AT242700B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxydenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden
EMI1.1
EMI1.2
und ihren Salzen, besonders mit Alkalimetallen. Darin stehen R,R und R. für Wasserstoffoder niedere Alkylreste, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R3 für niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, besonders Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, oder Halogenatome. Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste sollen besonders genannt werden Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyloder Pentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyl-oder l-Propenylieste, oderAlkinylreste, z. B. derÄthi- nylrest. Substituenten dieser Reste sind z. B. freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z.
B. die Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxy- oder Methylmercaptogruppe, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe oder Halogenatome.
Die neuen 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde und ihre Salze zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden.
In erster Linie sind die Verbindungen der Formel :
EMI1.3
worin R, R und R-für Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstof+atomen stehen und R-Halogen oder unsubstituiertes oder halogen-substituiertes Alkyl mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren
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Salze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der Formel :
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
oder eines seiner Salze, worin R und R die oben genannte Bedeutung besitzen und hal für ein Halogenatom, besonders ein Chloratom, steht, mit Formaldehyd oder einem formaldehydabgebenden Mittel in Gegenwart von Salzsäure, oder gegebenenfalls auch einer andern Halogenwasserstoffsäure, und dann mit
EMI2.4
einführenden Mitteln behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, wie eines organischen Lösungsmittels, z. B. Äther, Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z. B.
Benzol oder Toluol, oder eines halogenierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffes, z. B. Tetrachloräthan. Formaldehyd-abgebende Mittel sind Polymere oder reaktionsfähige funktionelle Derivate des Formaldehyds, wie Paraformaldehyd, Trioxan, oder Acetale, z. B. Dimethoxymethan oder Diäthoxymethan, oder Hexamethylen-tetramin oder Chlormethyl-methyläther. An Stelle von Salzsäure bzw. einer andern Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise Chlorwasserstoffgas bzw. ein entsprechendes anderes Halogenwasserstoffgas verwendet und, wenn notwendig, in einem Überschuss, um die Bildung des als Zwischenprodukt entstehenden N-Chlor- (bzw. Halogen-)-methyl-anilinderivates sicherzustellen. Die Reaktion lässt sich bei Raum-, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.
B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchführen.
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Die Verbindung der Formel R-NH wird in gasförmiger Form oder in Lösung, z. B. in einem der oben genannten Lösungsmittel, zur Reaktionsmischung zugegeben. Auch kann man das Lösungsmittel, das in der ersten Phase verwendet wird, zuerst entfernen und durch ein anderes ersetzen. Vorzugsweise verwendet man jedoch bei beiden Phasen das gleiche Lösungsmittel. Dabei kann man sowohl unter Kühlung wie bei Raum- oder erhöhter Temperatur arbeiten. Vorteilhaft wird man auch einen Überschuss der Salzsäure bzw. andern Halogenwasserstoffsäure vor dem Zugeben der Verbindung der Formel NH-R entfernen, um so grössere Verluste durch Neutralisation des Ausgangsstoffes zu verhindern.
Die Salzsäure bzw. andere Halogenwasserstoffsäure lässt sich entweder durch Erhöhen der Temperatur und bzw. oder durch Vermindern des Druckes im Reaktionsgefäss entfernen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die l-Aminobenzol-2, 4-disulfohalogenide erhalten durch Umsetzung eines Anilins der Formel :
EMI3.1
EMI3.2
Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch niedere Alkylreste ersetzen. So kann man z. B. Methyl-oder Äthylreste einführen durch Umsetzen
EMI3.3
oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Beispielsweise lässt man ein Dialkylsulfat, z. B. Dimethyloder Diäthylsulfat auf eine wässerige Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung des Ausgangsstoffes einwirken. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Wasser, oder in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert. Butanol, Äthern, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, oder Formamiden, wie Dimethylformamid.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässerigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in Dimetallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reagierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie Paradioxan oder Diäthylenglykol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, z. B. Natrium-oder Kaliumhydrid, oder-amid.
Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Durch eine gut gerührte Suspension von 0,46 g Paraformaldehyd in einer Lösung von 5,0 g 5-Chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid in 25 cm Diäthylenglykol-dimethyläther lässt man bei Raumtemperatur Chlorwasserstoffgas während 1 h durchperlen. Die erhaltene Lösung wird dann für 10 min auf 500 erwärmt und der Überschuss an gasförmigem Chlorwasserstoff unter vermindertem Druck entfernt, wo-
EMI3.4
fallenen Ammoniumchlorid abfiltriert und das 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd durch Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und Zufügen von 35 cm Wasser ausfällt. Das rohe Produkt wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, F. 267-2720C.
Lässt man 5-Methyl-anilin-2, 4-disulfonylchlorid mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Salzsäure und anschliessend mit Ammoniak, wie oben beschrieben, reagieren, so erhält man das 6-Methyl-7-sulf- amyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
bei Raumtemperatur trockene Luft 25 min lang durch die Lösung durchperlen, wobei gleichzeitig der Druck vermindert wird.
Man kühlt die Lösung im Eisbad, leitet bei 10 - 300 gasförmiges Ammoniak in die Lösung während 55 min. Man lässt die basische Reaktionsmischung 1 h stehen, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag, der hauptsächlich aus Ammoniumchlorid besteht, ab und wäscht mit 30 cm Diäthylenglykoldimemyl- äther nach. Dann dampft man ungefähr 60 cm3 des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten ab, verdünnt den Rückstand mit 70 cm Wasser, worauf der Niederschlag abfiltriert wird. Nach dem Umkristal- lisieren aus einer Mischung von Wasser und Methanol erhält man das 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro- -1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3 : 2, 6 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3. 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, I-dioxyd werden in 11 cm3 einer In-wässerigen Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser gelöst. Man kühlt auf 100 ab, gibt 1,4 g Dimethylsulfat zu und rührt 1 h bei 100 und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann
EMI4.2
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 12, 2 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadi- azin-1, 1-dioxyd in einer Mischung von 55 cm3 In-wässerigem Natriumhydroxyd und 200 cm3 Wasser gibt man 6, 9 cm3 Diäthylsulfat. Die Reaktionsmischung wird bei 10 - 200 5 1/2 h gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der viskose Niederschlag wird abgetrennt, in wenig Äthanol gelöst und vom nicht reagierten Ausgangsmaterial durch Filtrieren abgetrennt.
Nach dem Stehenlassen
EMI4.3
- 1980.Beispiel 5 : Eine Lösung von 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro"l, 2,4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd (F. 198 - 2000. erhalten analog Beispiel 1 aus 5-Trifluormethyl-anilin-2, 4-disulfonylchlorid) in wässerigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 100 behandelt. Die erhaltene
EMI4.4
l-dioxydthiadiazin-l, 1-dioxyd durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Andere 2-Nieralkyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde lassen sich in analoger Weise erhalten.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden der allgemeinen Formel : EMI4.5 worin R.,R und R für Wasserstoff oder niedere Alkylreste, Rs für niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome stehen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Amino-benzol-2, 4-disulfohalogenid der Formel : EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 setzt und erhalteneVerbindungen mit substituierbaren Stickstoffatomen, wenn erwünscht, mit einem niederen Alkylrest einführenden Mitteln behandelt und bzw. oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.' 2.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 1-Aminobenzol- -2, 4-disulfonylhalogenid das 1-Amino-5-chlorobenzol-2,4-disulfochlorid verwendet.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als formaldehydabgebendes Mittel Paraformaldehyd verwendet. EMI5.2 dung der Formel NH-R. Ammoniak verwendet.5. Abänderung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Durchführung der Reaktion an die Stelle von Salzsäure eine andere Halogenwasserstoffsäure tritt.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als formaldehydabgebendes Mittel Chlormethyl-methyläther verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US242700TA | 1958-07-31 | 1958-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT242700B true AT242700B (de) | 1965-09-27 |
Family
ID=29731464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT560559A AT242700B (de) | 1958-07-31 | 1959-07-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT242700B (de) |
-
1959
- 1959-07-30 AT AT560559A patent/AT242700B/de active
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