DD220026A5 - Verfahren zur herstellung von in 3-stellung amino-substituierten pyridazin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von in 3-stellung amino-substituierten pyridazin-derivaten Download PDF

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DD220026A5
DD220026A5 DD84259650A DD25965084A DD220026A5 DD 220026 A5 DD220026 A5 DD 220026A5 DD 84259650 A DD84259650 A DD 84259650A DD 25965084 A DD25965084 A DD 25965084A DD 220026 A5 DD220026 A5 DD 220026A5
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alk
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hydrobromide
pyridazine
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Jean-Pierre Chambon
Kathleen Biziere
Camille-Georges Wermuth
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Sanofi Sa
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von in Stellung 3 amino-substituierten Pyridazin-Derivaten mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Derivaten der Formel I, in derR1 Wasserstoff, eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 3-Indolylgruppe darstellt, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Cyanogruppe ist und Alk eine (CH2)n- oder -CH2-CC-Gruppe darstellt, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Produkte und ihre Verwendung als Arzneimittel. Dieses Verfahren besteht darin, entsprechende 3-Amino-pyridazine mit einem v-Halogenester X-Alk-COOR4 zur Reaktion zu bringen, wobei die 3-Amino-hydrazine ausghehend von 3-Chlor-pyridazinen ueber die entsprechenden Hydrazin-Derivate erhalten werden. Formel I

Description

mit einem Überschuß an Hydrazin-Hydrat NH2-NH2 umzusetzen, um das Pyridazin der Formel 2
RtS
zu bilden,
2) das Pyridazin der Formel 2 in das entsprechende 3-Amino-Pyridazin der Formel 3 durch katalytische Hydrierung umzuwandeln,
3) das genannte 3-Amino-Pyridazin mit einer ω-halogenierten Verbindung der Formel X-AIk-COO-R4 umzusetzen, in der X ein Halogenatom ist und R4 eine COÖ-Alkyl-Gruppe oder die Cyano-Gruppe bedeutet, um die Verbindung der Formel I zu liefern, in der R4 wie oben definiert ist, und
4) gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel I umzuwandeln, in der R4 die Gruppe COOH oder die Gruppe CONH2 darstellt, und ,
5). gegebenenfalls die erhaltenen Derivate in die Additionssalze mit Säuren zu überführen.
2. Verfahren nach Punkt! 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Stufe 4) in der Verseifung der Verbindung der Formel I, in der R4 die^ruppe^OO^ajlkyList, besteht, um die entsprechende Säure zu bilden, nämlich die Verbindung der Formel I, in der R4
,' -^eOOH'ist. '" , IZ. _! _..:
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Verseifung im sauren Medium durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Verseifung durch Erhitzen mit einer Wasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C vorgenommen wird.
5.'Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Stufe 4) in der Umwandlung der Verbindung der Formel I, in der R4 die Gruppe COO-alkyl oder die Syano-Gruppe darstellt, in die Verbindung der Formel I besteht, in der R4eine Carboxamido-Gruppe ist.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für den Fall der Herstellung von Pyridazin-Derivaten der Formel I, in der Alk eine acetylenische Gruppe darstellt, wie 1,2-Propinyl darin besteht, das in Stellung 3 durch die Gruppe-NH-AIk, in der Alk eine acetylenische Gruppe ist, substituierte, entsprechende Pyridazin, einer Karbonisierung zu unterwerfen.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridazin-Derivaten, die in Stellung 3 durch eine Carboxyalkylamino-, Alkoxycarbonylalkylamino-, Tiarboxamidoalkylamino- oder Cyanoalkylamino-Kette substitui¥rTiind. Diese Derivate haben insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind als Wirkstoff in pharmazeutischen Zusammensetzungen anwendbar.
-2- 259 650
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bekannte Verbindungen sind 3-Chlor-pyridazine. Sie können nach bekannten Verfahren, insbesondere durch Einwirkung von Phosphoroxyehlorid im Überschuß auf die entsprechenden 2 H-3-Pyridazone hergestellt werden. .
Zie! der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue FVridazin-Derivate mit den gewünschten/Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. .
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I > ,
SH-AIk-R
(I)
hergestellt, in der
Ri Wasserstoff j eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine durch ein Halogen oder eine Nit'rogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogen disubstituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine 2-Thienylgruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 3-lndolylgruppe bezeichnet;
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt; R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Cyänogruppe bedeutet; Alk eine (CH2)n-Gruppe ist, wo η 2,3 oder 4 ist oder eine 1,2-Propinylgruppe -CH2-C=C- bezeichnet; und '
R4 — COOH V ' " '/' : - ' ''.' ' ' " : . , - '
— COO-alkyl ' " ..' .-, .. '
..— CONH2 __ ._____. _ . · ,.· .. : '.
-~~_Τς==Ν ^ därsteiltr J; _".._.,._.._ ι '
In der vorliegenden Anmeldung bezeichnet man mit niederem Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit
niederer Alkoxygruppe eine 0-nieder-Alkyl-Gruppe.
Die Verbindungen der Formel I sind geeignet, mit Mineralsäuren oder mit organischen Säuren Additionssalze zu ergeben. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Additionssalze, die die Verbindungen der Forrnel I mit pharmazeutisch annehmbaren
Säuren liefern. ·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ausgehend von geeigneten substituierten 3-Chlor-pyridazinen 1 nach dem
folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
.MH,
R,
Alk
ή4
Η S
H^ = COO-nieder-Alkyl ;oder GH)
= GOO-Alkyl oder CH')
Ausgehend von in Stellung 3 chlorierten Pyridazihen stellt man die entsprechenden 3-Amino-Pyridazine 3 her. In der Praxis erweist sich der direkte Weg von den chlorierten Derivaten zu den Amin-Derivaten als undurchführbar, man geht über die Zwischenstufe der Hydrazin-Derivate 2, die in guter Ausbeute durch Erhitzen der chlo'rierten Derivate 1 mit einem Überschuß anJHydrazin-Hydrat unter Rückfluß erhalten werden. ' ___ ___.
-3- 259 650 8
Durch Reaktion von 3 mit einem ω-Halogenester X-AIk-COO-R4, wo X ein Halogen darstellt, vorzugsweise Brom und R4 eine COO-nieder-Alkyl- oder eine Cyano-Gruppe bedeutet, erhält man die Verbindungen der Formel I, wo R4 eine COO-nieder-Alkyl-Gruppe oder eine Cyano-Gruppe ist. Man führt die Reaktion mittels Erhitzen der Reaktionspartner in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50°C und 1000C durch.
Die Verbindungen der Formel I, wo R4 eine COOH-Gruppe darstellt, werden ausgehend von den Verbindungen, wo R4 eine Gruppe -COO-nieder-Alkyl bedeutet, durch Verseifung im sauren Medium erhalten, vorzugsweise durch Erhitzen mit einer Wasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 200C und 1.000C. Man isoliert die Säure direkt in Form des der verwendeten Wasserstoffsäure entsprechenden Salzes durch Eindampfen bis zur Trockne. ι
Schließlich können die Verbindungen der Formel I, wo R4 eine Carbox-amido-Gruppe darstellt, entweder ausgehend von den entsprechenden Estern I durch Reaktion mit Ammoniak in Lösung eines aliphatischen Alkohols, wie Methanol, öder ausgehend von den Nitrilen I hergestellt werden. '
In dem besonderen Fall, wo Alk eine acetylenische Gruppe darstellt, ergeben sich die Säuren I durch Carbonisierung von Pyridazinen, die in Stellung 3 durch eine Gruppe -NH-AIk, in der Alk eine acetylenische Gruppe ist, substituiert sind. Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Chlor-pyridazine sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Methoden und insbesondere durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid im Überschuß auf die entsprechenden 2 H-3-Pyridazone hergestellt werden.
Ausführungsbeispiel
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben.
Beispiel 1
3-{3-Ethoxycarbonyl-propyiamino}-4-methyl-6-(1^naphthyi)-pyridaztn, Hydrochlorid
lormel I. Rn = ^ >^ ^1 ; R2 = H;
AIk1= (GH^),.; R^ = -GOOC0Hc-
a) 3-Hydrazino-4-methyl-6-{1-naphthyl)-pyridazin
Man erhitzt eine Mischung von 6g 3-Chlor-4-methyl-6-(1-naphthyl)-pyridazin und 4,8g Hydrazin-Hydrat 4 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abkühlung bildet sich ein Niederschlag, den man zentrifugiert und mit Wasser wäscht. Man rekristallisiert in Methanol. Fp = 2060C.
b) 3-Amino-4-methyl-6-(1-naphtyl)-pyridazin
Zu einer Lösung von 5,0g des oben erhaltenen Hydrazino-Derivats in Methanol gibt man 2g Raney-Nickel und hydriert bei Umgebungstemperatur unter 1 Atmosphäre während 72 Stunden. Man filtriert den Katalysator ab und verdampft dann das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne. Man rekristallisiert den Rückstand in Methanol, Fp =11O0C.
c) S-O-Ethoxycarbonyl-propylaminoM-methyl-e-li-naphthyll-pyridazin, Hydrochlorid
Man löst 1,18g des Amin-Derivats von Stufe b) in einem Minimum an Dimethylformamid und gibt anschließend 1,46g ω-Bromethylbutyrat hinzu. Dann erhitzt man 3 Stunden lang auf 800C. Nach Abkühlung verdünnt man mit Wasser und stellt die Lösung mit 1 N-Natriumhydroxid-Lösung alkalisch. Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat. Dann dampft man unter Vakuum bis zur Trockne ein. Man nimmt den öligen Rückstand in wenig Methanol auf und leitet Chlbrwasserstoffgas bis zu einem sauren pH-Wert in die Lösung ein. Dann gibt man wasserfreien Ether zu und zentrifugiert den Niederschlag. Man rekristailisiert in Isopropanol. Fp = 168 °C.
Beispiele 2 bis 23 '
Man verfährt wie oben angegeben, jedoch unter Abänderung der ais Ausgangsprodukte verwendeten 3-Chlor-pyridazine und/ öder der Halogen-Ester, die ihnen gegenübergestellt werden, und erhält die Verbindungen der Formel I, die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt sind. . ,
Tabelle I
-4- 259 650 8
Beispiel IL
Nr. ·
Base oder Salz
·. Schmelzpunkt- 0G
" ( Lösungsmittel)
H H/ (GH2)3 GOOC2H5 .Hydrobromid 196.!
J (Ethanol ,95 %
Jl ti
H CH3 . "
Hydrobromid (1)
H CH3 ' " Hydrobromid> (Dimethylformamid)
Hydrobromid 250 "(Isopropanol)
ti It
CH Hydrobromid Cl)
7 Cl.
Hydrobromid 220 (Isopropanol)
8 Cl
It
Hydrobromid 250 (Hiederschlag)
9 H : >· η 11 Hydrobromid 140 (Ethylacetat)
10 H CH3 11 H Hydrobromid (1)
GH3 H Jt
Hydrobromid' 260
-CH " COOCH3 Base 152
(chromat ographiert)
Beispiel R..
AIk . R. .Base oder Salz
Schmelzpunkt 0C (Lösungsmittel)
2Ht- .Hydrochlorid . (-Isopropanol-Ether)
Hydrociilorid
15'.
'" . Hydrociilorid
CH3 (CH2)2 " Hydrobromid (1)
H.
Hydro"bromid
18
Hydrobromid 149 · (Isoprο pano!-Ether)
I I" H
" . Hydrobromid 243
(Ethanol absolut)
" Hydrobromid 250 (Niederschlag)
CH
Hydrobromid 174 (Isopropanol)
22
Hydrobromid'(1)
23 F_/\i.
" Hydrobromid (1)
-6- 259 650 8
Beispiel S-IS-Carboxy-propylaminoM-methyl-e-d-naphthyO-pyridazin, Hydrochlorid
Formel I R,. =
= .CH3;
= COOH
Man löst 1,8g des nach Beispiel 1 erhaltenen Esters in einer Mischung von 81 ml Essigsäure und 9ml konzentrierte Salzsäure. Dann erhitzt man die Mischung 9 Stunden lang auf 1000C und dampft unter Vakuum bis zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird in Isopropanol rekristallisiert und liefert das erwartete Produkt. Fp = 260°C. ,
Beispiele 25 bis
Man verfährt wie in Beispiel 24, ausgehend von verschiedenen Estern des Beispiels 1 und erhält die Säuren I, die in der nachfolgenden Tabelle Il aufgeführt sind. ; '
Tabellen
NH,-—Alk
COOH
Beispiel
Hr. x
R2
.R-
Alk . Salz ,
• Schmelzpunkt 0C (Lösungsmittel)
H-
H (CH2)3 Hydrobromid 204 ' .; (Bthan-ol-Etiierj
Hydxochiorid
Hyarobromid. 235 (Niederschlag)
Hydrobromid 226 (Isopropanol)
Hydrochlorid 0,5 H2 221 (Ethanol-Sther)
Hydrochlorid>
Beispiel Er. -
R -Alk Salz
Schmelzpunkt C (Lösungsmittel)
Cl -JT\
Hydro Tor omid 250
(Isopropanol-Wasser)
32
OH3 ·. H
Hydrobromid Oj25. 165 (Isopropanol Isopropylether)
Hydrobromid 235 (Niederschlag)
34
GH-
Hydrobromid 2β4 (Isopropanol-?/as3er)
Hydrochlorid 0,5 (Niederschlag)
36
Hydrochlorid 204 (Isopro pano1-Ether)
37
CH-
(CH2)3 Hydrochlorid 233
(Essigsäure-Ether)
38
Hydrochlorid 240
39
CH-
(CH2)2 Hydrohromid 210
(Essigsäure-Ether)
40
(CH2)4 Hydrochlorid 236
(CH2)3 Hydrobrömid 170
(Isopropanol-Ether)
(Beispiel
R.
.R,
Alk ; Salz ,
. Schmelzpunkt G (Lösungsmittel) '
Hydrobromid 252 (Ethanol 95 %-Etlier>
Hydrobromid 186
(Isopropanol-Ether)
Hydrochlorid 238
Hydrochlorid. 240
Beispiel 47
3-(3-Carfaoxy-propylamino)-4-methyl-6-(4-hydroxy-phenyl)-pyridazin, Hydrobromid
Porael I .- R-j ' = HO
> H;
Alk =
= COOH/
Man erhitzt eine Lösung von 2g Säure von Beispiel 30 in 20ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 15 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abkühlung zentrifugiert man den Feststoff, der sich gebildet hat, wäscht ihn mit Isopropanol und anschließend mit ' Ether. \ : ' ' . ' , ;
Man trocknet den Feststoff bei 700C unter Vakuum, um 2g des erwarteten Produkts zu erhalten. Fp > 260οέ. Beispiel48 , ' . ; ....'. t :' ':'-'.. ' ' "' .
3-(3-Carboxy-2-propiny!amino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazin, Hydrochlorid
I'ormel I
R2 = H; R3 = CH^; Alk = -GH2-C=C-; :
= -GOOH
Man stellt das 4-Methyl-6-phenyl-3-{2-propiny!aminoj-pyridazin durch Erhitzen von 7g 3-Amino-4-raethyi-6-phenyl-pyridazin und 9ml Propargyl-Bromid auf eine Temperatur von 60°C während 2 Stunden her. Nach Verdampfen des Überschusses an Propargyl-Bromid nimmt man den Rückstand in 300ml wasserfreiem Benzol auf und gibt 1,77g Natrium hinzu. Man hält die Mischung 15 Stunden lang unter Rückfluß und gießt sie anschließend auf Kohlensäureschnee im Überschuß, wo sie mehrere Stunden lang verbleibt. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Isopropanol auf und leitet einen Strom von Chlorwasserstoffgas ein. Man zentrifugiert den Feststoff und rekristallisiert zweimal in Isopropanol, Fp1='1010C. Beispiel 49 *
3-{3-Carfaoxamido-propylamino)-6-(4-chlor-phenyl)-pyridazin Ponnel I
O1I
= H;. Alk =
= COUH,
Man löstT,3g Ester von Beispiel 8 in Form der Base in 100ml Methanol, kühlt die Lösung anschließend in Eis und löst 13g Ammoniak in der Lösung. Man läßt 6 Tage lang bei Umgebungstemperatur rühren und dampft dann unter Vakuum bis zur Trockne ein. Dann rekristallisiert man den Rückstand in Acetonitril. ·
Auf diese Weise erhält man 0,7g des erwarteten Produkts. Fp' = 17O0C, dann 18O0C. /
-9- 259 650
Beispiel 50
3-(3-Cyano-propylamino)-4,6-diphenyl-pyridazin, Hydrobromid
Formel I R1 = R3 = _fl ^> ; R2 = H; Alk = (CHg)3
Man löst 2,47g 3-Amino-4,6-diphenyl-pyridazin in 5 ml Dimethylformamid und gibt 1i63g 4-Brombutyronitril hinzu. Man erhitzt 2 Stunden lang auf 6O0C und läßt abkühlen. Man zentrifugiert die gebildeten Kristalle und rekristallisieren Isopropanol, Fp = 202°C bis 2040C.
Beispiele 51 und 52v
Man verfährt in der gleichen Weise, jedoch unter Abänderung des als Ausgangsprodukt verwendeten 3-Amino-pyridazins, und erhält auf die gleiche Weise:
— 3-(3-Cyano-propylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyridazin, Hydrobromid, Fp > 265°C ' ν
— 3-(3-Cyano-propylamino)-6-phehyl-pyridazin, Hydrobromid, Fp = 2620C bis 264°C.
Beispie! 53 '
3-(3-Carboxamido-propylamino)-4-methyl-6-phenyl-pyrida2in, Hydrochlorid
Formel I 1R1 = (/ A\_ ; R2 = H; R3 = W^3
Alk = . (CH0).-: R,, = COUH,
Man löst 3,33g Hydrobromid des Nitrils von Beispiel 51 in 100ml wasserfreier Ameisensäure und leitet dann unter Rühren 4 Stunden lang einen Strom von Chlorwasserstoffgas ein, mit einem Durchsatz von ungefähr 5 Liter/Stunde. Dann dampft man unter Vakuum und möglichst wenig Erhitzen bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Ethanol aufgenommen und wasserfreier Ether zugesetzt. Man zentrifugiert die Kristalle und rekristallisiert in Isopropänol, Fp = 130°C bis 132°C. Die erfindungsgemäßen Produkte würden im Hinblick auf ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem untersucht. Diese Wirkung betrifft das Wegrücken der γ-Aminobuttersäure von ihren postsynaptischen Rezeptoren.
Methode:
Die neurochemische Aktivität der Derivate der vorliegenden Erfindung auf das GABA-ergische System wurde durch Messung der Ortsveränderung bzw. des Wegrückens dery-Aminobuttersäure von ihren postsynaptischen Rezeptoren ermittelt. Der Versuch wurde gemäß der Methode von ENNA und SNYDER (Brain Res. 100,81-97,1975) durchgeführt. Das Experiment des Wegrückens wurde in vitro in Anwesenheit einer Suspension von synaptischen Membranen und von tritierter GABA mit einer Endkonzentration von 3,6 hM durchgeführt. - .. \
Ergebnisse: \ ΐ
Produktvon Mittlere wirksame Konzentration (CE50) des
Beisp.-Nr. . Wegrückens von tritierter GABA in/xM '
37 2,8
38 1,34
24 2,9
39 10
33 . 0,70
31 1',25
27 5,0 7
42 • 2,4
'41 10,5
47 3,0
43 ; 0,83
30 7,0
29 3,2
34 0,71
Kommentar:
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen die Fähigkeit, die GABA von ihren synaptischen Rezeptoren abzurücken. Dieser Versuch in vitro wurde durch einen Versuch in vivo vervollständigt. Es wurden die folgenden Tests angewendet.
-10- ^O3 DOU ö
1. Wirkung auf die Bewegungsfähigkeit der Maus Methode:
Die tranquillatorisch-sedative Wirkung der Derivate der vorliegenden Erfindung wurde durch Messung der spontanen Bewegungsfähigkeit von Mäusen beim Test der Aktirnetrie (J. R. BOISSIER und P.SIMON, Arch. Int. Pharmacocyn, 1965,158,
212-221) ermittelt. - _ ".
Die Ausrüstung bestand in aktimetrischen Käfigen vom Typ Apelab (26 χ 21,5 x 10cm), durchdrungen von zwei Lichtstrahlen,
die eine elektrische Photozelle steuern. , .
Die Tiere wurden 45 Minuten nach der Verabreichung des Produkts auf oralem Weg individuell in die Käfige gebracht, wobei jedes Durchqueren eines Lichtbündels mittels eines Individuellen Zählers registriert wurde. Die entsprechende Anzahl an Ortsveränderungen derTiere wurde 10 Minuten lang aufgezeichnet. Die Untersuchungsgruppen beständen aus 12 Mäusen
pro Dosis. ·
2. Wirkung auf den Antagonismus der durch Reserpin induzierten Ptosis Methode:
Die antidepressive Wirkung der Verbindungen wurde im Test des Antagonismus bei der durch Reserpin induzierten Ptosis an der Maus ermittelt.
Dieser Versuch wurde an Gruppen von 10 weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 ± 1 g durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in dergleichen Zeit wie das Reserpin (2mg/kg, i.v.) auf intraperitonealem Weg verabreicht. Die Mäuse wurden 1 Stunde nach der Verabreichung individuell beobachtet. Die Tiere; die während einer Beobachtungszeit von 15 Sekunden keine Ptosis zeigten, wurden als antagonisiert angesehen. Alle Kontrolltiere, die nur den Träger-bzw. Füllstoff und das Reserpin erhalten hatten, wiesen Ptosis auf. Die mittlere wirksame Dosis des Antagonismus (DE60) wurde durch die Methode von Probits ermittelt. ,
3. Wirkung auf das rotatorische Verhalten der Maus nach einseitiger Läson des nigro-strialen Wegs durch 6-(0H)-Dopamin * y
Methode: ' . s ' :
Der Einfluß der erfindungsgemäßen Derivate auf das zentrale dopaminergische System wurde am rotatorischen Verhalten der Maus nach einseitiger Läsion des nigrostrialen Wegs durch 6-(OH)-Dopamin ermittelt (P. PROTAIS und J.COSTENTlN,
J.Pharrriacol.7 (2), 251-255,1976). ,
An weiblichen Mäusen Charles River CDI mit einem Gewicht Von 20g bis 24g wurde zuvor eine einseitige Läsion desStriatums durch stereotaxische Injektion von 6-(OH)-Dopamin fn einem Verhältnis von 8ju.g pro Tier vorgenommen. Eine Woche nach dieser Operation wurde das zu untersuchende Produkt auf intraperitonealem Weg an Gruppen zu 7 Mäusen verabreicht. Die Anzahl der Umwendungen wurde 2 Minuten lang ermittelt und zwar 1 Stunde nach der Verabreichung des Produkts. Die in bezug auf die Läsion ipsilateraleh Umwendungen wurden positiv, die contraiateralen negativ gerechnet. Die algebraische Summe der Umwendungen für eine Gruppe behandelter Tiere wurde mit derjenigen der Kontrolltiere verglichen, die nur den Trägerstoff (physiologisches Serum) erhalten hatten.
Die mit einem repräsentativen Produkt der Erfindung, nämlich mit dem Produkt von Beispiel 40 erhaltenen Ergebnisse sind in
der nachfolgenden Tabelle Uraufgeführt. >
Tabelle 111
Bewegungsfähigkeit Antagonismus der Umdrehungsverhalten bei -.'.'.
derMaus Reserpin-Ptosis derMaus, .
Dosis Wirkung DE50mg/kg Dosis Wirkung
in mg/kg in mg/kg ,
100 -48%++ 29 0,5 -50"/(Z+
50 -33%+ ' . Γ (26-32)+ '2
++: ρ 0,01 . L ' . , .'" .'.. : .. "'.' .' - :
Die auf diese Weise durchgeführten Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte auf das Neuron durch Besetzung der Stelle wirken, die den γ-Aminobuttersäure-Rezeptor darstellt. Die Produkte weisen pharmakologische Eigenschaften beim Tier auf, die sie einer Verwendung in der Human-Therapeutik zur Behandlung von neurologischen oder neuromuskulären
psychischen Erkrankungen zuführen können. / .
Insbesondere können die erfindungsgemäßep Produkte bei Charakter- oder Verhaltensstörungen, wie depressiven Zuständen, Asthenie, Parkinson-Krankheit, Störungen des Stoffwechselverhaltens oder Schlaflosigkeit verwendet werden.
Diese Produkte können auf oralem Weg oder auf dem Injektionsweg verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und beispielsweise in Form von Tabletten, Gelen, Granulaten, Suppositorien
oder Ihjektions-Präparaten vorliegen. - : '
Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, insbesondere je nach Typ und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und nach Art der Verabreichung. Meistens beträgt sie beim Erwachsenen auf Oralem Weg zwischen 0,050 und 0,500g pro Tag, gegebenenfalls verteilt auf mehrere Einzelgaben.
Als Beispiel kann man die folgende galenische Zubereitung angeben: '
Gele ' 100 mg
Produkt von Beispiel 40 ! 0,5 mg
Aerosil ν 1,5 mg
Magnesiumstearat 40 mg '
Stärke STA RX1500
150 mg

Claims (1)

  1. -1-. ZSiJ ÖÖU ö
    Erfindungsansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 3 amino-substituierten Pyridazin-Derivaten der allgemeinen Formel
    R2
    -UH - Alk - R4 . ν . (D,
    in der
    R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine durch ein Halogen oder eine Nitrogruppe, eine niedere Alkyigruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe ο der eine Trifluormethylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe, eine durch ein Halogen disubstituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine 2-Thienyl-Gruppe, eine 3-Thienylgruppe oder eine 3-lndolylgruppe bezeichnet;
    R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine PheTtylgrupp'e darstellt; ' -
    R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet; Alk eine (CH2)n-Gruppe ist, wo η 2, 3 oder 4 ist oder eine 1,2-Propinylgruppe-CH2-C=C- bezeichnet;
    R4: — COOH "" """" " .- " "· ""
    — COOalkyl
    — CONH2
    — C=N darstellt,
    'und den Additionssalzen der genannte^Denvät¥mit Säuren,'gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht
    1) ein in Stellung 3 chloriertes Pyridazin der Formel ! .
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