DE1093370B

DE1093370B - Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden

Info

Publication number: DE1093370B
Application number: DEC19460A
Authority: DE
Inventors: Richard Bennett Margerison; Anthony Charles Shabica; John Benjamin Ziegler
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1958-07-31
Filing date: 1959-07-24
Publication date: 1960-11-24

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R, für Wasserstoffatome oder Alkylreste, R3 für unsubstituierte oder substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen oder Halogenatome stehen, und ihren Salzen, besonders mit Alkalimetallen. Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste sollen besonders genannt werden Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyl- oder 1-Propenylreste, oder Alkinylreste, z. B. der Äthinylrest. Substituenten dieser Reste sind z. B. freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxy- oder Methylmercaptogruppe, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe oder Halogenatome.
Die neuen 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde und ihre Salze zeigen diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden.
In erster Linie sind solche 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde der oben angegebenen Formel und deren Salze durch eine hervorragende, diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet, in denen R1, Ra und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch diejenigen Verbindungen obiger Formel und deren Salze hervor, worin R,, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 ein Halogenatom, wie ein Brom-, Fluor- oder besonders ein Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Besonders wirksame Verbindungen sind z. B. das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, ferner das 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das 2-Methyl- und das 4-Methyl-6-chlor- 7 -sulfamyl -3,4- dihydro -1,2,4-benzothiadiazin -1,1-dioxyd und das 2-Methyl-6-chlor-7-methyl-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und deren Salze.
Die neuen Verbindungen werden überraschenderweise erhalten, wenn man ein 1-Amino-benzol-2,4-disulfohalogenid der Formel worin R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und hal für ein Halogenatom steht, oder eines seiner Salze mit Formaldehyd oder einer formaldehydabgebenden Verbindung in Gegenwart von Halogenwasserstoff reagieren läßt, das Reaktionsprodukt dann mit einer Verbindung der Formel N HZ - R1, worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit substituierbaren Stickstoffatomen in an sich bekannter Weise alkyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt. Als Halogenwasserstoff kommt in erster Linie Chlorwasserstoff in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise in. Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, wie eines organischen Lösungsmittels, z. B. Äther, Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z. B. Benzol oder Toluol, oder eines halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, z. B. Tetrachloräthan. Formaldehydabgebende Verbindungen sind Polymere des Formaldehyds, wie Paraformaldehyd oder Trioxan, oder reaktionsfähige, funktionelle Derivate des Formaldehyds, wie Acetale, z. B. Dimethoxymethan oder Diäthoxymethan, oder Hexamethylentetramin oder Chlormethyl-methyläther. Der Halogenwasserstoff wird vorzugsweise in gasförmiger Form verwendet und, wenn notwendig, im Überschuß, um die Bildung des als Zwischenprodukt entstehenden N-Halogenmethyl-anilinderivates sicherzustellen. Die Reaktion läßt sich bei Raumtemperatur, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchführen.
Die Verbindung der Formel R1 - N HZ wird in gasförmiger Form oder in Lösung, z. B. in einem der obengenannten Lösungsmittel, zur Reaktionsmischung zugegeben. Auch kann man das Lösungsmittel, das in der ersten Stufe verwendet wird, entfernen und für die zweite Stufe durch ein anderes ersetzen. Vorzugsweise verwendet man jedoch bei beiden Stufen das gleiche Lösungsmittel. Dabei kann man sowohl unter Kühlung wie bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur arbeiten. Vorteilhaft wird man auch einen Überschuß des Halogenwasserstoffes vor dem Zugeben der Verbindung der Formel N H2 - R1 entfernen, um größere Verluste durch Neutralisation des Amins zu verhindern. Der Halogenwasserstoff läßt sich entweder durch Erhöhen der Temperatur und/oder durch Vermindern des Druckes im Reaktionsgefäß entfernen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 1-Amino-benzol-2,4-disulfohalogenide erhalten durch Umsetzung eines Anilins der Formel worin R3 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Halogensulfonsäure, z. B. Chlorsulfonsäure.
In erhaltenen 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. Die Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, kann man einführen durch Umsetzen der erhaltenen 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Brom- oder jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure. Beispielsweise läßt man ein Dialkylsulfat, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, auf eine Lösung des 7-Sulfamyl-3,4-dihydro=1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds in einer wäßrigen Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, einwirken. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Wasser, oder in mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tertiärem Butanol, Athern, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, oder Formamiden, wie Dimethylformamid.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäure, z. B. Schwefel-oder Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in Dimetallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzen der freien Verbindung in einem Äther, wie Paradioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Natrium- oder Kaliumamid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Durch eine gut gerührte Suspension von 0,46 g Paraformaldehyd in einer Lösung von 5,0 g 5-Chloranilin-2,4-disulfonylchlorid in 25 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther läßt man bei Raumtemperatur gasförmigen Chlorwasserstoff 1 Stunde durchperlen. Die erhaltene Lösung wird dann 10 Minuten auf 50° erwärmt und der Überschuß des gasförmigen Chlorwasserstoffs unter vermindertem Druck entfernt, wobei man eine Lösung des intermediär gebildeten 5-CWor-N-chlormethyl-anilin-2,4-disulfonylchlorids in Diäthylenglykol-dimethyläther erhält. Dann leitet man wasserfreien Ammoniak unter gutem Rühren und Kühlen in die Reaktionslösung, bis diese basisch reagiert, worauf man auf 45° erwärmt, vom ausgefallenen Ammoniumchlorid abfiltriert und das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd durch Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und Zufügen von 35 cm3 Wasser ausfällt. Das rohe Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F.267 bis 272° (Ausbeute 54°/0).
Läßt man 5-Methyl-anilin-2,4-disulfonylchlorid mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoff und anschließend mit Ammoniak, wie oben beschrieben, reagieren, so erhält man das 6-Methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; F. 263 bis 265° (Ausbeute 400/0). Beispiel 2 Eine Lösung von 10g 5-Chloranilin-2,4-disulfonylchlorid und 2,48 g Chlormethyl-methyläther in 70 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther wird bei 20 bis 30° unter gutem Rühren mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Nach 1 Stunde erwärmt man 10 Minuten auf 50°, kühlt die Reaktionsmischung und läßt bei Raumtemperatur trockene Luft 25 Minuten durch die Lösung durchperlen, wobei gleichzeitig der Druck vermindert wird.
Man kühlt die Lösung im Eisbad und leitet bei 10 bis 30° 55 Minuten gasförmiges Ammoniak in die Lösung. Man läßt die basische Reaktionsmischung 1 Stunde stehen, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag, der hauptsächlich aus Ammoniumchlorid besteht, ab und wäscht mit 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther nach. Dann dampft man ungefähr 60 cm3 des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten ab, verdünnt den Rückstand mit 70 cm3 Wasser, worauf der Niederschlag abfiltriert wird. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Wasser und Methanol erhält man das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist (Ausbeute 350/j.
2,6 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd werden in 11 cm3 einer lnormalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser gelöst. Man kühlt auf 10° ab, gibt 1,4 g Dimethylsulfat zu und rührt 1 Stunde bei 10° und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann filtriert man den Niederschlag (Ausbeute 2,4 g) ab, kristallisiert ihn 4mal aus wäßrigem Äthanol um und erhält so das 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; F. 240 bis 245°.
Aus der Mutterlauge läßt sich das 2-Methyl-6-chlor-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-dihvdro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd durch Lösen in Äthanol und Ausfällen mit Wasser isolieren; F. 203 bis 206°.
Zu einer Lösung von 12,2 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in einer Mischung von 55 cm3 lnormalem, wäßrigem Natriumhydroxyd und 200 cm3 Wasser gibt man 6,9 cm3 Diäthylsulfat. Die Reaktionsmischung wird bei 10 bis 20° 511, Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der viskose Niederschlag,44rd abgetrennt, in wenig Äthanol gelöst und vom nicht umgesetzten 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd abfiltriert. Beim Stehenlassen des Filtrates bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Äthyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird; F. 195 bis 198° (Ausbeute 1,2 g). Beispiel 3 Eine Lösung von 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 198 bis 200°, erhalten analog Beispiel 1 aus 5-Trifluormethyl-anilin-2,4-disulfonylchlorid) in wäßrigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 10° behandelt. Die erhaltene kristalline Mischung wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Wasser (7:3), wobei zuerst das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 235 bis 237°) und dann das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 232 bis 234°) auskristallisiert, getrennt. Beispiel 4 Durch eine gut gerührte Suspension von 0,46 g Paraformaldehyd in einer Lösung von 5 g 5-Chloranüin-2,4-disulfonylchlorid in 25 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther und 5 g Wasser läßt man 1 Stunde bei Raumtemperatur gasförmigen Chlorwasserstoff durchperlen. Die erhaltene Lösung wird dann 10 Minuten auf 50° erwärmt und die überschüssige Salzsäure unter vermindertem Druck entfernt. Dann leitet man wasserfreien Ammoniak unter gutem Rühren und Kühlen in die Reaktionslösung, bis diese basisch reagiert, worauf man auf 50° erwärmt, vom ausgefallenen Ammoniumchlorid abfiltriert und das Reaktionsprodukt durch Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und Zufügen von 35 cm3 Wasser ausfällt. Das rohe Produkt wird mehrmals aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so 0,98 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd; F. 267 bis 272°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R4 für Wasserstoffatome oder Alkylreste, R3 für unsubstituierte oder substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen oder Halogenatome stehen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Amino-benzol-2,4-disulfohalogenid der Formel worin R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und hal für ein Halogenatom steht, oder eines seiner Salze mit Formaldehyd oder einer formaldehydabgebenden Verbindung in Gegenwart von Halogenwasserstoff reagieren läßt, das Reaktionsprodukt dann mit einer Verbindung der Formel N H2 - R1, worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mitsubstituierbaren Stickstoffatomen in, an sich bekannter Weise alkyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.