CH382745A - Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung     ist    ein       Verfahren    zur Herstellung von     3,4-Dihydro-1,2,4-          benzothiadiazin-1,1-dioxyden    der Formel  
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    Darin stehen R, und     R,    für Wasserstoff oder     Alkyl@          reste,    besonders     mit    1 bis 5     Kohlenstoffatomen,          R,

  3    für     unsubsbituie.rte    oder substituierte     aliphatische     Kohlenwasserstoffreste, besonders     Alkylreste        mit    1  bis 5     Kohlenstoffatomen,        veresterte    oder     verätherte          Hydroxyl'gruppen    oder Halogenatome.

   Als     .alipha-          tische        Kohlenwasserstoffreste        sohlen    besonders, ge  nannt werden     Alkylreste,    wie     Methyl-,    Äthyl-,     Pro-          pyl-,        Isopropyl-,        Butyl-    oder     Pentylreste,    oder     AL          kenylreste,    wie     Vinyl-    oder     1-PropenylTeste,        oder          Alkinylreste,    z.

   B. der     Äthinylrest.        Substituenten    die  ser Reste sind z. B. freie, veresterte oder     verätherte          Hydroxyl-    oder     Mercaptogruppen,    z. B. die     Acet-          oxy-,        Methoxy-,        Phenoxy-    oder     Methylme:rcapto-          gruppe,        Aminogruppen,    wie die     Dimethylamino-          gruppe,    oder Halogenatome.  



  Die neuen     3,4-Dihydro-1,2,4-benzothsadiazin-          1,1-dioxyde    und ihre Salze, besonders mit Alkali  metallen, zeigen eine     diuretische    und     natriuretische     Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung  finden.

      In erster Linie sind die Verbindungen der Formel  
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    und deren Salze durch     eine    hervorragende     diuretische     Wirksamkeit     ausgezeichnet,    worin     R1    und     R2    für  Wasserstoff oder     Alkylreste    mit 1 bis 5 Kohlenstoff  atomen     stehen    und     R3    Halogen,     Alkoxy    mit 1 bis 5       Kohl'enstoffatomen,        unsubstituiiertes    oder halogensub  stituiertes     A4kyl    mit 1 bis 5     Kohlensitoffaitomen    dar  stellt.

       Aus        dieser    Gruppe ragen     in    bezug auf ihre Wirk  samkeit noch die Verbindungen der obigen Formel  oder deren Salze hervor, worin R, und     R2    die oben  gezeigte Bedeutung besitzen und     R3    für Halogen,  wie Brom,     Fluor,    besonders     Chlor,    oder ein     Alkyl     mit 1     bis    5     Kohlenstoffatomen    stehen.     Besonders     wirksame Verbindungen sind z.

   B. das     6-Chlor-          7-sulfamyl    - 3,4 -     dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-          dioxyd,    ferner das     6-Trifluormethyl-7-sulf.amyl-3,4-          dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd    und das       thyl-    und     das.        4-Methyl-6-chl'or-7-sulfamyl-3,4-          dihydro-1,2,4-benzothmadiazin-1,1-dioxyd,    das     2-Me-          2-Methyl-6-chlor-7-methylsulfamyl        3,4-dihydro-1,2,4-          benzothiadiazin-1,

  1-dioxyd    und deren     Salze.     



  Die neuen Verbindungen sollen als     Heilmittel    in  Form von     pharmazeutischen    Präparaten     verwendet     werden, welche diese Verbindungen zusammen mit  pharmazeutischen organischen oder anorganischen,      festen oder     flüssigen    Trägerstoffen, die für     enterale,     z. B. orale, oder     parenterade    Gabe geeignet     sind,    ent  halten. Für die Bildung desselben kommen     solche     Stoffe in Frage, die mit den neuen     Verbindungen     nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser, Gelatine, Milch  zucker, Stärke,     Magnesiumstearat,    Talk,     pflanzliche          Öle,        Benzylalkohole,    Gummi,     Polyalkylenglykole,        Va-          sehne,    Cholesterin oder andere bekannte Arznei  mittelträger. Die pharmazeutischen Präparate kön  nen z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in       flüssiger    Form als Lösungen, Suspensionen oder  Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls: :sind sie     sterilTi-          siert    und bzw. oder     enthalten        Hilfsstoffe,    wie     Kon-          servierungs-,        Stabilisierungs-,    Netz- oder     Emulgier-          mittel,    Salze zur     Veränderung    des.     osmotischen        Druk-          kes    oder Puffer. Sie können auch noch andere thera  peutisch wertvolle Stoffe, z.

   B.     hypotensive    Mittel,  enthalten,     wie        Rauwolfia-    oder     Veratrum-Alkaloide,     beispielsweise     Reserpin,        Rescinnamin,        Deserpidin,          Germin    oder     Protoveratrin,        synthetische        hypotensive     Mittel, z. B.     Hydralazin    oder     Gangläenblocker,    wie       Chlorisondamin.     



  Die neuen Verbindungen werden überraschen  derweise erhalten, wenn man ein     1-Amino-benzol-          2,4-disulfohalogenid    der Formel  
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    oder eines seiner Salze, worin     hal    für ein Halogen  atom, besonders ein Chloratom steht, mit Form  aldehyd oder einem     formaldehydabgebenden        Mittel     in Gegenwart einer     Halogenwasserstoffsäure,    in  erster Linie Salzsäure, und dann mit einer Verbin  dung der Formel.     NH.-        R1    umsetzt.

   Die     Reaktion     wird vorzugsweise in     Gegenwart    eines Lösungsmit  tels vorgenommen, wie eines organischen Lösungs  mittels, z. B. Äther,     Diäthylen:glykol-dimethyläther,          p-Dioxan    oder     Tetrahydrofuran,    eines aromatischen  Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol oder     Toluol,    oder  eines     halogenierten    niederen     aliphatischen    Kohlen  wasserstoffes, z. B.     Tetrachloräthan.    Formaldehyd  abgebende Mittel sind z. B.

   Polymere oder reaktions  fähige funktionelle     Derivate    des Formaldehyds, wie       Paraformaldehyd,        Trioxan    oder     Acetale,    z. B.     Di-          methoxymethan    oder     Diäthoxymethan,    oder     Hexa-          methylen-tetramin    oder     Chlörmethyl-methyläther.     Die     Halogenwasserstoffsäure    wird     vorzugsweise    in  gasförmiger Form verwendet und, wenn notwendig,  in einem     überschuss,    um die Bilder des:

   als Zwischen  produkt entstehenden N -     Halogenmethyl-an>ilinderi          vates    sicherzustellen. Die Reaktion lässt sich bei  Raum-, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z. B.  bei der     Siedetemperatur    des Lösungsmittels, und vor  zugsweise in Abwesenheit von Wasser durchführen.  



  Die Verbindung der Formel     R,-        NH2    wird vor  zugsweise in gasförmiger Form oder in Lösung, z. B.  in einem der oben genannten Lösungsmittel, zur    Reaktionsmischung zugegeben. Auch kann man das  Lösungsmittel, das in der ersten Phase verwendet  wird, zuerst entfernen und durch ein anderes er  setzen. Vorzugsweise verwendet man jedoch bei bei  den Phasen das     gleiche    Lösungsmittel. Dabei kann  man sowohl unter Kühlung wie bei Raum- oder  erhöhter Temperatur arbeiten.

   Vorteilhaft wird man  auch einen     überschuss    der     Halogenwasserstoffsäure     vor dem Zugeben der Verbindung der Formel       NH2        R1    entfernen, um so grössere Verluste durch  Neutralisation des Ausgangsstoffes zu verhindern.  Die     Halogenwasserstoffsäure    lässt sich entweder durch  Erhöhen der Temperatur und bzw. oder durch Ver  mindern des Druckes im Reaktionsgefäss entfernen.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich  nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann  man die     1-Amino-benzol-2,4-disulfohalogenide    erhal  ten durch Umsetzung eines     Anilins    der Formel  
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    mit einer     Hal'ogensulfon.säure,    z. B.     Chl'orsulfonsäure.     Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die  neuen Verbindungen in freier Form oder in Form  ihrer Salze. Erhaltene     Metallsalze    können z. B. durch  Reaktion mit     wässrigen    sauren Mitteln, wie Mineral  säure, z.

   B.     Halogenwasserstoffsäure,        beispielsweise     Salz- oder Schwefelsäure, in die freien Verbindun  gen     übergeführt    werden. Diese wiederum lassen sich  in     Dimetallsalze,    wie     Alkalimetallsal'ze,    überführen  durch Behandeln z. B. mit einem     Metallhydroxyd,     wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    in einem Lö  sungsmittel, wie einem     Alkanol,    z. B.

   Methanol oder  Äthanol, oder in Wasser und anschliessendem Ab  dampfen des Lösungsmittels oder durch Reagieren  lassen der     freien    Verbindung in einem Äther, wie       Paradioxan    oder     Diäthylenglykol-dimethylätherlösung,     mit einem     Alkalimetallhydrid    oder     -amid,    z. B.  Natrium- oder     Kaliumhydrid,    oder     -amid.    Dabei     las-          len    sich Mono- oder Polysalze erhalten.  



  Die     Erfindung    betrifft insbesondere solche Aus  führungsformen des Verfahrens, nach denen man von  solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so     verfährt,     dass die eingangs. als     besonders    wertvoll geschilderten  Verbindungen erhalten werden.  



  Die Temperaturen     sind    in den nachfolgenden  Beispielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Durch     eine    gut gerührte Suspension von 0,46 g       Paraformal'dehyd        in    einer Lösung von 5,0 g     5-Chlor-          anilin-2,4-disulfonylchlorid    in 25     em3        Diäthylen-          glykol-dimethyläther    lässt man bei     Raumtemperatur     gasförmige Salzsäure während 1 Stunde     durchper-          len.    Die erhaltene Lösung wird dann für 10 Minu  ten auf 50  erwärmt und der     überschuss    gasförmiger  Salzsäure unter vermindertem Druck entfernt,

   wobei      man eine Lösung des     intermediär    gebildeten     5-Chlor-          N-chlormethy'1-anilin-2,4-disulfonylchlorids    in     Di-          äthylenglykol-dimethyläther    erhält.

   Dann leitet man  wasserfreies Ammoniak unter gutem Rühren und  Kühlen in die Reaktionslösung, bis     diese    basisch rea  giert, worauf man auf 45  erwärmt, vom ausgefalle  nen     Ammoniumchlorid        abfiltriert    und das     6-Chlor-          7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4    -     benzothiadiazin        -1,1-          dioxyd    durch Einengen des Filtrats unter verminder  tem Druck und Zufügen von 35     cm-'    Wasser ausfällt.  Das rohe Produkt wird aus     wässrigem    Methanol     um-          kristallisiert,    F. 267-272 .  



       Lässt    man     5-Methyl-anilin-2,4-disulfonylchlorid     mit     Paraformaldehyd    in Gegenwart von Salzsäure  und anschliessend mit Ammoniak, wie oben beschrie  ben, reagieren, so     erhält    man das     6-Methyl-7-sulf-          amyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadazin-1,1-dioxyd.     



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Lösung von 10 g     5-CWor-anilin-2,4-disul-          fonylchlorid    und 2,48 g     Chlormethyl-methyläther        in     70     cm3        Diäthylenglykol-dümethyläther    wird bei 20  bis 30  unter gutem Rühren mit gasförmiger Salz  säure behandelt. Nach 1 Stunde erwärmt man 10  Minuten auf 50 , kühlt die Reaktionsmischung und  lässt bei Raumtemperatur trockene Luft 25 Minu  ten lang durch die Lösung du     rchperlen,    wobei     gleiich-          zeitig    der Druck vermindert wird.  



  Man kühlt die     Lösung    im Eisbad, leitet bei 10  bis 30      gasförmiges    Ammoniak     in    die Lösung wäh  rend 55     Minuten.    Man lässt die basische Reaktionsmi  schung 1 Stunde stehen, filtriert vom ausgefallenen  Niederschlag, der     hauptsächlich    aus Ammonium  chlorid besteht, ab und wäscht mit 30 cm?,     Diäthylen-          glykol-dimethyläther    nach.

   Dann     dampft    man unge  fähr 60     cm3    des     Lösungsmittels    aus den vereinigten  Filtraten ab, verdünnt den Rückstand mit 70     cms     Wasser, worauf der Niederschlag     abfiltriert    wird.  Nach dem     Umkristallisieren    aus einer Mischung von  Wasser und Methanol! erhält man das     6-Chl'or-7-sulf-          amyl-        3,4-dihydro-1,2,4-benzo@tbiadiazin-1,1-dioxyd,     das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt     iden-          tisch    ist.  



  In analoger Weise erhält man, ausgehend von       5-Trifluoromethyl-anilin-2,4-disulfonylchlonid,    das  6     Trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd    vom F. 198-200 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der Formel EMI0003.0057 worin R1 und R, für Wasserstoff oder Alkylreste, R3 für einen ursubstituierten oder substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest,

   eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder ein Halogen atom stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Amino-benzol-2,4-disu'Ifohal'.ogenid der Formel EMI0003.0074 oder eines seiner Salze, worin hal für ein Halogen atom steht, mit Formaldehyd oder einem form aldehydabgebenden Mittel in Gegenwart einer Halo- genwasserstoffs:

   äure und dann mit einer Verbindung der Formel NH2 R1 umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als 1-Amino-benzol-2,4-di sulfohalogenid das 1 - Amino - 5 - chlor-benzol-2,4-di- sulfochlorid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als formaldehydabgebendes Mittel Paraformaldehyd ver wendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als formaldehydabgebendes Mittel Chlormethyl-methyl- äther verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel NH.R1 Ammoniak ver wendet.