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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-subst.-Aminopenicillansäure und 7-subst. -Aminocephalosporansäure-Derivaten.
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in welchen Q eine Gruppe der allgemeinen Formeln
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oder
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darstellt, in welchen
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bedeutet, worin EI Wasserstoff oder ein salzbildendes Kation, eine Estergruppe wie eine Niederalkylgruppe, gegebe- nenfalls substituiert mit einer Niederalkanoyloxygruppe, die ebenfalls substituiert sein kann, eine
Silyl-, Phenacyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl- oder tert.
Butylgruppe darstellt, X Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkanoyloxygruppe, vorzugsweise Acetoxygruppe, oder den Rest eines nucleophilen Agens, wie ein Halogen, eine Azidogruppe, eine Cyanogruppe, eine
Carbamoyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, mononucleare, heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wie eine Pyridinylgruppe, bedeutet, oder eine Gruppe - S-Q' darstellt, in der Q'eineDiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxa- diazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxyzolyl-, Triazolopyridinyl- oder Purinylgruppe bedeutet, oder X eine Aminogruppe ist, wenn Q für eine Gruppe der Formel (IV) steht,
R1 eine Niederalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, Iso- butyl-, tert.
Butylgruppe, gegebenenfalls in primärer oder sekundärer Stellung mit einem Fluor- atom, einem Chloratom, einer Hydroxygruppe oder einer Niederalkoxygruppe, wie einer Fluorme- thyl-, 2-Chloräthyl-, Methoxymethyl-oder l-Hydroxyäthylgruppe, substituiert, oder eine Cyclo- alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen, Hydroxy- gruppen oder Niederalkoxygruppen, bedeutet, oder
R1 eine Adamantylgruppe oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit höchstens drei der zuvor erwähnten Substituenten, darstellt, oder
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R1oxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkylgruppen, ist, oder
R1 eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe, gegebenenfalls substituiert in den Phenyl- kernen wie oben erwähnt, oder eine Carboxymethylgruppe bedeutet,
und Z1 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem Chloratom oder einem
Fluoratom, einer Niederalkoxygruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Phenylgruppe, die selbst ge- gebenenfalls mit höchstens drei der zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein kann, bedeutet, oder Z1 eine Carboxygruppe, verestert mit einem Niederalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest darstellt, wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls mit höchstens einem der zuvor erwähnten Sub- stituenten substituiert sein können, oder
Zeine Carbamoylgruppe, gegebenenfalls am N substituiert mit einer oder zwei Niederalkylgruppen, einer Phenyl-, einer mononuclearen, 5gliedrigen, heterocyclischen Gruppe, einer Cycloalkylgrup- pe, einer oder zwei Aryl-niederalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylgruppen bedeutet,
wobei die Phe- nyl- und Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mit höchstens einem der zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein können, oder Z für eine Carbamoylgruppe steht, deren Stickstoffatom ein Glied eines heterocyclischen Ringes ist, wie Morpholino, und Z1 Wasserstoff darstellt, wenn Reinen Essigsäurerest bedeutet, und R2 für eine Gruppe der Formel
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steht, in der n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt,
R4 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Aralkylgruppe ist, oder
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4E Wasserstoff (wenn n : : :
1) oder eine Niederalkyl-, Benzyl- oder Phenylestergruppe bedeutet, oder worin
R4 eine Carbamoylgruppe, gegebenenfalls N-substituiert mit einer oder zwei Niederalkyl-oder Alke- nylgruppen, einer Phenylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer oder zwei Aryl-niederalkyl- oder
Cycloalkyl-niederalkylgruppen, darstellt, wobei die Phenyl- und Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mit höchstens einem der zuvor erwähnten Substituenten substituiert sein können, oder worin
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R3 Z4 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe steht.
Als salzbildendes Kation E'in der Gruppe OE' kommt z. B. ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aminkation in Betracht, und in der Gruppe - S-Q' können die für Q'angeführten Gruppen gegebenenfalls substituiert sein.
Die im Zusammenhang mit Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxygruppen verwendete Bezeichnung "Nieder" bedeutet, dass die betreffende Gruppe höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 eine Niederalkyl-, Hydroxymethyl-, Carboxymethyl- oder Niederalkoxymethylgruppe bedeutet ; mehr bevorzugt sind Verbindungen, in welchen Reine Methyl-, Äthyl-, Methoxymethyloder Carboxymethylgruppe, Z1 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe ist, und deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze.
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nosubstituierte Carbamoylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe bedeutet und Z die zuvor angegebene Bedeutung hat, und die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze Davon.
Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man ein Salz, einen Ester oder ein Amid einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäure-Verbindung der Formeln
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oder
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in welchen der Substituent X wie oben definiert und vorzugsweise geschützt ist, wenn er eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe bedeutet, mit einem aktiven Ester, Säurehalogenid, Säureanbydrid einschliesslich der gemischten Anhydride hergestellt aus stärkeren Säuren, einem Säureazid, einem aktiven Thioester oder einem Azolid, die sich von einer Säure der allgemeinen Formel ableiten :
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als solchen in Anwesenheit von beispielsweise einem Carbodiimid-Reagens oder ähnlichen Reagentien um- setzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung einem üblichen Oxydationsverfahren unterwirft, anschliessend die erhaltene Verbindung abtrennt und/oder isoliert und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, um die entsprechenden Penicillan- oder Cephalosporansäuren herzustellen, und gegebenenfalls die erhaltenen Säuren in deren Salze oder Ester überführt.
In den Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (K), (XI) und (XII) ist die Carboxylgruppe, und in den Verbindungen der Formeln (tex) und (XII) die gegebenenfalls vorhandene Hydroxy- oder Aminogruppe bei der Umsetzung vorzugsweise geschützt. Bevorzugt ist die Schutzgruppe der Carboxylgruppe oder der Hydroxygruppe, wenn vorhanden, in dem 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäure-Reaktionsteil- nehmer eine Di- oder Trialkylsilylgruppe, die leicht aus dem entsprechenden Produkt durch Hydrolyse entfernt werden kann.
Als Ester der Säuren der allgemeinen Formeln (UNI) und (XIV) können z. B. die 2, 4-Dinitrophenyl-, p- -Nitrophenyl- oder N-Hydroxysuccinimidoester, als Säurehalogenide Carbonsäurechloride und-bromide verwendet werden. Die brauchbaren Säureanhydride schliessen gemischte Anhydride, die aus stärkeren Säuren hergestellt werden, wie die niedrigen aliphatischen Monoester von Kohlensäure, von Alkyl- und Arylsulfonsäuren und von stärker sterisch gehinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure, ein. Man kann auch ein Säureazid oder einen aktiven Thioester, beispielsweise mit Thiophenol oder Thioessigsäure, der Säuren verwenden.
Alternativ können die freien Säuren der allgemeinen Formeln (XIII) und (XIV) mit der 6-Amino- - penicillansäure-oder 7-Amlno-cephalosporansäure-Verbindung unter Verwendung eines Carbodiimid-Re- agens gekuppelt werden. An Stelle der aktiven Ester kann man ein entsprechendes Azolid verwenden, d. h. ein Amin der entsprechenden Säure, dessen Amidstickstoff ein Teil eines quasi-aromatischen 5gliedrigen Ringes ist, der mindestens 2 Stickstoffatome enthält, wie Imidazol, Pyrazol, die Thiazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate.
Die Verfahren zur Durchführung dieser Umsetzungen, um ein Penicillin oder ein Cephalosporin herzustellen, und die Verfahren, die man verwendet, um die so her-
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gestellten Verbindungen zu isolieren, sind für ähnliche Verbindungen gutbekannt (vgl. die GB-PS Nr. 932, 644, Nr. 957, 570, Nr. 959, 054, Nr. 952, 519, Nr. 932, 530, Nr. 967, 108 und Nr. 967, 890).
Die entsprechenden R-Sulfoxyde können beispielsweise selektiv aus Penicillinen oder Cephalosporinen hergestellt werden, indem man in situ hergestellten Singlett-Sauerstoff verwendet.
Der Ester, das Salz oder das Amid des entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren erhaltenen Produktes können nach an sich bekannten Verfahren in die entsprechenden Penici11ansäure- oder Cephalosporansäure-Derivate überführt werden. Wenn z. B. ein Silyl- (beispielsweise Trialkylsilyl)-ester der Ausgangsmaterialien der Formeln (VIII) bis (XII) als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, kann die Estergruppe leicht hydrolysiert werden, wobei man die entsprechende Säureverbindung der al1gemeinenFormeln (I) und (EI) erhält.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Säuren der allgemeinen Formeln (XIII) und (XIV) können dadurch erhalten werden, dass man
A) ein stabiles, reaktives Nitriloxyd mit einem Imidat eines geeigneten Nitrils entsprechend der Glei- chung
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umsetzt, anschliessend die Methylengruppe der erhaltenen Verbindung (XVIII) (1, 2, 4-Oxadiazol) metallisiert und das Metallatom bzw.
die Metallkomponente durch Umsetzung mit Kohlendioxyd (Carbonisierung) unter wasserfreien Bedingungen durch Vermischen der Reaktionskomponenten unter Kühlung durch eine Carboxylgruppe ersetzt, oder ein Nitril der allgemeinen Formel
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in ein entsprechendes Amidoxim der allgemeinen Formel
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überführt und hierauf dieses Amidoxim mit einem Säureanhydrid 0-acyliert und einen Ringschluss der gebildeten Zwischenverbindung (XVIII) bewirkt und dann metallisiert und carbonisiert, B) ein Nitril in das entsprechende Amidoxim überführt, anschliessend das Amidoxim mit einem Säure- anhydrid 0-acyliert und in der erhaltenen Zwischenverbindung den Ring schliesst, wobei eine Ver- bindung der allgemeinen Formel
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erhalten wird, und dann diese Verbindung doppelt metallisiert und anschliessend doppelt carbon- siert, C) mit Hilfe der unter A) und B)
beschriebenen Methoden ein 1, 2, 4-Oxadiazolderivat der allgemeinen
Formel
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herstellt, dieses doppelt carbonisiert und den 5-Substituenten des entsprechend substituierten 1, 2, 4-Oxadiazol-3, 5- (di) yl-essigsäurederivats selektiv monodecarboxyliert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) und (XIV) können demnach nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man den substituierten Oxadiazol-Grundkern verwendet. Die substituierten 1, 2, 4-Oxadiazol-Grundderivate lennen mit Hilfe einer grossen Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind :
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F. Eloy und R. Lenaers, Bull. Soc. Chim. Belg, 72, S. 719-724 (1963).
Im einzelnen kann bezüglich dieser Verfahren folgendes festgehalten werden :
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wie eine tert. Butyl- oder Adamantylgruppe, bedeutet und Z'einwasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkyl-, Aralkyl- (beispielsweise eine Benzyl-) oder Arylgruppe bedeutet, können durch Cyclo-Addition von stabilen und reaktivenNitriloxyden der Formel (XVI) mit Imidaten der verschiedenen Nitrile (Formel (XVII) umgesetzt werden, wobei man entsprechend dem oben an- geführten Reaktionsschema 1, 2, 4-Oxadiazole der Formel (XVIII) erhält.
Diese Umsetzung wird beispielsweise von P. Rajagopalan in Tetrahedron Letters, Nr. 5, S. 311-312 (worin R'und Z'wie oben erwähnt definiert sind), beschrieben. Anschliessend wird die Methylen- gruppe, d.h.die-CH-Gruppe, der Verbindung der Formel (XVIII) metallisiert und dann das Me- tallatom bzw. die Metallkomponente durch eine Carboxylgruppe ersetzt, beispielsweise durch Ein- wirkung von Kohlendioxyd. Im folgenden wird der Einfachheit halber ein solcher Ersatz als"Car- bonisierungtt bezeichnet.
Die Umsetzung zwischen den Imidaten und den Nitriloxyden wird bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, indem man die beiden Komponenten unter Kühlen miteinander vermischt, die Reaktionsmischung während ungefähr 1 h bei Zimmertemperatur rührt, anschliessend das überschüssige Imidat durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Einige Umkristalli- sationen des Produktes ergeben die gewünschte reine 1, 2, 4-Oxadiazolverbindung.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Imidate können nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in Organic Synthesis, Coll. Band 1, S. 5-6, und S. A. Glickmann et al, J. A. C. S. (1945), 67, S. 1020, beschrieben sind.
Die Gruppe der 3-subst.-1, 2, 4-Oxadiazol-5-yl-essigsäuren, in welchen beispielsweise R'eine Niederalkyl-, Cycloalkyl-und Phenylgruppe, substituiert durch Chlor, Fluor, Hydroxy, Nieder- alkyl oder Niederalkoxy, oder eine heterocyclische Gruppe, wie eine 2- oder 3-Thienyl-, 4- oder 5-Isoxazolyl- oder 4-Isothiazolylgruppe bedeutet, und worin Z'die zuvor angegebene Bedeutung hat, können durch Umwandlung von Nitrilen der oben erwähnten allgemeinen Formel (XIX), in der RI die oben angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Amidoxime der allgemeinen Formel (XX) mit Hilfe an sich bekannter Verfahren und anschliessende 0-Acylierung mit z.
B. Säureanhy- driden, Ringschluss der Zwischenprodukte zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) und anschliessende Metallisicrung und Carbonisierung hergestellt werden. Dieses Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) ist per se bekannt, vgl. z. B. F. Eloy, Fort- schr. Chem. Forsch., Band 4, S. 814. Beispielsweise können die Verbindungen hergestellt werden, indem man das entsprechende O-acylierte Amidoxim erwärmt, bis Temperaturen zwischen 120 und 170 C, bevorzugt etwa 150 C, erreicht sind. Anschliessend kann man destillieren, wobei man eine Mischung von Wasser und der gew (inschten 1, 2, 4-Oxadiazolverbindung erhält.
Das Destillat wird durch Zugabe von Kaliumcarbonat gesättigt, wobei man ein Zwei-Schichten-System erhält. Die obere Schicht wird entfernt, über Calciumchlorid getrocknet, mit geringen Mengen Äther gewaschen und wiederdestilliert.
Die Metallisierung der Methylengruppe und die anschliessende Carbonisierung können nach per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie z. B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage (1970), Band 13/1, S. 93 bis 114,173 bis 174 und 296 bis 350, beschrieben sind. Die Einführung von beispielsweise einem Lithiumatom oder Natriumatom kann durchgeführt werden, indem man z. B.
Butyl-Lithium/TMEDA, Butyl-Lithium/DABCO, Lithium-Diisopro- pylamin, Lithium-Isopropyl-Cyclohexylamin, Lithium-N, N-Dimethylacetamid, Lithium-Bis-trimethylsilylacetamid, 2-Lithium-1, 3-dithian und 2-Lithium-1, 3, 5-trithian, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethanolat, Naphthyl-Natrium oder Phenyl-Natrium in inerten Lösungsmitteln, wie Pentan, Hexan, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 1, 2-Dimethoxyäthan, bei sehr niedrigen Temperaturen, z. B. bei -600C und niedriger, verwendet.
Der Ersatz des Metallatoms oder der Metallkomponente durch eine Carboxylgruppe kann beispielsweise dadurch bewirkt werden. dass man eine Lösung der Metallorganischen Verbindung zu frischem, festem Kohlendioxyd zusetzt, auf dem gegebenenfalls eine Schicht aus trockenem Diäthyläther oder Tetrahydrofuran vorhanden ist, oder indem man gasförmiges Kohlendioxyd über oder durch eine
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Lösung der metallorganischen Verbindung leitet.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Amidoxim kann nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. von R. Lenaers, C. Moussebois und F. Eloy in Helv. Chim. Acta, Band 45 (1962),
S. 441-446 (und den darin aufgeführten Literaturstellen), und von C. D. Hurd, Inorganic Synthesis,
Band 1, S. 89, beschrieben sind.
B) Substituierte 1, 2, 4-0xadiazol-3, 5-yl-diessigsäuren können aus Verbindungen der allgemeinen For- mel (XXI), in der Z'und Z'wie oben definiert sind, durch Doppelmetallisierung und anschliessende Doppelcarbonisierung hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XXI) können beispielsweise durch Überführung von Nitrilen in die entsprechenden Amidoxime und anschliessende O-Acylierung mit Säureanhydriden und Ringschluss der Zwischenprodukte erhalten werden.
C) Die 5-subst. -1, 2, 4-oxadiazol-3-yl-essigsäureverbindungen, in welchen R2 eine geradkettige Nie- deralkyl- (bevorzugt eine Methyl-) Gruppe bedeutet, gegebenenfalls mit einer verzweigten Alkyl- gruppe substituiert, oder eine Cycloalkyl-, Phenyl- oder eine ungesättigte heteroeyelische Gruppe
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R die oben angegebene Bedeutung hat. Anschliessend wird eine doppelte Carbonisierung und eine
Monodecarboxylierung des Substituenten an der 5-Stellung des Oxadiazolkerns durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (XXII) können analog, beispielsweise entsprechend den beiden bevorzugten Reaktionswegen für die Bildung des Oxadiazolringes wie oben bei A) angegeben wurde, erhalten werden.
In verschiedenen Fällen können 5-Substituenten z. B. durch selektiveumsetzung der 5-Essigsäuregruppe der entsprechenden Bis-essigsäuren mit Isocyanaten hergestellt werden, wobei man R'-Substituenten der Formel
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erhält, worin R die Gruppe bedeutet, die aus dem Isocyanat stammt.
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(XIV) die Reaktionsbedingungen entsprechend der Empfindlichkeit der sehr reaktiven Essigsäuregruppen gewählt werden müssen.
Ester der Säuren (uni) und (XIV) können auch dadurch erhalten werden, dass man die metallorganischen Verbindungen, die bei den oben erwähnten Verfahren zur Herstellung der Säuren als Zwischenprodukte auftreten, und vorzugsweise die Lithium enthaltenden Zwischenprodukte, mit Chlorameisensäureestern, welche die entsprechende Estergruppe enthalten, umsetzt.
Die neuen Penicillansäure- und Cephalosporansäure-Derivate der allgemeinen Formeln (t) und (11), won- in Q die Gruppen der Formeln (II), (TV), (VI) und (VII) bedeutet, haben antibiotische Eigenschaften, die bewirken, dass sie als Arzneimittel Sir Menschen und Tiere allein oder vermischt mit andern bekannten Antibiotika wertvoll sind. Einige dieser neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (I) weisen Aktivitäten auf, die mit denen der bekannten ss-Lactam enthaltenden Antibiotika vergleichbar sind.
Sie entfalten speziell eine Wirkung gegen gram-positive Mikroorganismen (beispielsweise Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus und faecalis und Diplococcus pneumoniae), und weiterhin zeigen sie eine gute Aktivität gegenüber penicillin-resistenten Staphylococci ; insbesondere gilt dies für Verbindungen, worin R1 und R2 Methyl-, Äthyl-, Methoxymethyl-, Mesityl-, Benzyl- und 2, 6-Dichlorphenylgruppen bedeuten, Q eine Gruppe der Formeln (III) und (EV) bedeutet und Z1 undZ Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind, und für die Salze dieser Verbindungen.
Sie sind ebenfalls aktiv gegen gram-negative Mikroorganismen, beispielsweise gegenüber Brucella melitensis, Pasteurella multocida, Proteus rettgeri und Salmonella dublin.
Die erwähnten, erfindungsgemäss erhaltenen antibiotischen Verbindungen werden bevorzugt für die therapeutischen Zwecke in Form der nichttoxischen Salze, wie der Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, verwendet. Andere Salze, die verwendet werden können, umfassen die nichttoxischen, geeigneterweise kristallinen Salze mit organischen Basen, wie mit Aminen, beispielsweise Trialkylaminen, Procain und Dibenzylamin.
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen können die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen topisch, oral oder parenteral entsprechend bekannten Verfahren für die Verabreichung von
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Antibiotika verabreicht werden. Sie werden in Dosiseinheiten verabreicht, die eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils zusammen mit geeigneten, physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgerstoffen enthalten. Die Dosiseinheiten können in Form von flüssigen Präparationen, wie Lösungen, Suspensionen, Dispersionen oder Emulsionen, oder in fester Form, wie Pulver, Tabletten und Kapseln, vorliegen.
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dung ferner einen oder mehrere therapeutisch aktive Bestandteile zusätzlich enthalten.
Die Bezeichnung "wirksame Menge" bedeutet, bezogen auf die beschriebenen Verbindungen, eine Menge, die ausreicht, um das Wachstum der empfindlichen Mikroorganismen zu zerstören oder zu inhibieren, wenn sie auf übliche Weise verabreicht wird, in andern Worten, eine Menge, die ausreicht, um das Wachstum der Bakterien zu kontrollieren. Der Wert oder die Grösse der wirksamen Menge kann leicht vom Fachmann nach Standardverfahren zur Bestimmung der relativen Aktivität eines antibakteriellen Mittels gegenüber empfindlichen Mikroorganismen bestimmt werden, wobei man die verschiedenen, verfügbaren Verabreichungswege verwendet.
Geeignete Träger und Verdünnungsmittel sind irgendwelche der bekannten, physiologisch annehmbaren Stoffe, die dazu dienen, die Verabreichung der therapeutisch aktiven Verbindung zu erleichtern. Träger können ebenfalls gewisse Hilfsfunktionen besitzen, d. h. als Verdünnungsmittel, Geschmack-oder Geruchmas- kierungsmittel, Bindemittel, Verzögerungsmittel oder Stabilisatoren wirken. Beispiele für Träger sind Wasser, welches Gelatine enthalten kann, Gummi arabicum, Alginat, Dextran, Polyvinylpyrrolidin oder Natriumcarboxymethylcellulose, wässeriges Äthanol, Sirup, isotonische Salzlösungen, isotonische Glucose, Stärke, Lactose oder andere solche Materialien, die man üblicherweise in pharmazeutischen und veterinären antibakteriellen Mitteln verwendet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z. B. zur Behandlung von bakteriellen Infektio- nen bei Tieren verwendet werden, indem man dem Wirt eine wirksame Menge der antibakteriellen Verbindung verabreicht.
Damit die Penicillansäure- oder Cephalosporansäure-Derivate der Formeln (t) und (H) für die Absorption im Körper besser geeignet sind, wobei ihre antibiotische Aktivität beibehalten wird, kann die Umwandlung von Verbindungen der Formeln (t) und (il), worin U -OH bedeutet, in spezielle Ester erforderlich sein.
Bevorzugte Estergruppen sind beispielsweise jene der Art
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CH-O-CO-Wworin Weine unsubstituierte oder substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit l bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei als Substituenten Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Halogen- (nieder) -alkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Nitro-, Amino-, Guanidino-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogenatome auftreten.
Die neuen Penicillansäure- und Cephalosporansäure-Derivate der Formeln (E) und (I) können auch als Wachstumsaktivatoren für Wiederkäuer, wie für Kühe, verwendet werden. Sie sind ebenfalls sehr nützlich bei in vitro-Anwendungen wie in Desinfektionsmitteln (beispielsweise Milchviehställen) bei Konzentrationen von etwa 0, 1 bis 1 Gel.-% dieser Mittel, gelöst oder suspendiert in einem geeigneten inerten Träger für die Anwendung beim Waschen oder Versprühen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch keineswegs einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert. Vor den Beispielen sind Vorschriften für die Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XIII) und (XIV) angeführt.
Vorschrift 1 : Herstellung von 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure:
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0äthylendiamin (TMEDA) in 100 ml trockenem Toluol wird in einem 250 mlDreihalsglaskolben hergestellt, der mit einem Thermometer, einem Gaseinlassrohr, durch das trockener Stickstoff kontinuierlich eingeleitet wird, und einem Tropftrichter mit Druckausgleich ausgestattet ist. Die magnetisch gerührte Lösung wird mit einem Aceton-Kohlendioxyd-Bad auf -750C abgekiihlt. Durch den Tropftrichter wird langsam eine Lösung von etwa 40 mMol n-Butyllithium in 20 ml n-Hexan zugesetzt, um die Reaktionsmischung unter -650C zu halten. Anschliessend wird die Reaktionsmischung weitere 60 min bei -55 bis -600C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird dann mit einem gebogenen, mit Schliffen versehenen Glasrohr in ein zweites Gefäss eingebracht, das gepulvertes Kohlendioxyd enthält und mit einer Schicht trockenem Diäthyläther bedeckt ist Nachdem man einige Stunden stehengelassen hat, ist das Kohlendioxyd aus der Mischung praktisch verschwunden. Dann werden 100 ml Wasser und hierauf unter Rühren 1n Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 8 erreicht wird. Die Schichten werden getrennt, die organische Schicht wird verworfen und die wässerige Schicht zweimal mit 25 ml Diätbyläther ausgeschüttelt. Mit in Chlorwasserstoffsäure wird der pH-Wert der wässerigen Lösung auf 2, 0 eingestellt.
Sieben Extraktionen mit ungefähr 25 ml-Teilen Äthyl-
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acetat bei einem PH-Wert von 2,0 ergeben eine fast vollständige Entfernung des gewünschten Produktes aus der wässerigen Schicht. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, bis ein kristalliner, farbloser Niederschlag auftritt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die überstehende Flüssigkeit noch eine beachtliche Menge des gewünschten Produktes und keine Nebenprodukte enthält. Das Lösungsmittel wird vollständig im Vakuum entfernt. Der praktisch farblose Rückstand wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute : 4,2 g (72%).
Reinheit : mindestens 96in, bestimmt durch TLC und PMR-Spektrum.
Umkristallisation des Produktes durch Auflösung in einem kleinen Volumen Chloroform und anschlie- ssende langsame Zugabe von Petroläther (Kp. 80 bis 110 C), bis eine Trübung auftritt.
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2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäureGefunden : 42,24% 4,28% 19,60% (33,88%)
Partialanalyse des IR-Spektrums (KBr-Pellet, Werte in cm-1): : ! : 3450, 1740,1720, 1590, 1360, 1220.
Dünnschichtchromatographie :
Siliciumdioxydplatte, Eluierungsmittel eine 10 : 2 : l : 0,2-Mischung (ausgedrückt durch das Volumen) von Diäthyläther, Äthanol, Wasser und Ameisensäure. Das Trocknen erfolgte, indem man warme Luft über die Platte leitete. Gelbgefärbte Flecken (Rf-Wert ungefähr 0,7) nach 5 min in einem Zylinder, der Jodkri-
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Da die Verbindung leicht decarboxyliert, wird ihr Molekulargewicht durch einen recht schwachen Molekülionenpeakbei (M/e= 142) angezeigt. Das Decarboxylierungsprodukt, nämlich 3,5-Dimethyl-1,2,4-oxadiazol, wird durch M/e = 98 dargestellt. M/e 85,59 und 57 bedeuten vermutlich die Fragmente N = CH2COOH, CH COOH und CH CNO und sind ein weiterer Beweis für die angenommene Struktur.
Das PMR-Spektrum einer Lösung aus 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure in CDCl3 (60) Ce, #- Werte in TpM, Tetramethylsilan als innerer Vergleich) zeigte Signale bei 2, 43 (S, 3H), 4, 06 (S, 2H), 9, 2 (S, etwa 1H).
Vorschrift 2: Herstellung von 3-(2,6-dichlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure:
Einer Lösung von 10 g 3- (2, 6-Dichlorphenyl) -5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol (Fp. 83 bis 85 C) und 6, 4 ml TMEDA in 140 ml trockenem Toluol fügt man tropfenweise eine Lösung von etwa der äquivalenten Menge nButyllithium in 22,2 ml n-Hexan im Verlauf von etwa 30 min (das Verfahren ist analog dem in Vorschrift 1 beschriebenen Verfahren) zu. Die Reaktionstemperatur beträgt -55 bis -60oC. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während einer weiteren Stunde bei ungefähr -600C wird die Mischung zu gepulvertem Kohlendioxyd, welches mit trockenem Diäthyläther bedeckt ist, zugegeben.
Nachdem man einige Stunden stehengelassen hat, werden Wasser und verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, bis ein pH-Wert von 8,0 erreicht ist ; die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen und die vereinigten wässerigen Schichten (etwa 300 ml) werden zweimal mit 100 ml Diäthyläther gewaschen. Anschliessend wird die wässerige Schicht dreimal mit 100 ml-Teilen Diäthyl- äther bei PH 2, 0 extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit einer geringen Menge Eiswasser gewaschen und im Vakuum vollständig eingedampft. Der feste Rückstand wird zuerst mit n-Heptan und dann mit einem geringen Volumen Toluol gerührt. Nach dem guten Trocknen im Exsikkator wiegt das Endprodukt 7,6 g (63%).
Fp. 124, 5 bis 125, 5 C.
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material. Die 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure wird entsprechend dem in Vorschrift 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei der Umsetzung, bei der n-Butyllithium verwendet wird, wird ein leistungsfähiger mechanischer Rührer verwendet.
Ausbeute 55, 7%.
Fp. 106 bis 108oC,
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IR (KBR-Pellet, Werte in cm-1) : : I : 3450, 1740,1720, 1608,1590 und Schulter 1580,1365 und 1240.
PMR (60 Mc, CDCl3, Tetramethylsilan als innerer Standard, o-Werte in TpM) :
2, 13 (S, 6H), 2, 30 (S, 3H), 4, 07 (S, 2H), 6, 92 (S, 2H).
Vorschrift 4 : Herstellung von 50-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-essigsäure:
80 g (0, 816 Mol) 3, 5-Dimethyl-1, 2, 4-oxadiazol und 240 ml (1, 6 Mol) TMEDA werden in 2050 ml trockenem Toluol gelöst. Die Lösung wird auf -70oC gekühlt, danach gibt man allmählich eine etwa 20% ige Losung (800 ml) von n-Butyllithium in n-Hexan (etwa 1, 6 bis 1, 9 Mol) zu. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so eingestellt, dass die Reaktionstemperatur zwischen-60 und-65 C variiert. Die Zugabezeit von ungefähr 70 min wird hauptsächlich durch die Zugabe des ersten Äquivalents an n-Butyllithium verbraucht. Die Reaktionsmischung wird weitere 60 min bei -70oC gerührt. Anschliessend wird sie langsam in eine Mischung von feingepulvertem Kohlendioxyd und trockenem Diäthyläther gegossen.
Nach etwa 3 h Stehen wird der Mischung von Feststoff und Flüssigkeit 1 l Wasser zugesetzt. Der Inhalt des Reaktionsgefässes wird in einen Scheidetrichter übergeführt. Die wässerige Schicht wird gesammelt, und da der Feststoff nur teilweise gelöst ist, werden der Mischung von Salz und organischem Lösungsmittel 250 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wird wieder geschüttelt und die wässerige Schicht dem ersten Extrakt zugesetzt. Dies wird wiederholt, bis der gesamte Feststoff in Wasser gelöst ist. Die organische Schicht wird verworfen und die alkalische wässerige
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ein pH-Wert von 2, 0 erreicht ist, und dann wird die Lösung in Wasser bei 60 C im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 21 konzentriert.
Während dieser Schritte wurde die Mischung aus 3-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol- - 5-yl-essigsäure und 1,2,4-Oxadiazol-3,5-diessigsäure (verunreinigt mit wesentlich geringeren Mengen von zwei oder drei nicht identifizierten Nebenprodukten) bereits teilweise zu 3, 5-Dimetb ; yl-oxadiazol und 5-Me- tbyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl-esslgsäure decarboxyliert. Dle Decarboxylierung wurde durch Erwärmen der sauren Lösung während 1 h auf einem Wasserbad vervollständigt. Der grössere Teil des gewünschten Produkts wurde mit drei 300 ml-Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Rest wurde mit Diäthyläther (16 h) kontinuierlich extrahiert. Die gesammelten organischen Schichten wurden vollständig eingedampft.
Der Rückstand wurde in etwa 600 ml Diäthyläther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und vollständig eingedampft. Der teilweise feste Rückstand (54, 6 g) wurde der Säulenchromatographie (Länge 38 cm, Durchmesser 5, 7 cm) über Siliciumdioxyd unterworfen, wobei man Diäthyläther hauptsächlich verwendete, um die Valeriansäure zu entfernen. Eine Fraktion (1, 6 g) mit einem Produkt mit über 90%iger Reinheit und eine Fraktion in einer Menge von 37, 4 g mit einer Reinheit von über 95% wurden erhalten. Die zuletzt erwähnte Fraktion wurde aus Toluol/n-Heptan umkristallisiert.
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(ber. durch TLC und PMR).
Fp. 101 bis 1030C (Endschmelzpunkt), über 70 C Sublimation, Schmelzen und Wiederverfestigen. pKa-Wert (bestimmt in Wasser) : etwa 3, 4.
Dünnschichtchromatographie : Gleiches System wie in Vorschrift 1.
Rf-Wert etwa 0, 25.
Die Oxadiazol-3-yl-essigsäure ist wesentlich weniger empfindlich bei dem Kenntlichmachungssystem als ihr Isomeres.
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Auf analoge Weise - selbstverständlich dem Einzelfall angepasst-wurden andere 1, 2, 4-0xadiazol-3-yl- essigsäuren hergestellt, z. B.
5-Benzyl-1,24-oxadiazol-3-yl-essigsäure, Fp. 109 bis 111, 5 C.
Bei Verwendung von 13 g 3-methyl-5benzyl-1,2,4-oxadiazol erhält man 5, 8 g (34%) reine Verbindung.
Während der Umsetzung werden 2 Äquivalente n-Butyllithium, gelöst in n-Hexan, langsam zu der Lösung des Oxadiazols und 2 Äquivalente TMEDA in Toluol bei -75 bis -80oC gegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wird zusätzlich während 6 h bei-78 C gerührt und anschliessend auf feingepulvertes Kohlendioxyd gegossen. Das Reaktionsprodukt wird in etwa 600 ml Wasser gegossen, dann wird der pH-Wert auf etwa 7, 0 eingestellt, die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird einmal mit Wasser gewaschen.
Die Lösung in Wasser wird durch kontinuierliche Extraktion mit Diäthyläther bei PH 8, 0 während 5 h gereinigt, auf PH 5, 2 angesäuert und anschliessend im Vakuum bei etwa 450C konzentriert, bis ein Volumen von ungefähr 300 ml erreicht ist. Der pH-Wert wird auf 7, 0 eingestellt, anschliessend wird mit einer Pumpe filtriert. Der pH-Wert wird auf 1, 8 eingestellt, dann wird kontinuierlich mitDichlormethan 16h lang extrahiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in einer kleinen Wassermenge gelöst, anschlie-
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ssend mit einer l : 1-Mischung aus Diäthyläther und Äthylacetat bei pH 1, 8 extrahiert. Der fertige Extrakt wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert.
Wie später ausgeführt werden wird, wird das Primärprodukt [0 ! - (5) -Phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3, 5-diyl-bis-essigsäure] der selektiven Decarboxylierung unter relativ milden Bedingungen unterworfen. Man stellte jedoch fest, dass es ebenfalls durch Extraktion bei Zimmertemperatur und anschliessende Reinigung durch Säulenchromatographie erhalten werden kann.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) :
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Man verwendet 89, 6 g 3-Methyl-5-äthyl-l, 2, 4-oxadiazol und erhält 28 g (21%) reines Produkt nach einer unvollständigen in situ Decarboxylierung des primären Produktes. 0 ! - (5) -Methyl-l, 2,4-oxadiazol-3, 5-diyl- - bis-essigsäure ist eine relativ stabile Verbindung. Die Reaktionsbedingungen waren analog, wie dies oben beschrieben ist, aber die Zugabe der Lösung von n-Butyllithium wurde auf eine Zeit von 8 h ausgedehnt. Anschliessend wurde das Reaktionsgefäss verschlossen und über Nacht bei-78 C gehalten. Nach der Umsetzung mit festem Kohlendioxyd wurde die Reaktionsmischung wie üblich neutralisiert. Nach der Abtrennung der Schichten wurde die organische Schicht verworfen, die Wasserschicht auf PH 2,0 angesäuert und 3,5 h auf einem Wasserbad erwärmt.
Der pH-Wert wurde auf 8,0 eingestellt, wobei die Lösung in Wasser im Vakuum auf etwa die Hälfte ihres Volumens konzentriert wurde. Die ausgefallenen Salze wurden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat (PH 8,0) wurde mit Diäthyläther 5 h lang kontinuierlich extrahiert.
Anschliessend wurde der pH-Wert auf 5, 0 eingestellt, dann wurde mit n-Heptan während 30 h kontinuierlich extrahiert. Die Lösung in Wasser wurde auf PH 2,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit gleichen Volumina Aceton extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt und mit Aktivkohle versetzt und durch Destillation bei Atmosphärendruck auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Nach Filtration wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie über Siliciumdioxyd über n-Hexan/ Chloroform unterworfen. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in einem geringen Volumen Äther gelöst, die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Das farblose Öl verfestigte sich langsam beim Stehen.
IR (ibidem) : 3500 und 2600, 300, 2960, 1730,1580, 1465,1425, 1380,1360, 1300,
1210-1230, 1190,900, 825,805, 725.
PMR (CDCI3'60 Mc, TMS, ö-Wertein TpM) :
1, 40 (T, J= 7, 5 cP, 3H), 2, 92 (Q, J= 7, 5 cP, 2H),
3, 84 (S, 2H), etwa 8,6 (S, 1H).
Vorschrift 5 : Herstellung von Methyl-3-methyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl-acetat :
Eine Lösung mit einem Überschuss an Diazomethan in Diäthyläther wird zu einer gerührten, kalten (ungefähr 20C) Lösung aus 14 g 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure in 500 ml Diäthyläther gegeben.
Nachdem die heftige anfängliche Stickstoffentwicklung aufgehört hat, wird die Lösung auf dem Dampfbad auf etwa 250 ml eingeengt. Die Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Waschlösungen werden vereinigt, der PH-Wert wird auf 9,0 eingestellt und dann werden sie mit Diäthyläther extrahiert, um einen Teil des Produktes zu erhalten, welches sich in Wasser während des Waschens löste. Die vereinigten Ätherextrakte wurden durch ein Wasser zurückhaltendes Papierfilter filtriert und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde 1 h bei 8 mm gehalten ; man erhielt 14,8 g Öl. Das gelbe Öl wurde bei 0, 4 bis 0,5 mm destilliert.
Die gesammelte Fraktion mit einem Siedepunkt von 70 bis 71 C enthielt Methyl-3-me- thyl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yl-acetat,
Gewicht 12, 3 g,
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1, 4472.2, 38 (S, 3H), 3, 76 (S, 3H), 3, 99 (S, 2H).
IR (NaCl-Fenster, Werte in cm-i) :
3020,2985, 2870,1760 und 1600.
Vorschrift 6 :
Die folgenden substituierten 1, 2,4-Oxadiazol-5-yl-essigsäuren wurden nach Verfahren hergestellt, die mit den in den Vorschriften 1 und 2 beschriebenen Verfahren identisch oder diesen analog waren, indem man zuerst einen geringen Überschuss von 3, 5-di-subst. -1, 2, 4-0xadiazol mit dem 1 :
I-Komplex von n-Butyllithium mit TMEDA in einer Toluol/n-Hexan-Mischung (oder alternativ mit n-Butyllithium in einer Tetrahy-
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drofuran/n-Hexan-Mischung) umsetzte und anschliessend das Zwischenprodukt mit festem Kohlendioxyd umsetzte.
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Für jedes Produkt sind im folgenden das erste 1, 2, 4-Oxadiazol, das Verfahren, wie mit Lithium umgesetzt wird, die Lösungsmittelmischung, die Reaktionstemperatur und die ungefähre Reaktionszeider Lithium-
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Rohausbeute 4, 3 g.
Nach Kristallisation aus Toluol (bei 60 C gelöst)3,6g (41%).
Fp. 106 bis 1090C (unter langsamer Decarboxylierung).
Reinheit über 96%.
IR : : ! : 3430, 1730,1585, 1600 sh, 1498,1420, 1390,1365, 1300,1248, 1230,
1215,1165, 720 und 705.
PMR : 3, 87 (S, 2H), 4, 06 (S, 2H), 7, 27 (S, 5H), #9,8 (S, etwa 1H).
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Ausbeute 16 g (50%).
Reinheit über 96%.
Fp. 86 bis 900C (mit langsamer Decarboxylierung).
Kristallisation (nicht erforderlich) möglich durch Auflösung in einer geringen Menge einer 2 : 1-
Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform bei ungefähr 450C und anschliessender langsa- mer Zugabe von Hexan.
In : 3440, 1730,1715 und 1580.
PMR : 1, 35 (T, J= 7, 5 cP, 3H), 2, 8 (Q, J= 7, 5 cP, 2H),
4, 04 (S, 2H), - 10, 4 (etwa 1H).
C) 3-methyl-5-äthyl-1,2,4-oxadiazol (22,4 g), n-Butyllithium, TMEDA/Toluol-Hexan,-70bis-80 C,1,5h.
Ausbeute 7 g (22%).
Reinheit über 96%.
Fp. 64, 5 bis 650C (langsame Decarboxylierung setzt bei 570C ein).
IR : 3450, 1730, 1600.
PMR : 1, 70 (D, J= 7, 5cP, 3H),
2, 41 (S, 3H), 4, 16 (Q, J= 7, 5 cP, 1H), #9,6 (S, etwa 1H).
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Ausbeute 18, 1 g (ungefähr 53%), Reinheit etwa 95% (enthält eine geringe Menge Valeriansäure), Fp. 30 bis 32 C.
IR: ¯3500, ¯2600, ¯1740, 1580.
PMR : 1, 35 (T, J= 7, 5 cP, 3H), 1, 70 (D, J= 7, 5 cP, 3H), 2, 75 (Q, J= 7, 5cP, 2H), 4, 6 (Q, J= 7, 5 cP, 1H), und "'9, 4 (S, etwa 1H).
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Ausbeute 31, 5 g (ungefähr 58%), Reinheit über 96%.
Fp. : Schmelzen und übermässige Decarboxylierung zwischen etwa 50 und 75 C.
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Ausbeute 50%.
Reinheit über 96%.
Fp. 70 C.
Vorschrift 7 : Herstellung von 3-Hydroxymetbyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigsäure :
Unter wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von e twa 1, 2 Mol n-Butyllithium in n-Hexan tropfenweise innerhalb von 3 h zu einer wirksam gekühlten Lösung aus 66 g (0, 58 Mol) 3-Hydroxymethyl-5-methyl- - 1, 2, 4-oxadiazol und 87 ml N, N, N', N'-Tetramethyläthylen-diamin in 1200 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Während der Zugabe kann die Reaktionstemperatur nicht über etwa -700C steigen. Die Reaktionsmischung wird zusätzlich während 1 h bei -70oC gerührt. Unter gutem Kühlen wird trockenes, gasförmiges Kohlendioxyd über die Oberfläche der gerührten Reaktionsmischung während 10 h bei -70 C geleitet. Anschliessend kann die Temperatur allmählich auf -5oC steigen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration mit einer Pumpe abgetrennt, mit trockenem Äthylacetat und n-Hexan gewaschen und hierauf langsam durch Zusatz in kleinen Mengen zu einer eiskalten Mischung von 500 ml Wasser und 500 ml Diäthyläther unter Rühren gelöst.
Dann wird konz. Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 4, 0 zugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird verworfen. Die Wasserschicht wird auf PH 2, 0 angesäuert und anschliessend im Vakuum eingedampft. Reste des Wassers im Rückstand werden im Vakuum mit Hilfe von Benzol entfernt, Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd während 16 h getrocknet. Das sirupartige Produkt wird mit 500 ml Aceton bei ungefähr 350C gerührt. Das Aceton wird verworfen. Dies erfolgt mehrere Male, wobei der Rückstand eine feste Masse wird. Die feste Masse wird auf einen Filter gegeben und mehrmals mit je 500 ml Aceton verrührt, bis nach der Dünnschichtchromatographie das Filtrat keine weitere gewünschte Verbindung enthält.
Alle Filtrate werden vereinigt, insgesamt etwa 4000 ml, und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt. 600 ml Äthylacetat werden zugegeben, und die entstehende Lösung wird wieder im Vakuum auf ein Endvolumen von 250 ml eingeengt. Der entstehende kristalline Niederschlag wird in der Pumpe filtriert und mit trockenem Äthylacetat und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 41 g. Schmelzen und Zersetzung erfolgen zwischen 96 und 98 C. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird wiederholt mit geringen Volumsmengen Di chlor methan gerührt. Der entstehende Feststoff wird auf ein Filter übertragen und mit Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Nach dem Trocknen wiegt die zweite Charge 14, 1 g.
Sie schmilzt unter starker Zersetzung bei 92 bis 96 C. Entsprechend den Dünnschichtchromatogrammen, IR-undPMR-Spektren sind beide Chargen im wesentlichen identisch.
Gesamtausbeute 45, 1 g (etwa 55%) mit einer Reinheit von etwa 96%.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) :
3440,1745, 1720,1600, 1430,1390, 1320,1240, 1220 sh, 1180,1070, 1040,
780,735, 650.
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: 1-Mischung3, 95 (S, 2H),
4, 66 (S, 2H), etwa 7, 5 (verbreitertes S, ungefähr 2H).
Beispiel 1 : a) Herstellung eines säurechloridähnlichen, reaktiven Zwischenproduktes der 3- (2, 4, 6-Trimethylphe- nyl)-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl-essigs äure :
Eine Lösung von 250 mg (1 mMol) 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure, 0,005 ml DMF und 0, 11 ml reinem Thionylchlorid in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird unter wasserfreien Bedingungen 1 h unter Rückfluss erhitzt. Verschiedene Proben wurden zu verschiedenen Zeitintervallen entnommen. Te-
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den die Rückstände in wasserfreiem Chloroform gelöst und die IR-Spektren bestimmt, um den Fortschritt der Umsetzung zu prüfen. Es ist offensichtlich, dass die Reaktionsmischung nicht länger als 10 min am Rückfluss erwärmt werden sollte (3 bis 5 min sind ausreichend).
Das hergestellte reaktive Zwischenprodukt ist nicht das Säurechlorid als solches, sondern ein reaktives Zwischenprodukt.
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Dieses reaktive Zwischenprodukt gibt trotzdem die erwarteten Amide in mässigen Ausbeuten, wenn es mit Aminen umgesetzt wird. Die empirisch festgestellten Änderungen in den IR-Spektren sind die folgenden :
Das kennzeichnende Merkmal einer Lösung der Ausgangssäure in Chloroform ist ein monomeres OH bei 3500, ein dimeres OH bei etwa 3000 bis 3200, monomeres C=0 (Schulter) bei : 1760 und dimeres 0=0 bei 1730 cm-1. Nachdem man 3 min am Rückfluss erwärmt hatte, verschwinden sowohl die OH-Banden als auch die O=O-Banden bei 1760 cm-1 vollständig.
Es verbleibt eine scharfe und intensive Absorption bei 1740 cm -1, die für die reaktive Verbindung charakteristisch ist. Rückflusszeiten von über 10 min ergeben eine Verkleinerung der Absorption bei 1740 und es treten mindestens vier weitere Absorptionen zwischen 1660 und
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-1 auf ;ransäure :
Man verwendet 967 mg (3,66 Mol) 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), suspendiert in 20 ml Äthyl- acetat, als Ausgangsmaterial und stellt eine Mischung mit einer Hauptmenge von N, O-Bis-trimethylsilyl- - 7-ACA und einer geringeren Menge von Trimetbylsilyl-7-aminocephalosporanat auf übliche Weise her, indem man nacheinander 1, 02 ml (7, 32 mMol) Triäthylaminund 0, 92 ml (7, 32 mMol) Trimethylchlorsilan bei 50C zusetzt und anschliessend weitere 30 min bei 30 C rührt. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung fügt man
0, 43 ml (3,66 mMol) Chinolin.
In der Zwischenzeit werden 900 mg (3,66 mMol)3-(2,4,6-0Trimethylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl-essigsäure in das reaktive Zwischenprodukt entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren übergeführt, wobei man 15 ml trockenen Tetrachlorkohlenstoff, 0, 4 ml Thionylchlorid und etwa 0,02 ml Dimethylformamid verwendet. Nachdem man 5 min am Rückfluss erwärmt hat, wird die purpurgefärbte Lösung vollständig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 6 ml trockenem Äthylacetat gelöst.
Die entstehende Lösung wird schnell zu der ersten Lösung zugegeben, nachdem diese Lösung Zimmertemperatur wiedererlangt hat (etwa 200C). Bei Zusatz des "Säurechlorids" erfolgt ein Temperaturanstieg von etwa 5 C. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 30 min bei 300C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in 175 ml Eis-Wasser gegossen und der PH-Wert auf 7, 0 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die organische Schicht wird verworfen und die wässerige Schicht zweimal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Schicht wird auf einen PH-Wert von 3, 7 eingestellt und dann viermal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die so erhaltenen Extrakte werden vereinigt, mit einer geringen Volumsmenge Eis-Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und erneut unter Verwendung einer Wasserstrahlpumpe filtriert. Das vollständige Eindampfen des fast farblosen Filtrats und ein gutes Trocknen des Rückstandes im Vakuum ergibt 650 mg festes Produkt.
Dieses Produkt ist nach der Dünnschichtehromatographie nicht vollständig rein ; das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Jedoch unterscheiden sich die IR-Spektren des rohen und reinen Produktes kaum.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) : 3500 und 2600, 3280,1780, 1735,1700, 1660,1610, 1575,1540, 1380 und/oder
1355 und 1230 (sehr intensiv).
Beispiel 2 :
Herstellung von Natrium-6- [(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-acetamido]-penicillanat: 1, 42 g (10 mMol)5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylessigsäure werden zu 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Zu der Suspension fügt man bei Zimmertemperatur 1 ml Thionylehlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid. Die Mischung wird 10 min mässig zum Sieden erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhält und die substituierte Essigsäure vollständig in ihr Säurechlorid überführt wird.
Zur gleichen Zeit wird eine Suspension von 2, 15 g (10 mMol) 6-Amino-penicillansäure in 30 ml trockenem Äthylacetat mit 2, 8 ml (20 mMol) Triäthylamin und 2, 5 ml (20 mMol) Trimethylchlorsilan behandelt und anschliessend 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Mischung setzt man zuerst 1, 2 ml (10 mMol) Chinolin und anschliessend die Lösung des Säurechlorids in Tetrachlorkohlenstoff zu. Die erste Zugabe des gelösten Säurechlorids ergibt einen Temperaturanstieg von etwa 100C auf ungefähr 300C. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 30 min gerührt und dann in 50 ml Eis-Wasser gegossen. Der pH-Wert wird auf 7,0 eingestellt, und die Schichten werden getrennt, die organische Schicht wird verworfen und die wässerige Schicht einmal mit 30 ml Diäthyläther extrahiert.
Um das gewünschte Penicillin zu erhalten, wird die wässerige Schicht 6mal bei einem pH-Wert von 3, 0 mit einer 1 : 1-Mischung von Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit einem geringen Volumen EisWasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml konzentriert. Dann werden 40 ml Diäthyläther und anschliessend eine Lösung von Natrium-a-äthylcapronat in Äthylacetat zugegeben, bis keine weitere Ausfällung mehr auftritt. Der feste Niederschlag wird auf einem Absaugfilter gesammelt, wiederholt mit einer 2 : 1-Mischung
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Die Struktur und der gute Reinheitsgrad werden durch IR- und PMR-Spektren bestätigt. Entsprechend dem PMR-Spektrum enthält das Endprodukt 1 Mol Wasser/Mol Penicillin.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) : 3400, 1775,1685, 1610, 1590, : ! ; 1540, 1390.
PMR (60 Mc, d6-Dimethylsulfoxyd, 2,2-dimethyl-silapentan-5-sulfonat, #-Werte in TpM): 1, 51 und 1, 62 (2 Singletts, 6H), 2, 58 (S, 3H), 3, 78 (S, 2H),
4, 02 (S, 1H),
5, 45 (Zentrum eines Multipletts, 2H),
8, 9 (D, J ungefähr 8, 5 cP, 0, 9 H).
Beispiel 3 : Herstellung von 7- [ (5-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) -acetamido] -3-azidomethyl-3-ceph-em-4-carbon- säure :
Eine Mischung von 0, 71 g (5 mMol) 5-methl-1,2,4-oxadiazol-3-ylessigsäure, 0,5 ml Thionylehlorid, 1 Tropfen Dimethylformamid und 10 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde gelinde 13 min unter wasserfreien Bedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der gefärbte Rückstand in 10 ml trockenem Äthylacetat gelöst.
In der Zwischenzeit wurden 1, 39 ml Triäthylamin und 1, 26 ml Trimethylchlorsilan nacheinander einer Suspension von 1, 225 g (4,8 mMol) 7-Amino-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure [hergestellt entsprechend D. Willner. The Journal ofAntibiotics, Band 25 (Nr. 1), 64 (Januar 1976) ] in12, 5 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Mischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend auf OOC gekühlt, und dann wurden nacheinander 0, 66 ml Chinolin und die hergestellte Lösung des Säurechlorids in Äthylacetat zugegeben. Nach 5 min wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung weitere 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gutgerührte, eiskalte Mischung von 50 ml Wasser und 40 ml Äthylacetat bei PH 2 gegeben.
Der pH-Wert wurde auf 7 erhöht, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde verworfen und die wässerige Schicht einmal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde ein weiteres Mal durch Extraktion mit 50 ml Äthylacetat bei PH 6, 0 gereinigt und anschliessend sechsmal mit je 50 ml Äthylacetat nacheinander bei PH 5, 0, 4, 0 (zweimal), 3, 5 (zweimal) und 1, 0 extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, zentrifugiert, um etwas nichtlösliches, festes Material zu entfernen, zweimal mit einem geringen Volumen Eis-Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vollständig im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, mit einer Saugpumpe filtriert und mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute 1, 17 g (64%).
Das Endprodukt enthielt etwa 90% der gewünschten Verbindung und ungefähr 10% des entsprechenden ha¯ - Cephemderivats.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) : : 1 : 3450 und : 2600, 3305,2135, 1790,1710, 1660,1585 und 1540.
PMR (d 6-Dimethylsulfoxyd, 60 Me, 2, 2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat, 6-Werte in TpM) :
2, 58 (S, 3H), 3, 3 bis 3, 95 (Q, JAB etwa 18, 3 cP), 3, 76 (S) und etwa 3, 8 bis 4, 6 (Q, JAB =13, 1 cP) zusammen 6H,
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1 : 59,3(D,J'=8,3cP,0,9H).
Beispiel 4 :
Herstellung von 7- (5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetamido)-cephalosporansäure:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 2 beschrieben wurden 1048 mg (4 mMol) 5-Benzyl-1, 2, 4-oxadiazol- - 3-yl-essigsäure in das Säurechlorid überführt, wobei man 12 ml trockenen Tetrachlorkohlenstoff, 0, 4 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid verwendete. Die Lösung wurde 15 min mässig erhitzt, dann der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum entfernt und der verfärbte Rückstand in 5 ml trockenem Äthylacetat gelöst.
Zur gleichen Zeit wurde eine Suspension von 1, 088 g (4 mMol) 7-Aminocephalosporansäure in 25 ml trockenem Äthylacetat mit 1, 14 ml (8 mMol) Triäthylamin und 1, 04 ml Trimethylchlorsilan (8 mMol) behandelt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurden 0, 47 ml (4 mMol) Chinolin und (tropfenweise) die Lösung des Säurechlorids zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min gerührt und anschliessend wie üblich behandelt. Bei dem Isolierungsverfahren wurde die gewünschte Verbindung durch Extraktion mit
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Äthylacetat bei abnehmenden pH-Werten von 6, 0 bis 4, 5 erhalten.
Ausbeute 1, 35 g (70%) an praktisch reinem Produkt.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) :
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und 2600,2, 06 (S, 3H), 3, 4 (verbreitertes S, 2H),
3, 79 (S, 2H),
4, 34 (S, 2H),
4,60bis 5,17 (ABq, J= 12, 4 cP) und
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1 : 5, 1 (D, J = 4, 8 cP) zusammen 3H,7, 35 (5H),
9, 2 (D, J' etwa 8,2 cP, etwa 0,8H).
Beispiel 5 :
Herstellung von 7- (5-Äthyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-acetamido)-cephalosporansäure:
Unter wasserfreien Bedingungen wurde eine Mischung von 3, 1 g (20 mMol) 5-Äthyl-1,2,4-oxadiazol-3- - yl-essigsäure, 2, 2 ml Thionylchlorid, 2 Mikrotropfoen Dimethylformamid und 60 ml Tetrachlorkohlenstoff mässig etwa 20 min erhitzt. Entsprechend dem IR-Spektrum war dann eine vollständige Umwandlung der Car- bonsäure in das Säurechlorid erfolgt. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthylacetat gelöst. In der Zwischenzeit wurden 5, 6 ml Triäthylamin bei 100C einer Suspension von 5, 44 g (20 mMol) roher 7-Aminocephalosporansäure in 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Anschliessend wurden 5,1 ml Trimethylchlorsilan augefügt.
Die Mischung wurde 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 2, 36 ml Chinolin und die Lösung des Säurechlorids tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zusätzlich 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Inhalt des Kolbens wurde in 75 ml Eiswasser gegossen. Der PH-Wert wurde auf 7, 0 eingestellt, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde verworfen. Die gewünschte Verbindung wurde aus der Wasserschicht durch eine Anzahl von Extraktionen mit je 100 ml Äthylacetat bei pH-Werten, die allmählich von PH 5, 0 auf 2, 0 erniedrigt wurden, extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit geringen Volumsmengen Eiswasser, einmal bei PH 1, 0 und einmal bei PH 2, 0 gewaschen.
Der Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Ma-
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derschlag wurde an der Pumpe filtriert, mit trockenem Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute 5, 9 g (etwa 7cP1o).
Dieses Produkt hatte eine Reinheit von 90 bis 95%.
Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft, wobei man 1, 3g eines leicht gelben Materials erhielt, das durch wiederholtes Verreiben mit Diäthyläther gereinigt wurde, wobei man 0, 65 g zusätzliches Produkt erhielt. Entsprechend dem Dünnschichtchromatogramm und dem IR-Spektrum hatte diese zweite Charge ungefähr die gleiche Reinheit.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1):
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und 2600,1, 30 (T, J= 7, 5 cP, 3H),
2, 05 (S, 3H),
2, 95 (Q, J= 7, 5 cP, 2H), 3, 6 (verbreitertes S, 2H),
3, 77 (S, 2H),
4, 60 bis etwa 5, 25 (AB-Q, J=12,8 cP) und ungefähr
5, 15 (D, J= 4, 8 cP) zusammen 3H, etwa 5, 25 (Q, J= 4, 8 cP und J'= 8, 0 cP, 1H), 9, 2 (D, J'= 8, 0 cP, etwa 0, 8H).
Entsprechend dem üblichen Verfahren wurde eine Lösung von 5, 7 g der ersten Charge in 250 ml Aceton mit einer Lösung äquivalenter Mengen Natrium-a-äthylcapronat, gelöst in 12, 5 ml Äthylacetat, behandelt.
5, 3 g des etwas reineren Natriumsalzes von Cephalosporin wurden erhalten.
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Beispiel 6 :
Herstellung von Natrium-7- (5-äthyl-l, 2, 4-oxadiazol-3-yl-acetamido)-3-(5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2yl-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carboxlat :
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im Beispiel 5 beschrieben sind,-1,3,4-thiadizol-2-yl-mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Reinheit von etwa 927o erhielt man 2, 58 g des fast reinen gewünschten Produktes.
Bei dem Isolierungsverfahren wurde die Verbindung aus Wasser durch eine Anzahl von Extraktionen mit Äthylacetat zwischen PH 5,0 und PH 3,5 entfernt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser bei PH 1,0 und 2,5 gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wog 3,2 g (etwa 65%). Er wurde in einer Mischung von 65 ml Aceton und 250 ml Äthanol gelöst. Eine konzentrierte Lösung von 6 mMol Natrium-a-äthylcapronat in Äthylacetat wurde zugegeben und die entstehende Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert. Zu der gutgerührten Lösung wurden langsam 100 ml Diätbyläther zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm-1) : Ä3450 (H2O), 3280,3050, 2985,2940, 1765,1680, 1610,1580, 1550,1415 sh,
1390, 1370.
PMR (d6-DMSO, 60 Me, DSS, #-Werte in TpM):
1,28 (T, J= 7,5 cP, 3H),
2, 69 (S) und 2, 93 (Q, J= 7, 5 cP) zusammen 5H, etwa 3,6 (2H),
3, 77 (S, 2H), von etwa 4,25 bis 4,7 (AB-Q, J etwa 13 cP, 2H),
5,0 (D, J etwa 4, 9 eP, 1H),
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analoge Weise 1,85 g (55%) des nahezu reinen Cephalosporins erhalten. In diesem Falle wurde das ACADerivat nicht durch Behandlung mit Triäthylamin und Trimethylchlorsilan, sondern durch Zusatz von 14 mMol N, O-Bistrimethylsilylacetamid gelöst.
IR (KBr-Pellet, Werte in cm") : 3400 (H O), 3200-3300, 1760,1680, 1600, 1580, 1540, 1400 (sh), 1380,1355.
PMR (d6-DMSO, 60 Me, DSS, #-Werte in TpM) : 2, 58 (S, 3H), etwa 3, 45 (2H), 3, 75 (S, 2H),
3, 95 (S, 3H), von etwa 4, 15 bis 4,65 (AB-q, J R ! 13, 5 cP, 2H),
5, 0 (d, J 4, 8cP, 1H), 5, 55 (q, J 4, 8 cP, J' 8, 2 cP, 1H), 9, 2 (d, J'#8,2 cP, etwa 1H).
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