WO2023106973A1 - Новые гепатопротекторные средства - Google Patents

Новые гепатопротекторные средства Download PDF

Info

Publication number
WO2023106973A1
WO2023106973A1 PCT/RU2022/050384 RU2022050384W WO2023106973A1 WO 2023106973 A1 WO2023106973 A1 WO 2023106973A1 RU 2022050384 W RU2022050384 W RU 2022050384W WO 2023106973 A1 WO2023106973 A1 WO 2023106973A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
compounds
mmol
hepatoprotective
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2022/050384
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Львович ВЛАДЫКИН
Екатерина Константиновна Захарова
Дарья Анатольевна СЕВКО
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valenta Intellect LLC
Original Assignee
Valenta Intellect LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2021136579A external-priority patent/RU2812847C2/ru
Application filed by Valenta Intellect LLC filed Critical Valenta Intellect LLC
Publication of WO2023106973A1 publication Critical patent/WO2023106973A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/06—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/24—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part polycyclic without condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus

Definitions

  • the invention relates to the fields of chemistry, pharmaceuticals and pharmaceutical industry, namely to new compounds - derivatives of 5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,2-dithiol-3-thione (compound S1), 4-methyl-5-pyrazinyl- 3H-1,2-dithiol-3-thione (compound S2) and 3-trifluoromethyl-a-ethylbenzhydrol (compound S3), which can be used to treat liver diseases such as non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (all stages, including steatosis); steatohepatitis of viral and non-viral etiology; fibrosis and cirrhosis of the liver; toxic liver damage; conditions accompanied by intra- and extrahepatic cholestasis; hereditary and acquired conditions, accompanied by hyperbilirubinemia.
  • liver diseases such as non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (all stages, including steatosis); steatohepatitis of
  • liver diseases are one of the most complex and problematic. They are characterized by nonspecific manifestations, which causes difficulties in diagnosis, especially in the early stages of the course. Liver diseases often lead to premature death and cause significant social and economic damage to society.
  • hepatoprotectors A well-known example of hepatoprotectors is silibilin, which is an alkaloid from milk thistle fruit extract. Its hepatoprotective effect is due to its antioxidant activity.
  • Other examples of hepatoprotectors are catergene and acetyl cysteine. Preparations of natural origin have found significant distribution in Russia, for example, extracts of St.
  • Compound S1 has known use in the treatment of xerostomia (T. HAMADA et al., Treatment of xerostomia with the bile secretion-stimulating drug anethole trithione: a clinical trial, THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES, 1999, V.318, N.3 , pp.146-151, doi:10.1016/S0002-9629(15)40606-8), some cancers (B.S.REDDY et al., Chemoprevention of colon carcinogenesis by organosulfur compounds, CANCER RESEARCH, 1993, T.53, N .15, pp.3493-3498).
  • Use as adjunctive therapy for cholecystitis, gallstone disease, indigestion and chronic hepatitis has been reported (CN 1771938 A).
  • H2S hydrogen sulfide
  • This action provides a pronounced anti-inflammatory effect (L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484, doi: 10.1021/jm2004514) .
  • a conjugate of compound S1 with propargylcysteine is known, for which application WO20 17202266 A 1 has been shown to be used for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease.
  • Compound S2 has also been shown to be metabolized to pyrrolo[1,2-a]pyrazine under in vivo conditions (MBFLEURY, et al., Toward an understanding of the schistosomicidal effect of 4-methyl-5-(2-pyrazinyl)-l , 2-dithiole-3-thione (oltipraz), BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, 1991, V.41, N.3, pp. 361-367). S2 derivatives are not widely used in scientific and technical literature.
  • 3-Trifluoromethyl-a-ethylbenzhydrol (compound S3) is known as the hepatoprotective drug zixorin.
  • the drug induces oxidase enzymatic activity of the liver, enhances the excretion of metabolites and is itself well metabolized.
  • Zixorin is used for functional hyperbilirubinemia in patients with chronic liver disease. There is evidence of effectiveness in the treatment of skin diseases, for example, dermatitis and psoriasis (M.D. Mashkovsky, Medicines, Vol. 1, 2002, M .: New Wave Publishing LLC, ISBN: 5-7864-0128-6, Chapter II Hepatoprotective agents, pp. 506-508).
  • connection is selected from the group:
  • the present invention also relates to stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
  • stereoisomers means the spatial isomers of the specified compound, that is, compounds having the same structure, but differing in the spatial arrangement of atoms.
  • Stereoisomers include enantiomers (optical isomers), diastereomers (including r/is-/t/?ans-isomers, Z-ZE-isomers), and conformers. All stereoisomers of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention.
  • conjugate means a chemical compound that contains two or more molecules with different chemical properties.
  • the present invention is intended to include all isotopes of atoms present in the compounds of the present invention.
  • isotopes of hydrogen include tritium and deuterium.
  • isotopes of carbon include 13 C and 14 C.
  • the present invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of the above compounds.
  • pharmaceutically acceptable salt is meant a salt consisting of a cation(s) and an anion(s) in which the compound is either a cation or an anion.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is non-toxic to animals and/or humans.
  • a suitable pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention is, for example, an alkali metal or alkaline earth metal salt, such as a sodium, potassium, calcium, magnesium salt, as well as an ammonium salt, a salt with an organic base, such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine etc.
  • a suitable pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention may also be an acid addition salt such as hydrochloric, sulfuric, maleic or trifluoroacetic acid. Other sufficiently strong organic and inorganic acids may also be selected.
  • a pharmaceutical composition having a hepatoprotective activity comprising a compound of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • composition a composition (mixture, composition, etc.) suitable for use in humans or animals, including an active pharmaceutical ingredient.
  • the active pharmaceutical substance in the pharmaceutical composition includes the active substance - the compound of the present invention.
  • the person skilled in the art will understand that the pharmaceutical composition of the present invention will also include compositions containing one or more other active pharmaceutical ingredients, for example, other hepatoprotective or anti-inflammatory agents.
  • compositions in the context of the present invention means that the specified pharmaceutical compositions (drugs, groups of components, etc.) include the following components/ingredients, but do not exclude the inclusion of other components/ingredients.
  • the quantitative content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is selected from the range from 0.01 to 99.99 wt.%, preferably from 1.00 to 80.00 wt.%, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example, 5.00 wt.%, 10.00 wt. .%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt. .%.
  • the pharmaceutical composition comprises a compound of the present invention in an effective amount.
  • the term "effective amount” in the context of the present invention refers to the amount of a pharmaceutical composition or drug, which, when administered to a subject, is sufficient to effect such treatment on a disease, disorder or symptom.
  • the "effective amount” may vary, for example, depending on the form in which the substance is, on the nature of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, on the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, on the age of the subject, to be treated, and/or the weight of the subject to be treated. The proper amount in any particular case will be apparent to one of ordinary skill in the art, or can be determined by routine experimentation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, which is a carrier of active substances, providing the required volume/weight and the necessary characteristics of the drug in a particular dosage form.
  • the pharmaceutical composition comprises a pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of filler, binder, lubricant, disintegrant, lubricant, preservative, flavoring agent, coloring agent.
  • Fillers are added to obtain a certain mass of dosage form.
  • examples of fillers are starch, sugars, magnesium oxide, cellulose, calcium carbonate, dextrin, amylopectin, sorbitol, mannitol, pectin.
  • Binders are added to fill the interparticle space and to increase the contact surface of the particles, which is necessary for tableting solid dosage forms.
  • binders are sodium alginate, sugar, gelatin, starch, polyvinyl alcohol, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone (povidone).
  • Glidants are added to reduce the roughness of the solid dosage form, which makes it easier to pour.
  • lubricants are starch, talc, polyethylene oxide-4000, aerosil.
  • Lubricants facilitate the ejection of a solid form (eg tablets from a matrix).
  • lubricants are stearic acid and its salts (magnesium stearate), fats.
  • Disintegrating agents facilitate the dissolution of the pharmaceutical composition and dosage form.
  • disintegrants sodium bicarbonate, tween-80, sodium alginate.
  • Flavoring agents are used to improve taste (sweetener) and smell (flavoring). These include sugar, cocoa, vanillin.
  • Dyes are used to improve the appearance of a pharmaceutical composition and dosage form.
  • examples of dyes are titanium dioxide, indigo carmine.
  • compositions and form of the pharmaceutically acceptable excipient can be chosen by the person skilled in the art as long as the activity of the compound of the present invention is retained in whole or in part.
  • Liver disease includes non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (all stages, including steatosis); steatohepatitis of viral and non-viral etiology; fibrosis and cirrhosis of the liver; toxic liver damage; conditions accompanied by intra- and extrahepatic cholestasis; hereditary and acquired conditions, accompanied by hyperbilirubinemia.
  • liver diseases are also associated cholangitis, cystic fibrosis, progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis, hemolytic disease of the newborn, hereditary microspherocytosis, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, Crigler-Najjar syndrome, Lucey-Driscoll syndrome, galactosemia, primary sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis, physiological neonatal jaundice, Gilbert's syndrome, Caroli's syndrome, Alagille's syndrome.
  • the synthesis includes the preliminary installation of a protective group (Boc) on the amino group of the amino acid; an esterification reaction (esterification) of the protected amino acid and compound S4; removal of the protecting group.
  • NMR spectra were recorded on 1 ⁇ nuclei with an operating frequency of 400.13 MHz and internal standard TMS. DMSO-De was used as a solvent. Mass spectra were recorded on a mass spectrometer equipped with a 5.5 kV electrospray source at a capillary temperature of 300° ⁇ . Solutions with a concentration of 0.1–10 ⁇ g/L in acetonitrile were used for injection. The measurement results are presented in Table 1 (hereinafter, the signals of noncharacteristic mobile protons of amino groups and carboxyl groups in the form of broadened singlets and multiplets are not listed in the description of NMR spectra). Table 1. 1H NMR and MS data for the obtained compounds
  • Compound B1 was prepared according to the following scheme:
  • conjugates with other aminocarboxylic acids and aminosulfonic acids can be prepared.
  • L-cysteine, L-homocysteine, and ( ⁇ )-homocysteine thiolactone were used as amino acids.
  • Taurine was used as the amino sulfonic acid.
  • amino acids containing SH and NH groups the appropriate protecting groups were used (see WO2017202266A1). 1H and/or MS NMR spectra were recorded for the obtained compounds. The results are presented in table 3.
  • the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h, after which it was poured into 20 ml of water.
  • the organic phase was separated, the aqueous layer was extracted with methylene chloride.
  • the organic fractions were combined and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was filtered off, the solvents were distilled off under reduced pressure (20 mm Hg).
  • the resulting product was chromatographed (flash chromatography), ethyl acetate : petroleum ether 1:5 was used as eluent.
  • Compounds E3-E5 can be prepared similarly (Table 7). To obtain compound E3, 1-aryl-1,3-propanediol with a Boc-protected amino group was used.
  • Compound E6 can be prepared by adding glycine (instead of 1,3-propanediol) in Step 3 as described in Example 4.
  • Compound E12 can be prepared by adding glycine (instead of 1,3-propanediol) in Step 3 as described in Example 4.
  • Compound F1 can be prepared by reacting benzophenone with deuteroethylmagnesium bromide (Grignard reaction) according to the following scheme: The following is a detailed experimental description of an example of the preparation of the compound of the present invention:
  • the Grignard reagent deuteroethylmagnesium bromide
  • the Grignard reagent was obtained according to a known method (N.S. ZEFIROV, Workshop on Organic Chemistry, 2012, M. Bean; pp. 239-240).
  • a solution of the Grignard reagent prepared from 22.8 g of deuteroethyl bromide (0.2 mol) and 4.8 g (0.2 mol) of magnesium in 100 ml of absolute ether a solution of 37.5 g (0.15 mol) of benzophenone in 50 ml of absolute ether was added dropwise. The mixture was heated on a water bath with stirring for 5 hours.
  • the 2-methyl-3-(pyrazin-2-yl)-3-oxopropionate ester was prepared according to W02001009118A2 (Example 7).
  • stage 1 The product was chromatographed (silica gel, eluent - petroleum ether: ethyl acetate 4: 1) and then used without further purification in the next stage. 4.90 g (41%) of the product of stage 1 was obtained in the form of a white powder.
  • stage 1 The product of stage 1 (3.03 g, 10 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (25 mL), cysteine-BOC (2.21 g, 10 mmol) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0.21 g, 1.03 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The product was filtered off and dried under reduced pressure, after which it was used in the next step without further purification. 3.97 g (76%) of the Boc product was obtained in the form of a white powder.
  • stage 2 The product of stage 2 (5.2 g, 10 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 ml) and trifluoroacetic acid (2.5 ml) was added, the reaction was carried out at room temperature for 3 h. The solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction product was washed with chilled diethyl ether (5° C) and dried under reduced pressure (20 mm Hg). 3.58 g (85%) of the target product was obtained in the form of a white powder.
  • Example 9 Study of hepatoprotective activity in a model of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) induced by a methionine-choline deficient (MCD) diet in mice.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • MCD methionine-choline deficient
  • the methionine-choline deficient (MCD) diet is most commonly used to reproduce an experimental model of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • the use of this diet causes an increase in transaminase levels and histological changes in the liver, characterizing steatosis, focal inflammation and necrosis of hepatocytes (MERINELLA and RM GREEN,
  • the methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance, JOURNAL OF HEPATOLOGY, 2004, V.40, NI, pp.47-51; E.IP et al., Administration of the potent PPARa agonist, Wy-14,643, reverses nutritional fibrosis and steatohepatitis in mice, HEPATOLOGY, 2004, V.39, N.5, pp.1286-1296; K.YAMAGUCHI et al., Inhibiting
  • ALT alanine aminotransferase
  • ACT aspartate aminotransferase
  • the number of animals used in the study 1 intact group of 10 animals and 23 groups of 16 mice receiving a modified methionine-choline deficient diet.
  • the stage of gradual adaptation of animals to the MCD diet was carried out.
  • the duration of the complete transfer of animals to the MCD diet was 15 days.
  • the animals were accustomed to the diet as follows: on the first or third day of adaptation, the animals will receive 75% of the standard diet and 25% of the MCD; on days 4–7, 50% of the MCD and 50% of the standard diet; 25% of the standard diet, etc.
  • animals from the intact group received a standard diet.
  • the studied preparations were administered to the experimental animals daily, intragastrically, since this method is an analogue of the oral one, which is planned to be used in clinical practice.
  • the introduction of drugs began the next day after distribution into groups and was carried out for 28 days, on the 29th day the level of alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (ACT) in the blood of experimental animals was determined.
  • ALT alanine aminotransferase
  • ACT aspartate aminotransferase
  • the studied preparations were administered to the animals repeatedly (if necessary, fractionally), daily in the form of a pre-prepared suspension in the carrier, using special probes and syringes.
  • a 1% solution of starch in water was used as a carrier.
  • Control animals of group #1 and animals receiving the MCD diet of group #2 received the vehicle of the test compounds in a volume corresponding to the volume of administration of the dose of the test drug.
  • ALT alanine aminotransferase
  • ACT aspartate aminotransferase
  • Table 9 The results of determining blood parameters in experimental animals after taking the study drugs on the MCD diet, dose 10 mg/kg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к группе соединений, которые могут найти применение в качестве гепатопротекторных средств. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью, включающей соединение из указанной группы в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Description

НОВЫЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СРЕДСТВА
Область техники
Изобретение относится к областям химии, фармацевтики и химикофармацевтической промышленности, а именно к новым соединениям - производным 5-(4- метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S1), 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2- дитиол-3-тиона (соединение S2) и 3-трифторметил-а-этилбензгидрола (соединение S3), которые могут найти применение для лечения таких заболеваний печени, как, например, неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией.
Уровень техники
На сегодняшний день заболевания печени являются одними из наиболее сложных и проблемных. Для них характерны неспецифические проявления, что обуславливает трудности в диагностике, особенно на ранних стадиях течения. Заболевания печени часто приводят к преждевременной смерти и наносят значительный социально-экономический ущерб обществу.
Одним из подходов к лечению и профилактике метаболических, воспалительных, инфекционных, холестатических, токсических и других заболеваний печени является применение средств, повышающих устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающих ее детоксицирующую функцию, способствующих регрессу биохимических и гистологических изменений гепатобилиарной системы. Такие средства выделяют в отдельную группу и называют гепатопротекторами. Известным примером гепатопротекторов является силибилин, который представляет собой алкалоид из экстракта плодов расторопши пятнистой. Его гепатопротекторное действие объясняется антиоксидантной активностью. Другими примерами гепатопротекторов являются катер ген и ацетил цистеин. Значительное распространение на территории России нашли препараты природного происхождения, например, экстракты зверобоя, солодки и семян тыквы (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Т.1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава II. Гепатопротекторные средства, с.506-508). В настоящей заявке раскрываются новые производные 5-(4-метоксифенил)-ЗН-1,2- дитиол-3-тиона (соединение S1), 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S2) и 3 -трифтор метил-а-этилбензгидрола (соединение S3) в качестве гепатопротекторных средств.
Figure imgf000003_0001
5 -(4 -метоксифенил )-ЗН- 3 -трифторметил-а-
4 -метил -5 -пиразинил -ЗН- 1 , 2 -дитиол -3 -тион этилбензгидрол (соединение 1 , 2-дитиол -3 -тион (соединение S1 ) S3) (соединение S2)
5-(4-Метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тион (соединение S1)
Для соединения S1 известно применение в лечении ксеростомии (Т. HAMADA et al., Treatment of xerostomia with the bile secretion- stimulating drug anethole trithione: a clinical trial, THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES, 1999, V.318, N.3, pp.146- 151, doi:10.1016/S0002-9629(15)40606-8), некоторых видов рака (B.S.REDDY et al., Chemoprevention of colon carcinogenesis by organosulfur compounds, CANCER RESEARCH, 1993, T.53, N.15, pp.3493-3498). Сообщается о применении в качестве дополнительной терапии при холецистите, желчнокаменной болезни, расстройстве желудка и хроническом гепатите (CN 1771938 А).
Механизм действия соединения S1 на организм человека достоверно неизвестен. Считается, что в процессе его метаболизма в организме человека высвобождается сероводород (H2S), который в небольших концентрациях является сигнальной молекулой, запускающей модулирующее действие на слизистые оболочки. Такое действие обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект (L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484, doi: 10.1021/jm2004514).
Несмотря на высокую активность и низкую токсичность, соединение S1 плохо растворимо в воде. С этим связаны ограничения в выборе лекарственных форм и в дальнейшем клиническом применении (M.BONA et al, Water/n-octanol partition coefficients of l,2-dithiole-3-thiones, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1995, V.84, N.9, pp.1107-1112, doi: 10.1002/jps.2600840914). Поэтому проводятся исследования, направленные на поиск производных и пролекарств соединения S1 с оптимальным балансом активности и растворимости.
В статье P.CHEN et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2010, V.45, N.7, p.3005-3010 получены производные соединения SI, замещенные диметиламино-группой, пиррилидинилом, морфолинилом, пиперидинилом и другими амино- группами. Исследования in vitro и in vivo указанных соединений показали, что они способны метаболизироваться в организме до десметилированного производного (соединение S4), которое обуславливает гепатопротекторную активность.
Figure imgf000004_0001
5 -(4 -гидроксифенил )- Примеры соединений из статьи авторов P.CHEN et al. ЗН-1,2-дитиол-3- тион (соединение
S4)
В статье S. HUANG et al. Synthesis, characterization, and in vivo evaluation of desmethyl anethole trithione phosphate prodrug for ameliorating cerebral ischemia-reperfusion injury in rats, ACS OMEGA, 2020, V.5, N.9, pp.4595-4602 было получено производное SI, содержащее фосфатную группу. Соединение в условиях in vivo обладает улучшенной растворимостью и быстро претерпевает метаболическое превращение в организме до соединения S4.
Figure imgf000004_0002
В научно-технической литературе также изучены конъюгаты соединения S1 с некоторыми другими лекарственными средствами. Так, в работе L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484 для увеличения противовоспалительного действия был получен конъюгат с аспирином.
Figure imgf000005_0001
Пример соединения из статьи авторов L.LAZZARATO et al.
Известен конъюгат соединения S1 с пропаргилцистеином, для которого в заявке WO20 17202266 А 1 было продемонстрировано применение для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера.
Figure imgf000005_0002
4-Метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тион (соединение S2) Соединение S2 было впервые описано в патенте US4110450 в качестве антишистосомозного средства. Позже были исследованы его противоопухолевые свойства (T.W.KENSLER et al, Development of cancer chemopreventive agents: oltipraz as a paradigm, CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY, 1999, V.12, N.2, pp.113-126). Также было показано, что в условиях in vivo соединение S2 метаболизируется до пирроло[1,2- а]пиразина (M.B.FLEURY, et al., Toward an understanding of the schistosomicidal effect of 4- methyl-5-(2-pyrazinyl)-l, 2-dithiole-3-thione (oltipraz), BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, 1991, V.41, N.3, рр.361-367). Производные соединения S2 не получили широкого распространения в научно-технической литературе.
З-Трифторметил-а-этилбензгидрол (соединение S3)
З-Трифторметил-а-этилбензгидрол (соединение S3) известен в качестве гепатопротекторного лекарственного средства зиксорин. Препарат индуцирует оксидазную ферментативную активность печени, усиливает выведение метаболитов и сам хорошо метаболизируется. Зиксорин применяют при функциональной гипербилирубинемии у больных с хроническими заболеваниями печени. Имеются данные об эффективности в терапии кожных заболеваний, например, дерматита и псориаза (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Т.1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава II. Гепатопротекторные средства, с.506-508).
В уровне техники известны производные соединения S3, содержащие карбаматную группу (US4564630), диэтилалкокси-группу (US4605672), пиперидиновую группу (US4551465) и соединения с резорциновым фрагментом (US4510338). Для полученных соединений раскрыто применение в лечении гиперлипидемии и алкогольной интоксикации.
Figure imgf000006_0001
Несмотря на разнообразие производных рассмотренных соединений, до сих пор ни одно из соединений не нашло широкого применения в клинической практике. Поэтому техническая задача, направленная на поиск новых гепатопротекторных средств, на настоящий момент является актуальной и своевременной.
Раскрытие сущности изобретения
Химические соединения Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение, заключаются в
- повышении растворимости и биодоступности новых соединений по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тион - соединение S1, 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тион - соединение S2 и 3- трифторметил-а-этилбензгидрол - соединение S3);
- проявление увеличенной гепатопротекторной активности;
- снижение токсичности новых соединений по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-ЗН-1,2-дитиол-3-тион соединение S1, 4-метил-5-пиразинил-ЗН-1,2-дитиол-3-тион - соединение S2 и 3- трифторметил-а-этилбензгидрол - соединение S3).
Указанная техническая проблема решается, а заявленный технический результат достигается благодаря новым химическим соединениям. В одном из вариантов соединение выбрано из группы:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
В случае возможных расхождений между названиями соединений и их структурными формулами, то приоритетными являются структурные формулы.
Настоящее изобретение также относится к стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.
Термин стереоизомеры означает пространственные изомеры указанного соединения, то есть соединения имеющие одинаковую структуру, но отличающиеся пространственным расположением атомов. К стереоизомерам относятся энантиомеры (оптические изомеры), диастереомеры (включая г/ис-/т/?анс-изомеры, Z-ZE-изомеры) и конформеры. Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения.
Термин конъюгат означает химическое соединение, которое содержит в своем составе две или более молекул с разными химическими свойствами.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в соединениях по настоящему изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают 13С и 14С.
Настоящее изобретение относится также и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений. Под фармацевтически приемлемой солью понимают соль, состоящую из катиона (катионов) и аниона (анионов), в которой соединение является или катионом, или анионом. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению является нетоксичной для животных и/или человека.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения является, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, например, соль натрия, калия, кальция, магния, а также соль аммония, соль с органическим основанием, например, с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином и т.д. Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения также может быть соль, полученная присоединением кислоты, например, соляной, серной, малеиновой или трифторуксусной кислоты. Могут быть выбраны и другие достаточно сильные органические и неорганические кислоты.
Фармацевтическая композиция
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря фармацевтической композиции, обладающей гепатопротекторной активностью, включающей соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Под фармацевтической композицией понимается пригодная для использования для людей или животных композиция (смесь, состав и т.д.), включающая активную фармацевтическую субстанцию. Активная фармацевтическая субстанция в фармацевтической композиции включает действующее вещество - соединение настоящего изобретения. Специалисту в данной области будет понятно, что к фармацевтической композиции настоящего изобретения будут относиться также композиции, содержащие одно или несколько других активных фармацевтических субстанций, например, другие гепатопротекторные или противовоспалительные средства.
Понятие «включает» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции (лекарственные средства, группы компонентов и т.д.) включают перечисленные далее компоненты/ингредиенты, но не исключают включение других компонентов/ингредиентов.
Количественное содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает соединение настоящего изобретения в эффективном количестве.
Понятие «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющийся носителем действующих веществ, обеспечивающий требуемый объем/массу и необходимые характеристики лекарственного средства в определенной лекарственной форме. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент, который выбирают из группы, включающей наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхляющее вещество, скользящее вещество, консервант, корригент, краситель.
Наполнители (носители, разбавители) добавляются для получения определенной массы лекарственной формы. Примерами наполнителей являются крахмал, сахара, оксид магния, целлюлоза, карбонат кальция, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин.
Связывающие вещества добавляются для заполнения межчастичного пространства и для увеличения контактной поверхности частиц, что необходимо для таблетирования твердых лекарственных форм. Примерами связывающих веществ являются альгинат натрия, сахар, желатин, крахмал, поливиниловый спирт, производные целлюлозы, поливинилпирролидон (повидон).
Скользящие вещества добавляются для уменьшения шероховатости твердой лекарственной формы, что облегчает ее высыпание. Примерами скользящих веществ являются крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил.
Смазывающие вещества облегчаются выталкивание твердой формы (например, таблетки из матрицы). Примерами смазывающих веществ являются стеариновая кислота и ее соли (стеарат магния), жиры.
Разрыхляющие вещества (дезинтегрант, диспергирующий агент) облегчают растворение фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами разрыхляющих веществ являются гидрокарбонат натрия, твин-80, альгинат натрия. Корригенты используются для улучшения вкуса (подсластитель) и запаха (ароматизатор). К ним относятся сахар, какао, ванилин.
Красители (пигменты) используются для улучшения внешнего вида фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами красителей являются диоксид титана, индигокармин.
Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения активности соединения настоящего изобретения.
Фармацевтическое применение
Соединения настоящего изобретения, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли являются гепатопротекторами и пригодны для лечения или профилактики заболеваний печени. К заболеваниям печени относятся неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией. Примерами заболеваний печени также являются ассоциированный холангит, муковисцидоз, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, гемолитическая болезнь новорожденных, наследственный микросфероцитоз, дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, синдром Криглера-Найяра, синдром Люцея- Дрисколла, галактоземия, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, физиологическая желтуха новорожденных, синдром Жильбера, синдром Кароли, синдром Алажилля.
Осуществление изобретения
Для иллюстративных целей далее представлены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение соединений А1-А8 Соединения A1-A5 могут быть синтезированы по реакции получения сложного эфира (этерификации) из соответствующих аминокислоты (в качестве карбоновой кислоты) и соединения S4 (в качестве спирта) согласно следующей схеме:
Figure imgf000018_0001
Синтез включает предварительную установку защитной группы (Вос) на аминогруппу аминокислоты; реакцию получения сложного эфира (этерификации) защищенной аминокислоты и соединения S4; удаление защитной группы. Каждая из указанных стадий известна из научно-технической литературы и может быть осуществлена специалистом в данной области. Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
Стадия 1.
Figure imgf000018_0002
К раствору 10.0 г глицина (0.13 моль) в 100 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании 28.5 г ди-трет-бутилдикарбоната (0.13 моль), затем 250 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50 °C в течение 12 ч. После завершения реакции смесь обрабатывали IM НС1 до pH 7. Органический слой отделяли, водный экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали смесь CH2Ch:MeOH (20:1). Получено 19.2 г (82%) Вос-глицина в виде бесцветного порошка.
Стадия 2.
Figure imgf000019_0001
Соединение S4 Соединение A01
К смеси 2.3 г Вос-глицина (13.2 ммоль), 1.0 г соединения S4 (4.4 ммоль), 1.5 г 1,3- дициклокарбодиимида и 4.0 г HBTU в 50 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании 2 мл триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли и последовательно промывали сначала IM НС1, далее насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Продукт выделяли из полученной смеси методом колоночной хроматографии (силикагель, элюент - петролейный эфир: этилацетат 4: 1). Получено 1.2 г (71%) соединения А01 в виде белого порошка.
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 1.46 (с, 9Н), 4.12 (с, 2Н), 7.23 (с, 1Н), 7.45 (д, 2Н, J 8.7), 7.61 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М+Н]+: 384.04
Стадия 3.
Figure imgf000019_0002
Соединение А01 Соединение А02
К раствору 500 мг соединения А01 в 20 мл хлористого метилена добавляли 3 мл CF3COOH. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст), остаток суспендировали эфиром, взвесь центрифугировали, раствор декантировали, осадок сушили на воздухе. Получено 483 мг (93%) трифторацетата А02 в виде светло-желтого порошка.
Данные элементного анализа:
Вычислено для C13H10F3NO4S3, %: С 39.29; Н 2.54; N 3.52; S 24.21;
Найдено, %: С 39.18; Н 2.56; N 3.40; S 24.34;
Figure imgf000020_0001
Соединение A02 Соединение Al
К раствору 483 мг полученного на стадии 3 соединения А02 в 10 мл воды добавляли 2 г МагСОз. Полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 1 ч. Свободный амин экстрагировали хлористым метиленом. После удаления растворителей и высушивания продукта было получено 330 мг (95%) целевого амина (Соединение А1) в виде бесцветного порошка.
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400,13 МГц): 3.84 (с, 2Н), 7.21 (д, 2Н, J 8.7), 7.26 (с, 1Н), 7.67 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М+Н]+: 283.99.
Аналогичным образом получены конъюгаты с другими аминокислотами - L- цистеином, L- гомоцистеином и L-метионином. В случае аминокислот, содержащих SH и NH-группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO2017202266A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР ’Н и/или MS.
Спектры ЯМР регистрировали на ядрах 1Н с рабочей частотой 400.13 МГц и внутренним стандартом ТМС. В качестве растворителя использовали DMSO-De. Масс- спектры регистрировали на масс-спектрометре, оснащенном источником электрораспыления с напряжением 5.5 кВ при температуре капилляра 300°С. Для ввода использовали растворы с концентрацией 0.1-10 мкг/л в ацетонитриле. Результаты измерений представлены в таблице 1 (здесь и далее сигналы нехарактеристичных подвижных протонов амино-групп и карбоксильных групп в виде уширенных синглетов и мультиплетов при описании спектров ЯМР не перечислены). Таблица 1. Данные ЯМР 1Н и MS для полученных соединений
Figure imgf000021_0001
Аналогичным образом могут быть получены соединения А6-А8 (таблица 2) согласно следующей схеме:
Figure imgf000022_0001
Таблица 2. Данные MS для полученных соединений
Figure imgf000022_0002
Пример 2. Получение соединения В1
Соединение В1 получали согласно следующей схеме:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000023_0001
К раствору 2.26 г (10.0 ммоль) соединения S4, 0.18 г (1.5 ммоль) 4- диметиламинопиридина (DMAP) и 2.20 г (10.7 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 50 мл хлористого метилена медленно при перемешивании добавляли 1.30 г (11.0 ммоль) янтарной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, после чего выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли и последовательно промывали сначала IM НС1, далее насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали петролейный эфир. Получено 2.48 г (76%) соединения В1 в виде бесцветного порошка.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.60 (т, 2Н, J 7.4), 2.84 (т, 2Н, J 7.4), 7.16 (д, 2Н, J 8.7), 7.23 (с, 1Н), 7.68 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]“ : 324.97.
Пример 3. Получение соединений С1-С8
Соединения С1-С5 могут быть синтезированы по реакции получения карбаматов из соответствующих карбонатов и аминокислот (в качестве аминов) согласно следующей схеме:
Figure imgf000023_0002
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
Стадия 1.
Figure imgf000024_0001
Соединение С01
К суспензии 2.26 г (10.0 ммоль) соединения S4 в 10.0 мл CH2CI2 добавляли при перемешивании последовательно сначала 1.34 г (11.0 ммоль) 4-диметиламинопиридин (DMAP), затем 2.21 г (11.0 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиат. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, выпавший осадок отфильтровывали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получено 2.97 г (76%) соединения С01 в виде желтоватого порошка.
Стадия 2.
Figure imgf000024_0002
Соединение Cl
К раствору 1.95 г (5.0 ммоль) соединения С01 в 10 мл CH2CI2 добавляли последовательно при перемешивании сначала 0.67 г (5.5 ммоль) 4- диметиламинопиридина, затем 0.72 г (5.5 ммоль) трет-бутилового эфира 2-аминоацетата (трет-бутиловый эфир глицина, получали согласно Organic Syntheses, Coll. Vol.5, 1973, p.586). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем полученную реакционную смесь промывали последовательно сначала насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После этого органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворители отгоняли при пониженном давлении. Полученный промежуточный продукт без дополнительной очистки обрабатывали избытком 40%-ного раствора трифторуксусной кислоты в хлористом метилене. Процесс удаления трет-бутильной группы контролировали методом ТСХ. Через 1 ч растворители и избыток трифторуксусной кислоты удаляли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученное соединение С1 обрабатывали IM NaOH для окончательной нейтрализации остатков трифторуксусной кислоты. После этого соединение С1 экстрагировали хлористым метиленом. Экстракт промывали последовательно сначала насыщенным раствором NaCl, затем водой до нейтральной среды промывных вод. Растворитель снова отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Остаток, представляющий собой чистое соединение С1, сушили на воздухе. Получено 1.15 г (70%) соединения С1 (таблица 3).
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 3.69 (с, 2Н), 7.23 (с, 1Н), 7.38 (д, 2Н, J 8.7), 7.70 (д, 2Н, J 8.7)
Данные ESI-MS [М-Н]’ :325.96.
Аналогичным образом могут быть получены конъюгаты с другими аминокарбоновыми кислотами и аминосульфокислотами. В качестве аминокислот использовали L-цистеин, L-гомоцистеин и (±)-гомоцистеина тиолактон. В качестве аминосульфокислот использовали таурин. В случае аминокислот, содержащих SH и NH- группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO2017202266A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР 1Н и/или MS. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3. Данные ЯМР 1Н и MS для полученных соединений
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0002
Аналогичным образом могут быть получены соединения С6-С8 (таблица 4) согласно следующей схеме:
Figure imgf000026_0001
Таблица 4. Данные MS для полученных соединений
Figure imgf000027_0002
Пример 4. Получение соединений D1-D8
Соединения D1-D4 могут быть синтезированы согласно следующей схеме:
Figure imgf000027_0001
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения, где в качестве аминокислоты использовали глицин.
К охлажденному до -10°С раствору 1.00 г (4.4 ммоль) соединения S4 и 2 мл пиридина в 10.0 мл хлористого метилена медленно, по каплям, добавляли 2.70 г (17.6 ммоль) оксихлорида фосфора (РОСИ). Через 30 мин к реакционной смеси добавляли 0.33 г (4.4 ммоль) глицина в 5.0 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали еще в течение 1 ч при комнатной температуре и после завершения реакции выливали в 100 мл метанола. После этого растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.мт.), остаток суспендировали эфиром, взвесь центрифугировали, раствор декантировали, осадок сушили на воздухе. Получено 1.15 г (70%) соединения D1 в виде желтоватого порошка (таблица 5).
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 3.52 (д, ЗН, J 11.0), 3.95 (дд, 1Н, J 5.9, J 17.4), 4.05 (дд, 1Н, J 5.9, J 17.4), 7.23 (с, 1Н), 7.29 (д, 2Н, J 8.7), 7.66 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]“ 375.95
Аналогичным образом получены конъюгаты с другими аминокислотами. В качестве аминокислот использовали L-аланин и L-цистеин. В случае аминокислот, содержащих SH и NH-группы, использовали соответствующие защитные группы (см. WO2017202266A1). Для полученных соединений были зарегистрированы спектры ЯМР
1Н и/или MS. Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5. Данные ЯМР 1Н и MS для полученных соединений
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0002
Аналогичным образом могут быть получены соединения D5-D8 (таблица 6) согласно следующей схеме:
Figure imgf000029_0001
Таблица 6. Данные MS для полученных соединений
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
Пример 5. Получение соединений Е1-Е12
Соединения Е1-Е5 могут быть синтезированы согласно следующей схеме:
Figure imgf000031_0001
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения.
Стадия 1.
Figure imgf000031_0002
Соединение Е01
К раствору 1.00 г (4.4 ммоль) соединения S4, 2.00 г (6 6 ммоль) трифлата (EtO)2P(O)CH2OTf (получен по известной методике D.P.PHILLION and S.S. ANDREW, Synthesis and reactivity of diethyl phosphonomethyltriflate, TETRAHEDRON LETTERS, 1986, V.27, N.13, pp.1477-1480, doi: 10.1016/S0040-4039(00)84289-6) в 50 мл смеси ТГФ-СНзСИ
(1: 1) добавляли 2.15 г (6.6 ммоль) карбоната цезия CS2CO3. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливали в 100 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш- хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат : петролейный эфир 1 :10. Получено 1.18 г (71%) соединения Е01 в виде желтоватого масла.
Стадия 2.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000032_0001
К раствору 1.00 г (2.9 ммоль) соединения Е01 в 10.0 мл CH2CI2 добавляли при - 78°С 3.80 мл (29 ммоль) бромтриметилсилана. Полученную реакционную смесь отогревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст), а к полученному остатку добавляли 1.37 мл (14.5 ммоль) трибромида бора. Полученную реакционную смесь вновь выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливали в 25 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш-хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат : петролейный эфир 1:10. Получено 0.81 г (87%) соединения Е1 в виде желтоватого масла.
Данные ЯМР 1Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 4.40 (д, 2Н, J 13.2), 7.12 (д, 2Н, J 8.7), 7.23 (с, 1Н, J 8.7), 7.46 (д, 2Н, J 8.7);
Данные ESI-MS [М-Н]“ : 318.93;
Стадия 3.
Figure imgf000032_0002
К раствору 0.81 г (2.5 ммоль) соединения El и1.0 г ДМФА в 50 мл хлористого метилена добавляли 1.0 мл (12 ммоль) оксалил хлорида (СОС1)г. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло вновь растворяли в 20 мл хлористого метилена, после чего к нему добавляли при -78°С 1.0 мл (12 ммоль) пиридина и 2.24 г (12 ммоль) 1-арил-1,3-пропандиола (в виде смеси стереоизомеров). Смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего выливали в 20 мл воды. Органическую фазу отделяли, водный слой экстрагировали хлористым метиленом. Органические фракции объединяли, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст). Полученный продукт хроматографировали (флеш- хроматография), в качестве элюента использовали этилацетат : петролейный эфир 1:5.
Получено 0.87 г (74%) пролекарства Е2 (в виде смеси стереоизомеров) в виде желтоватого порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 470.97.
Аналогичным образом могут быть получены соединения ЕЗ-Е5 (таблица 7). Для получения соединения ЕЗ использовали 1-арил-1,3-пропандиол с Вос-защищенной аминогруппой. Соединение Е6 может быть получено путем добавления глицина (вместо 1,3- пропандиола) на стадии 3, как это описано в примере 4.
Таблица 7. Данные ЯМР 1Н и MS для полученных соединений
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Соединения E7-E11 (таблица 8) могут быть получены согласно следующей схеме:
Figure imgf000035_0001
Для получения соединения Е9 использовали 1 -арил- 1 ,3 -пропандиол с Вос- защищенной амино-группой. Соединение Е12 может быть получено путем добавления глицина (вместо 1,3 -пропандиол ) на стадии 3, как это описано в примере 4.
Таблица 8. Данные MS для полученных соединений
Figure imgf000035_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000036_0002
Пример 6. Получение соединений F1-F3
Соединение F1 может быть получено по реакции бензофенона с дейтероэтилмагнийбромидом (реакция Гриньяра) согласно следующей схеме:
Figure imgf000036_0001
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения настоящего изобретения:
Реактив Гриньяра, дейтероэтилмагнийбромид, получали согласно известной методике (Н.С. ЗЕФИРОВ, Практикум по органической химии, 2012, М.Бином; с.239-240). К раствору реактива Гриньяра, приготовленного из 22.8 г дейтероэтилбромида (0.2 моль) и 4.8 г (0.2 моль) магния в 100 мл абсолютного эфира, прибавляли по каплям раствор 37.5 г (0.15 моль) бензофенона в 50 мл абсолютного эфира. Смесь нагревали на водяной бане при перемешивании в течение 5 ч. После завершения реакции к смеси медленно по каплям добавляли сначала 30 мл ледяной воды, затем 20 мл концентрированной соляной кислоты, затем 20 мл воды. Полученную смесь перемешивали до полного растворения осадка соединений магния. Эфирный слой отделяли, водный экстрагировали эфиром. Органические вытяжки объединяли, после чего промывали 5% раствором NaHCOs. Эфирный раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Органические растворители отгоняли при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.), остаток перегоняли под вакуумом. Полученный остаток перекристаллизовывали из этанола. Получено 38.7 г (68%) соединения F1 в виде бесцветного порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 286.15
Аналогичным образом могут быть получены соединения:
Figure imgf000037_0001
Соединение 3
Пример 7. Получение соединения G1 Соединение G1 может быть получено согласно следующей схеме:
Figure imgf000038_0001
Эфир 2-метил-3-(пиразин-2-ил)-3-оксопропионата получали, руководствуясь W02001009118A2 (пример 7).
К 50 мл толуола в атмосфере азота добавляли 16.9 г сульфида фосфора P2S5 при перемешивании при температуре 20 °C. Далее добавляли метиловый эфир 2-метил-З- (пиразин-2-ил)-3-оксопропионата (7.67 г, 39.5 ммоль) в 20 мл толуола и перемешивали смесь 30 мин. Далее постепенно добавляли тиоацетат калия (4.6 г, 40.0 ммоль) и при перемешивании медленно нагревали до ПО °C, в таком режиме оставляли реакционную смесь на 18 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляли приблизительно 15 мл гидроксида аммония до pH 7-7.5 Органическую фазу отделяли, концентрировали в вакууме.
Продукт хроматографировали (силикагель, элюент - петролейный эфир: этилацетат 4: 1) и далее без дополнительной очистки использовали на следующей стадии. Получено 4.90 г (41 %) продукта стадии 1 в виде белого порошка.
Стадия 2.
Figure imgf000039_0001
Продукт стадии 1 (3.03 г, 10 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (25 мл), добавляли цистеин-ВОС (2.21 г, 10 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0.21 г, 1.03 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Продукт отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, после чего использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получено 3.97 г (76 %) Вос-продукта в виде белого порошка.
Стадия 3.
Figure imgf000039_0002
Продукт стадии 2 (5.2 г, 10 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2.5 мл), реакцию проводили при комнатной температуре 3 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, продукт реакции промывали охлажденным диэтиловым эфиром (5°С) и сушили при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.). Получено 3.58 г (85%) целевого продукта в виде белого порошка.
Данные ESI-MS [М+Н]+: 421.97
Пример 8. Получение соединений Н1 и Н2
Соединения Н1 и Н2 могут быть получены согласно следующей схеме:
Figure imgf000040_0001
К N-метилтиофталимиду (3.86 г, 20 ммоль), растворенному в 150 мл хлористого метилена, при интенсивном перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 мин добавляли смесь 2-метилпирролопиридина (1.32 г, 10 ммоль), тетрабутилфосфоний бромида (0.34 г, 1 ммоль), 10 мл 50%-ного водного раствора гидроксида калия. Далее к реакционной смеси добавляли дополнительно тетрабутилфосфоний бромид (0.34 г, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего выливали в 200 мл воды. Органический слой отделяли, водный - экстрагировали хлористым метиленом (3 х 100 мл). Органические вытяжки объединяли и промывали водой (3 х 100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли, полученный продукт представлял собой соединение Н1.
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.38 (с, ЗН), 2.54 (с, ЗН), 2.74 (с, ЗН), 7.09 (д, 1Н, J 6.1), 8.04 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н, J 6.1);
ESI-MS [М+Н]+: 225.05.
Аналогичным образом может быть получено соединение Н2:
Данные ЯМР ’Н (DMSO-D6, 400.13 МГц): 2.59 (с, ЗН), 2.78 (с, ЗН), 6.62 (с, 1Н), 7.20 (д, 1Н, J 6.1), 8.15 (с, 1Н), 8.20 (д, 1Н, J 6.1);
ESI-MS [М+Н]+: 211.03.
Пример 9. Исследование гепатопротекторной активности на модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), индуцированного метионин-холин дефицитной (МХД) диетой у мышей.
Метионин-холин дефицитная (МХД) диета наиболее часто используется для воспроизведения экспериментальной модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Применение данной диеты вызывает повышение уровня трансаминаз и гистологические изменения печени, характеризующие стеатоз, фокусное воспаление и некроз гепатоцитов (M.E.RINELLA and R.M. GREEN, The methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance, JOURNAL OF HEPATOLOGY, 2004, V.40, N.I, pp.47-51; E.IP et al., Administration of the potent PPARa agonist, Wy-14,643, reverses nutritional fibrosis and steatohepatitis in mice, HEPATOLOGY, 2004, V.39, N.5, pp.1286-1296; K.YAMAGUCHI et al., Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis, HEPATOLOGY, 2007, V.45, N.6, pp.1366-1374).
В данном исследовании в качестве тест-системы были использованы половозрелые самцы мышей линии С57Ы, так как данная линия имеет выраженную генетическую предрасположенность к развитию НАСГ. Так, установлено, что самцы более чувствительны к нарушениям питания, и у них легче и быстрее развивается экспериментальная патология, чем у самок (М.Н.МАКАРОВА и В.Г.МАКАРОВ, Диет- индуцированные модели метаболических нарушений. Сообщение 5: экспериментальная артериальная гипертензия, Лабораторные животные для научных исследований, 2019, N.1, с.1-9). Возраст животных к началу эксперимента составлял 12 недель.
Сообщается, что применение МХД диеты приводит к патологическим структурным и функциональным нарушениям печени. В том числе к статистически значимому увеличению активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) уже через 2 недели содержания на МХД диете (более чем в 2 раза) и спустя 3 недели (более чем в 3 раза) (H.ITAGAKI et al. Morphological and functional characterization of non-alcoholic fatty liver disease induced by a methionine-choline- deficient diet in C57BL/6 mice, INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY, 2013, V.6, N.12, pp.2683-2696).
Количество животных, используемое в исследовании: 1 интактная группа 10 животных и 23 группы по 16 мышей, получающих модифицированную метионин-холин дефицитную диету.
Предварительно был проведен этап постепенной адаптации животных к МХД диете. Длительность полного перевода животных на МХД диету составляла 15 дней. Приучение животных к диете осуществлялось следующим образом: в первый-третий день адаптации животные получат 75% стандартной диеты и 25% МХД, на 4-7-й день 50% МХД и 50% стандартной диеты, на 8-й - 75% МХД и 25% стандартной диеты и т.д. На протяжении всего предварительного этапа животные из интактной группы получали стандартную диету. После завершения периода адаптации к МХД исследуемые препараты вводили экспериментальным животным ежедневно, внутрижелудочно, поскольку этот способ является аналогом перорального, который планируется использовать в клинической практике. Введение препаратов начали на следующий день после распределения по группам и проводили в течение 28 дней, на 29-ый день определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в крови экспериментальных животных.
Для исследуемых препаратов была выбрана доза 10 мг/кг.
Исследуемые препараты вводили животным многократно (при необходимости дробно), ежедневно в виде предварительно приготовленной суспензии в носителе, с помощью специальных зондов и шприцев. В качестве носителя использовали 1% раствор крахмала в воде.
Контрольные животные группы №1 и животные, получающие МХД диеты группы №2, получали носитель тестируемых соединений в объеме, соответствующем объему введения дозы тестируемого препарата.
На 29-ый день исследования проводили биохимический анализ крови и определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Для проведения биохимического анализа образцы крови центрифугировали для получения сыворотки.
Эти данные были подтверждены в ходе настоящего эксперимента, а также показано, что исследуемые соединения способствуют снижению последствий МХД диеты и обладают гепатопротекторными свойствами (Таблица 9).
Таблица 9. Результаты определения показателей крови у экспериментальных животных после приема исследуемых препаратов при МХД диете, доза 10 мг/кг.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001

Claims

46
Формула изобретения Соединение, выбранное из группы
Figure imgf000047_0001
47
Figure imgf000048_0001
48
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
52
Figure imgf000053_0001
53
Figure imgf000054_0001
или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторной активностью, включающая соединение по п.1 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
3. Применение соединения по п.1 в качестве гепатопротекторного средства.
PCT/RU2022/050384 2021-12-10 2022-12-08 Новые гепатопротекторные средства Ceased WO2023106973A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021136579 2021-12-10
RU2021136579A RU2812847C2 (ru) 2021-12-10 Новые гепатопротекторные средства

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023106973A1 true WO2023106973A1 (ru) 2023-06-15

Family

ID=86730828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2022/050384 Ceased WO2023106973A1 (ru) 2021-12-10 2022-12-08 Новые гепатопротекторные средства

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023106973A1 (ru)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4510338A (en) * 1982-12-28 1985-04-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4551465A (en) * 1982-12-28 1985-11-05 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4564630A (en) * 1982-12-28 1986-01-14 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4605672A (en) * 1982-12-28 1986-08-12 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2477282C2 (ru) * 2007-08-17 2013-03-10 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Соединения индола в качестве ингибиторов клеточного некроза
RU2612138C2 (ru) * 2011-10-28 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные пиразина

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4510338A (en) * 1982-12-28 1985-04-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4551465A (en) * 1982-12-28 1985-11-05 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4564630A (en) * 1982-12-28 1986-01-14 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4605672A (en) * 1982-12-28 1986-08-12 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2477282C2 (ru) * 2007-08-17 2013-03-10 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. Соединения индола в качестве ингибиторов клеточного некроза
RU2612138C2 (ru) * 2011-10-28 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные пиразина

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTON V. SYROESHKIN, TATYANA E. ELIZAROVA, TATYANA V. PLETENEVA, ELENA V. USPENSKAYA, OLGA V. LEVITSKAYA, IGOR A. ZLATSKIY, TATYAN: "The Influence of Deuterium on the Properties of Pharmaceutical Substances (Review)", NAUCHNO-PROIZVODSTVENNYI ZHURNAL, vol. 9, no. 2, 30 November 2019 (2019-11-30), pages 24 - 32, XP009547330, ISSN: 2305-2066, DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-24-32 *
GACHÁLYI B, KÁLDOR A, SZEBERÉNYI S: "m-trifluoromethyl-α-ethylbenzhydrol: A new enzyme inducer", EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, SPRINGER BERLIN HEIDELBERG, BERLIN/HEIDELBERG, vol. 13, no. 4, 1 July 1978 (1978-07-01), Berlin/Heidelberg, pages 299 - 302, XP009547157, ISSN: 0031-6970, DOI: 10.1007/BF00716366 *
HUANG SHENG, DONG RENHAN, XU GAOJIE, LIU JIN, GAO XIAOFANG, YU SIQI, QIE PENGFAN, GOU GANG, HU MIN, WANG YU, PENG JIAN, GUANG BING: "Synthesis, Characterization, and In Vivo Evaluation of Desmethyl Anethole Trithione Phosphate Prodrug for Ameliorating Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Rats", ACS OMEGA, ACS PUBLICATIONS, US, vol. 5, no. 9, 10 March 2020 (2020-03-10), US , pages 4595 - 4602, XP093073342, ISSN: 2470-1343, DOI: 10.1021/acsomega.9b04129 *
P.CHEN ET AL.: "Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, no. 7, 2010, pages 3005 - 3010, XP028302993, DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.029 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2712033C2 (ru) Дейтерированное производное хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение
AU2022275499B2 (en) Methods of making deuterium-enriched n-acetylcysteine amide (d-naca) and (2r,2r’)-3,3’-disulfanediyl bis(2-acetamidopropanamide) (dinaca) and using d-naca and dinaca to treat diseases involving oxidative stress
ES2217580T3 (es) Composiciones orales de levosimendan.
TW202045500A (zh) Fxr激動劑之固體形式
EP4050008A1 (en) Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof
EA034571B1 (ru) Пролекарства аналогов глутамина
CN1863805B (zh) 环糖的二硫化物、硫化物、亚砜和砜衍生物及其用途
TW202045514A (zh) 作為ｎｒｆ２活化劑之羥基吡啶并氧氮呯
ES2880391T3 (es) Compuesto de ciclofosfato de nucleósido de fármaco precursor antivírico y uso del mismo
CN111417620B (zh) 肌酸前药、其组合物以及使用方法
RU2812847C2 (ru) Новые гепатопротекторные средства
ES2770128T3 (es) Derivados de pirazol tricíclicos condensados útiles para modular los receptores farnesoide x
JP6890132B2 (ja) 抗ウイルス用ウリジン類ホスホラミド、その調製方法およびその医薬における使用
EP3565817A1 (en) SMALL MOLECULE INHIBITORS OF NEUTRAL SPHINGOMYELINASE 2 (nSMase2) FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
RU2815370C1 (ru) Новые гепатопротекторные средства и способы их получения
FI93442C (fi) Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH02290896A (ja) 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体
EP0321090A2 (en) Isoxazolidine-3,5-diones in the treatment of hyperlipidemia
Sintas et al. Synthesis of 131I derivatives of indolealkylamines for brain mapping
JP2008526835A (ja) シブトラミンのスルホン酸塩
US4999366A (en) Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment
EP4617271A1 (en) Proteolytic chimeras for the treatment of a cancer related to cert
CN104557897A (zh) 法舒地尔-硫辛酸二联体的合成及其应用
JP2000191528A (ja) ビタミンｅ誘導体を含有してなる抗炎症剤または抗アレルギ―剤
WO2024175028A1 (zh) 一种苯并氮杂芳环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22904766

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22904766

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1