CH509258A - Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem    1- (2 '-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-Sisopropylaminopropan   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem racemischem oder optisch aktivem    1 -(2'-Nltrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -isopropyl- ammopropan    der Formel I
EMI1.1     
 und von dessen Säureadditionssalzen.



   Diese neue Verbindung wird hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 worin Z die Gruppe
EMI1.3     
 oder   -CHOH-CH°Hal    bedeutet und Hal für ein Halogen steht, mit Isopropylamin umsetzt.



   Die Ausgangsverbindungen sind z. T. bereits bekannt, z. T. können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man zumeist von 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxypropan ausgeht. Diese Epoxyverbindung entsprechend der Formel II kann durch Umsetzung von 2-Hydroxy-benzonitril mit Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natronlauge dargestellt und durch Reaktion mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure in die Halogenhydrine der Formel II umgewandelt werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung besitzt an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommt daher in Form des Racemats wie auch der optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder das erhaltene Racemat auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden spaltet.



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung kann in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder S-Chlortheophyllin.



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel I (bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze) hat wertvolle therapeutische, insbesondere   fi-adrenolytische    Eigenschaften und kann daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden.

  Die Verbindung hat sich bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung und bezüglich der aludrinantagonistischen Wirkung    [Aludrin= 1 -(3',4'-Dihydroxyphenyl) 1 -hydroxy-   
2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment am Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte   l-(1iNaphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-    aminopropan. Überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet.

  Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei     Strophantin-G-Intoxikationen.    Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch interessant. Die orale Resorption ist ebenfalls besser als bei bekannten ss-Adrenolytica.



   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung liegt bei 1-150 mg; vorzugsweise bei 5-50 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral).



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-,   thberzugs-    oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung ist auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Coronardilatatoren oder Sympathicomimetica geeignet.



   Beispiel I    1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 -isopropyl-    aminopropan   HCl   
26,2 g (0,15 Mol)   1-(2'-Nitrilophenoxy)-2,3-propan-    epoxid werden in 150 ml Äthanol gelöst,   23,6    g (0,4 Mol) Isopropylamin zugegeben und nach   10stün-    digem Stehen bei Raumtemperatur 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure digeriert und vom Unlöslichen abgesaugt.



  Die saure wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, die ölig ausfallende Base mehrmals mit Äther extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Es verbleiben 26 g rohes   1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-    aminopropan, das aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristallisiert wird. Das Kristallisat wird in Alkohol gelöst, mit ätherischer   HC1    versetzt und das sich abscheidende kristalline Hydrochlorid abfiltriert.



  Fp.: 133 bis   1350 C.   



   Beispiel 2
23,4 g (0,1 Mol) racemisches 1-(2'-Nitrilophenoxy)2-hydroxy-3-isopropylaminopropan werden in 125 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 38,6 g (0,1 Mol)   (-)-Di-O,O-p-Toluylweinsäure    in 125 ml Methanol zugegeben und mehrere Tage bei 200 C stehengelassen.



  Dann werden die kristallinen Anteile abgesaugt. Das Filtrat wird mit 125 ml Wasser versetzt und wiederum stehengelassen. Es scheiden sich langsam grosse Kristalle ab, die schliesslich isoliert werden. Sie schmelzen bei   166168     C, ihr Drehwert beträgt [a]   2D    =   -100 .   

 

   5 g des (-)-Di-O,O-p-Toluyltartrates werden mit 100 ml Äther und 50 ml   1n    Natronlauge kräftig geschüttelt und der   Äther    abgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Äther wird abfiltriert und zum Filtrat ätherische   HC1    gegeben. Das ausfallende Kristallisat wird aus Äthanol unter Zugabe von   Ather    um    kristallisiert. Ausbeute 1,5 g, [a]9D = -28,1 , Fp. des    Hydrochlorids: 131 bis 1330 C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem 1 -(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-iso- propylaminopropan der Formel I EMI2.1 sowie von dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI2.2 worin Z die Gruppe EMI2.3 oder-CHOH-CH°Hal (Hal = Halogenatom) bedeutet, mit Isopropylamin umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I in ihre optisch aktive Form überführt, indem man die als Racemat vorliegende Verbindung mittels Hilfssäuren in die diastomeren Salze überführt und diese auftrennt.