AT332568B - Verfahren zur herstellung eines neuen d-2,6-dimethyl-8-cyano-(carboxamido)-methylergolins und von dessen salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.6 
 worin 
 EMI1.7 
 
 EMI1.8 
 verbindung entschwefelt und, falls Ri   CH2-Halogen   ist, die entstehende Verbindung mit einem anorganischen Cyanid in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung des 8-Cyanomethylderivates weiter umsetzt und 
 EMI1.9 
 thyl-   (oder-8-carboxamidomethyl)-ergolin mitMethylformiat   und Äthandithiol hergestellt werden, wobei das Dithioäthylenacetal eines D-2-Formyl-6-methyl-8-subst.-ergolins erhalten wird. Entschwefelung des entstehenden Dithioacetals ergibt das gewünschte 2-Methylderivat (P. Stutz und D. A.   Stadler,   Helv. Chem. Acta,   Bd. 55 [1972], S. 75).

   Wenn   in der Patentschrift und in   den Patentansprüchen von"Entschwefelung"ge-   sprochen wird, wird darunter auch eine Schwefelabspaltung durch Reduktion verstanden. Wieder kann ein 6-Methyl-8-brommethylergolin in 2-Stellung in Anwesenheit   einesäthandithiolsformyliertwerdenwobei   man das Dithioacetal des   2-Formylderivates   erhält. Entschwefelung des Dithioacetals ergibt das 2-Methylderivat, von dem anschliessend die Brommethylgruppe mit Natriumcyanid umgesetzt wird, wobei man die Verbindungen der gewünschten Formel erhält. 



   Die Vorsilbe"D"bedeutet bei der Bezeichnung der Verbindungen der obigen Formel, dass die Stereochemie des Ergolinderivates identisch ist mit der der D-Lysergsäure, der natürlich vorkommenden Form. 



   Salze der Ergoline, die durch die obige Formel dargestellt werden, können mit organischen und anorganischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden. Solche Salze umfassen Sulfate, wie Sulfat, Pyrosulfat und Bisulfat, Sulfite, wie Sulfit und Bisulfit, Nitrat, Phosphate, wie Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat und Pyrophosphat, Halogenide, wie Chlorid, Bromid, Jodid und Fluorid,   Ci -Ci0 -aliphatische   Carboxylate, wie Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat und Propiolat,   C,-C.-aliphatlsohe Dicarboxylate,   wie Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1, 4-dioat und Hexin-1, 6-dioat, Benzoate, wie Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat und Methoxybenzoat, Phthalate, wie Phthalat und Terephthalat,

   Arylsulfonate, wie Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Naphthalinsulfonat, p-Chlorbenzolsulfonat und 
 EMI1.10 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 !-Hydroxyalkanoate,droxyalkandioate, wie Maleat bzw. Malat und Tartrat und   Ci -C3 -Alkylsulfonate,   wie Methansulfonat und
Propansulfonat. 



   Sie können hergestellt werden, indem man eine Menge der bestimmten Ergolinbase in Äther löst und ein Äquivalent der pharmazeutisch verwendbaren Säure, ebenfalls gelöst in Äther, zufügt. Die so gebildeten Salze sind im allgemeinen in Äther unlöslich und können durch Filtration isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden. Alternativ kann die Ergolinbase in Äthanol gelöst werden und die pharmazeutisch verwendbare Säure kann in äquivalenter Menge ebenfalls in Äthanollösung zugefügt werden. In diesem Fall sind die
Salze löslich und werden durch Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen im Vakuum gewonnen. Der entstehende Rückstand kann, wenn er nicht kristallin ist, aus Äthanol oder andern geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Gonadatropin-Inhibitoren. Als solche inhibieren sie die Lactation und sind insbesondere Prolactin-Inhibitoren. Die Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von unerwünschter Lactation wie postpartum Lactation und Galaktorrhöe. Die Verbindungen können ebenfalls verwendet werden, um   prolactinabhängige   Adenocarcinoma und prolactinabscheidende pituitäre Tumore wie auch die folgenden Krankheiten zu behandeln :

   Forbes-Albright-Syndrom, Chiari-Frommel-Syndrom,   Gynäko-   mastie selbst und Gynäkomastie, die als Ergebnis von der Verabreichung von östrogenen Steroiden für die prostatische Hypertrophie verursacht wird, fibroeystische Krankheiten der Brust (benigne Noduli), prophylaktische Behandlung von Brustkrebs und Brustentwicklung, die durch Verabreichung von psychotropischen Arzneimitteln, beispielsweise Thorazin, verursacht wird.

   Die Hemmung der Prolaetinausseheidung durch die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird durch den folgenden Versuch veranschaulicht : Erwachsene männliche Ratten des   Sprague-Dawley-Stammes   mit einem Gewicht von etwa 200 g wurden in einem Raum mit konditionierter Luft unter geregelten Lichtbedin- gungen (Licht von 6 bis 20 Uhr) gehalten und mit Laboratoriumsfutter sowie Wasser in unbegrenztem Masse versorgt. 



   Bei jedem Versuch wurden   die Ratten durch Köpfen   getötet und   aliquote Anteile von150 1J. l   Serum wurden auf Prolactin geprüft. Jede männliche Ratte erhielt eine intraperitoneale Injektion von 2,0 mg Reserpin in wässeriger Suspension 18 h vor Verabreichung des Ergolinderivates. Der Zweck des Reserpins bestand darin,   dieProlactinspiegel gleichmässig hochzuhalten. Die Derivate   wurden in 10%igem Äthanol bei einer Konzentra- 
 EMI2.1 
 dung wurde an einer Gruppe von 10 Ratten verabreicht und eine Kontrollgruppe von 10 Rattenmännehen erhielt eine äquivalente Menge von 10% Äthanol verabfolgt. 1 h nach der Behandlung wurden alle Ratten durch Köpfen getötet, das Serum wurde gesammelt und auf Prolactin geprüft, wie vorstehend beschrieben worden ist.

   Die Ergebnisse wurden statistisch unter Anwendung des   Student's "t"-Tests   ausgewertet, um den signifikanten Wert"p"zu berechnen. 



   Der Unterschied zwischen dem Prolactinwert der   behandeltenRatten   und dem Prolactinwertder Kontrollratten, geteilt durch den Prolactinwert der Kontrollratten, gibt die prozentuelle Hemmung der Prolactinausscheidung, die den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zuzuschreiben ist. Die folgende Tabelle gibt Prolactin-Hemmungsprozentsätze für eine Verbindung an, die unter die Formel (I)   fällt.   In der Tabelle ist in Spalte l der Name der Verbindung, in Spalte 2 der Dosierungswert der Verbindung beim Prolactin-Hemmtest, in Spalte 3 der Prozentsatz der Prolactin-Hemmung und in Spalte 4 der Signifikanzwert angegeben. 



   Tabelle 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosierungswert <SEP> Prozentuelle <SEP> Signifikanzwert
<tb> Prolactin-lipt
<tb> Hemmung
<tb> Äthanol
<tb> (Kontrolle) <SEP> 10 <SEP> mg/ml <SEP> 0 <SEP> 0,0
<tb> D-2, <SEP> 6-Dimethyl-
<tb> - <SEP> 8-cyanomethyl- <SEP> 
<tb> ergolin <SEP> 10 <SEP> mg/ml <SEP> 38 <SEP> kleiner <SEP> als <SEP> 0,01
<tb> 
 Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 
 EMI2.3 
 thylformiat zugefügt hatte, gelöst. 1, 84 g Äthandithiol werden dann zugegeben. Eine Lösung aus 4,   4ml Ti-   tantetrachlorid in 50 ml Chloroform wird zu der zuvor hergestellten Lösung in einem langsamen Strom zugefügt. 



  Die entstehende Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur während ungefähr 63 h 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 gerührt und dann auf ungefähr   00C   gekühlt. 25 ml Methanol werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit 15n wässerigem Ammoniumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, erneut abgetrennt und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen Rückstand aus dem Äthylendithioacetal, gebildet mit der Aldehydgruppe in der 2-Stellung des Ergolinrings, nämlich das   D-2- (1', 3'-Dithiacyclopentan-     - 2'-yl)-6-methyl-8-cyanomethylergolin,   das bei der obigen Umsetzung gebildet wurde.

   Chromatographie über Florisil (Adsorbens auf   Magnesiumsilikatbasis)   unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung aus   19 : 1   Chloroform-Äthanol ergibt eine Fraktion, in der bei der Untersuchung mit Dünnschichtchromatographie ein Fleck vorherrschte, der nicht dem Fleck entspricht, der dem Ausgangsmaterial zuzuordnen ist. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, die Lösungsmittel wurden durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert,   wobei man das D-2- (1', 3'-Dithiacyclo-   pentan-2'-yl)-6-methyl-8-cyanomethylergolin, Fp. ungefähr 239 bis 2420C unter Zersetzung, erhielt. 



   Analyse : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 37% <SEP> S <SEP> 17, <SEP> 35% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,73 <SEP> 6,02 <SEP> 11, <SEP> 12 <SEP> 17, <SEP> 38 <SEP> 
<tb> 
 
Eine wässerige Suspension aus W-6-Raney-Nickel wurde mit Äthanol gewaschen, bis das Wasser durch Äthanol ersetzt war. Aliquote 19 ml dieser Äthanolsuspension wurden in einer Mischung aus je 16 ml Dimethylformamid (DMF) und Aceton suspendiert. Zu dieser Lösung fügte man eine Lösung aus 1, 7 g   D- (2- (1', 3'-Dithiacyclopentan-2t-yl)-6-methyl-8-cyanomethylergolin   in 70 ml Aceton und 70 ml DMF. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während ungefähr 1, 5 h gerührt. Der Raneynickel-Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und der Filterkuchen wurde mehrere Male mit Aceton gewaschen.

   Das Filtrat wurde dann mit Wasser und mit wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das Filtrat wurde dann in Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht wurde abgetrennt und getrocknet und das Chloroform wurde im Vakuum daraus verdampft. Der entstehende Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das in Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetatlösung wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt,   der D-2, 6-Dimethyl-S-cyanomethyl-   ergolin enthielt. Kristallisation   des Rückstandes   aus Äthanol ergab nichtumgesetztes Ausgangsmaterial.

   Eine Chloroformlösung des Feststoffes aus dem Filtrat wurde über Florisil unter Verwendung von Chloroform und einer   19 : 1-Chloroform-Äthanol-Lösungsmittelmischung   als Eluierungsmittel chromatographiert. Die stärker polaren Eluate ergaben   D-2, 6-Dimethyl-8-cyanomethylergolin,   das bei   285 C   unter Zersetzung nach der Umkristallisation aus Benzol schmolz. 



   Analyse : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 38% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 58% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 04% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 65 <SEP> 7, <SEP> 36 <SEP> 15,06
<tb> 
 
Herstellung von Ausgangsmaterialien. 



   A) Herstellung von D-6-Methyl-8-brommethylergolin. 



   Eine Lösung aus   5, 2 g Triphenylphosphin,   gelöst in 100 ml Acetonitril, wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt. 1, 0 ml Brom wurde zu der Triphenylphosphinlösung tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der
Zugabe ergab ein mässiges Erwärmen eine klare, farblose Lösung, was die Beendigung der Umsetzung anzeigte. 505 mg   D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin   wurden auf   ein Mal zuderTriphenylphosphoniumbromid-   lösung zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 6,5 h bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sie durch ein Calciumchlorid-Trockenrohr geschützt war. Die Lösung wurde dann in gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat gegossen und das organische Material wurde mit Chloroform extrahiert.

   Die Chloroformschicht wurde dann mit gesättigter   wässeriger Weinsäure   behandelt, dabei bildeten sich wasserlösliche Tartratsalze der vorhandenen Ergolinbasen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, die Chloroformschichtwurde verworfen. Die Wasserschicht wurde dann mit festem Natriumbicarbonat bis zur basischen Reaktion versetzt. Die Ergolinbase, die in der wässerigen alkalischen Lösung unlöslich war, wurde abgetrennt und in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Eindampfen des Chloroforms im Vakuum ergab einen Rückstand aus   D-6-Methyl-S-brommethylergolin,   das bei der obigen Umsetzung gebildet wurde. 



   Analyse : 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,20% <SEP> H <SEP> 6,00% <SEP> H <SEP> 8,78% <SEP> Br <SEP> 25,03%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 11 <SEP> 6, <SEP> 06 <SEP> 8, <SEP> 59 <SEP> 25, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
B) Herstellung von   D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin.   



   Eine Suspension aus 10 g D-6-Methyl-8-hydroxymethylergolin in 200 ml Pyridin wurde hergestellt. Zu dieser Suspension fügte man langsam eine Lösung, die 6,0 ml Methansulfonylchlorid und 200 ml Pyridin ent- hielt. Die entstehende Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre während ungefähr i 1/2 h gerührt und dann in 2,5   l   gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die alkalische wässerige Schicht wurde auf 6   l     mitWasser verdünnt   und die verdünnte Schicht wurde bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das bei der obigen Umsetzung gebildete   D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin   kristallisierte.
Die Lösung wurde auf ungefähr   OOC   abgekühlt, damit mehr des gewünschten Materials ausfiel.

   Die Lösung wurde dann filtriert und der Filterkuchen wurde aus Äthanol umkristallisiert. Eine weitere Menge   anD-6-Me-   
 EMI4.1 
 thyl-8-mesyloxymethylergolinD-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolins, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, aus Äthanol ergab Material mit einem Fp. von ungefähr 192 bis   194 C   unter Zersetzung. 



   Analyse : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,05% <SEP> H <SEP> 6,63% <SEP> N <SEP> 8,38% <SEP> S <SEP> 9,59%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 46 <SEP> 8, <SEP> 45 <SEP> 9,30
<tb> 
 
12,5 g D-6-Methyl-8-mesyloxymethylergolin, hergestellt wie oben beschrieben, wurden mit 12 g Na-   triumcyanid   in Anwesenheit von 350 ml DMSO bei 100 bis 1050C unter Stickstoffatmosphäre während 45 min erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in 2 1 gesättigte wässerige Natriumchloridlösung gegossen und die entstehende Mischung wurde filtriert. Das feste Material, das man so erhielt, wurde in warmem Wasser aufgeschlämmt und wiederfiltriert, wobei man ungefähr 8, 4 g   D-6-Methyl-8-cyanomethylergolin   erhielt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen D-2, 6-Dimethyl-8-cyano- (carboxamido)-methylergolins der allgemeinen Formel EMI4.3 worin EMI4.4 EMI4.5 eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.6 worin EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> mit Methylformiat und Äthandithiol umsetzt und dann das entstehende Dithioacetal zur gewünschten 2-Me- EMI5.1 nischen Cyanid in einem inerten Lösungsmittel unter Bildung des 8-Cyanomethylderivates weiter umsetzt und gegebenenfalls die Cyanogruppe unter Bildung des 8-Carboxamidomethylderivates hydrolysiert.