet alginate de moyenne viscosité qui a été utilisé pour la formulation 38.

[101] Les billes gélifiées d’isosorbide ainsi obtenues masquaient complètement l’amertume de l’isosorbide. Comparativement à la Formulation 33, lorsque la concentration en isosorbide était augmentée en solution (Formulations 34 et 35, les billes étaient moins résistantes. Lorsque l’on augmentait la concentration en alginate dans les solutions à 50% d’isosorbide (Formulations 36 et 37), on obtenait des billes qui ne présentaient pas de cœur liquide (les billes étaient totalement gélifiées). Or, à cette étape, on rappelle que la présence d’un cœur liquide est avantageuse car le séchage permettra alors de concentrer efficacement l’isosorbide. Finalement, les meilleures billes ont été obtenues à partir d’une solution [A] contenant 60% d’isosorbide, 39% d’eau déminéralisée et 1 ,0% d’alginate de sodium (Formulation 38 avec un rapport isosorbide / alginate = 60 ; teneur en matières solides = 61%), suivies des billes obtenues à partir d’une solution [A] contenant 50% d’isosorbide, 49,5% d’eau déminéralisée et 0,5% d’alginate de sodium (Formulation 33 avec un rapport isosorbide / alginate = 100 ; teneur en matières solides = 50,5%).

[102] Les billes obtenues à partir de la Formulation 38 ont été analysées par chromatographie en phase gazeuse avec détection à ionisation de flamme et étalonnage interne afin de déterminer leur teneur en poids sec d’isosorbide.

[103] La colonne capillaire utilisée présentait une longueur de 30 mètres, un diamètre interne de 0,32 millimètres, une épaisseur de film de 1 micron.

[104] Les conditions opératoires étaient les suivantes : température de colonne 140-250 °C, à raison de 3°C/minute, puis jusque 300 °C à raison de 10°C/min ; température injecteur 300 °C ; température détecteur 300 °C ; gaz vecteur hélium ; débit constant 1 ,7 mL/min ; mode d’injection split ; débit du split 80 mL/minute ; débit hydrogène 30 mL/minute ; débit d’air 400 mL/minute ; volume injecté 1 microlitre

[105] Dans un bêcher de 100 mL, entre 100 et 150 mg de billes gélifiées et 30 mg d’étalon interne (methyl a-D-glucopyranoside) ont été placés. 10 ml de dodecylsulfate de sodium à 10% et 50 mL d’eau osmosée ont été ajoutés, et le tout placé sous agitation afin de dissoudre les billes gélifiées.

[106] Dans un godet de 2 mL à bouchon vissable, 1 mL de solution a été déposé, à laquelle 1 mL de pyridine a été ajouté. Le tout a été évaporé à sec sous courant d’azote. Le résidu a été reprise dans 1 mL de pyridine et 0,5 ml de BSTFA, et placé sous agitation ou sonication pour décoller le dépôt. Le tout a été laissé au bain à sec thermostaté à 70 °C pendant 30 minutes avant d’injecter 1 microlitre.

[107] La teneur en Isosorbide est exprimée en g sec pour 100 g de billes gélifiées et elle est donnée par l’équation suivante :

[108] [Math. 1] Si Pe 100

%isosorbide = — x — x -

Se P Ki

[109] avec :

- Si = surface du d’isosorbide ;

- Se = surface du pic d’étalon interne ; - Pe = Poids d’étalon interne introduit dans le bêcher (en mg) ;

- P = poids de billes pesé (en mg) ;

- Ki = coefficient de réponse de l’isosorbide (d’environ 0,8 dans les conditions d’analyse utilisée ici.

[110] Deux échantillons ont été testés qui différaient pas la méthode de séchage employée. L’échantillon séché en turbine présentait une teneur en poids sec d’isosorbide par rapport au poids total de billes gélifiées de 81,7 ± 0,9% (moyenne réalisée sur 9 mesures). L’échantillon séché en étuve présentait une teneur en poids sec d’isosorbide par rapport au poids total de billes gélifiées de 83,6 ± 1 ,0% (moyenne réalisée sur 6 mesures)

Claims

Revendications

[Revendication 1] Billes gélifiées comprenant de l’isosorbide, la teneur en isosorbide étant d’au moins 50% en poids sec d’isosorbide par rapport au poids total desdites billes gélifiées.

[Revendication 2] Billes gélifiées selon la revendication 1 , caractérisées en ce que la teneur en isosorbide est d’au moins 60% en poids sec d’isosorbide par rapport au poids total desdites billes gélifiées.

[Revendication 3] Billes gélifiées selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, comprenant un ou plusieurs agent(s) gélifiant.

[Revendication 4] Billes gélifiées selon la revendication 3, caractérisées en ce que le un ou plusieurs agent(s) gélifiant comprend l’alginate.

[Revendication 5] Billes gélifiées selon l’une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisées en ce que la teneur en poids sec d’agents gélifiant par rapport au poids sec total des billes gélifiées est d’au moins 0,1%, et inférieure ou égale à 5,0%.

[Revendication 6] Billes gélifiées selon l’une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisées en ce qu’elles présentent un rapport en poids sec isosorbide / agents gélifiant au moins égal à 40.

[Revendication 7] Billes gélifiées selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu’elles présentent une teneur en eau inférieure ou égale à 30% en poids par rapport au poids total de billes gélifiées.

[Revendication 8] Billes gélifiées selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu’elles présentent un diamètre moyen inférieure ou égal à 5,0 mm.

[Revendication 9] Composition pharmaceutique comprenant ou constitué des billes gélifiées telles que définies dans l’une quelconque des revendications 1 à 8.

[Revendication 10] Composition pharmaceutique selon la revendication 9, pour son utilisation comme médicament.

[Revendication 11] Procédé de préparation de billes gélifiées telles que définies dans l’une quelconque des revendications 1 à 8, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :

-étape (d) : collecte des billes gélifiées d’isosorbide ainsi obtenues.

[Revendication 12] Procédé de préparation de billes gélifiées selon la revendication 11, dans lequel la solution de gélification de l’étape (b) comprend un ou plusieurs ion(s) métallique(s) polyvalent(s).

[Revendication 13] Procédé de préparation de billes gélifiées selon la revendication 12, caractérisé en ce que le ou lesdits ion(s) métallique(s) polyvalent(s) sont choisis parmi les ions calcium, aluminium, fer, cuivre ou zinc, ou un mélange de ceux-ci.

[Revendication 14] Procédé de préparation de billes gélifiées selon l’une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu’il comprend en outre une étape de séchage des billes gélifiées.

[Revendication 15] Méthode pour masquer le goût indésirable de l’isosorbide, consistant à mettre ledit isosorbide sous la forme de billes gélifiées.