AT399154B - Neue kristalline form von kaliumclavulanat - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue kristalline Form von Kaliumclavulanat mit verbesserten Eigenschaften.

Clavulansäure und ihre Salze sind in der GB-PS 1 508 977 (deren Inhalt in der vorliegenden Beschreibung durch Bezugnahme darauf eingeschlossen sein soll) als /S-Lactamase-inhibitoren beschrieben, welche die antibakterielle Wirkung von jS-Lactam-antibiotika, wie Penicillinen und Cephalosporinen verstärken können. Antibakterielle Zusammensetzungen, welche Kaliumclavulanat und Amoxycillin enthalten, sind im Handel unter der Handelsbezeichnung "Augmentin" (registrierte Schutzmarke der Beecham Group p.l.c.) erhältlich und bestimmte orale, trockene, antibakterielle Zusammensetzungen in Einheitsdosierung von Kaliumclavulanat und Amoxycillin sind in der GB-PS 2 005 538 beschrieben. Antibakterielle Zusammensetzungen, welche Kaliumclavulanat und Ticarcillin enthalten, sind im Handel unter der Handelsbezeichnung "Timentin" (registrierte Schutzmarke der Beecham Group p.l.c.) erhältlich. Kaliumclavulanat kann auch mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen formuliert werden, um deren antibakterielle Wirksamkeit zu verstärken und können auch allein für getrennte Mitverabreichung mit Penicillinen und Cephalosporinen formuliert werden.

Kristallines Kaliumclavulanat existiert im allgemeinen in Form von stangenartigen oder nadelartigen Kristallen, welche im allgemeinen relativ große, lange Kristalle sind, manchmal in plattenartige Kristalle agglomeriert und manchmal zu lose geformten Bündeln zusammengefaßt. Kaliumclavulanat in derartiger Nadelform bzw. in Form von eingeschnürten Platten (schmetterlingsförmig) ist beispielsweise in der US-PS 4 454 069 geoffenbart.

Auch von der Anmelderin angestellte Vergleichsversuche unter Verwendung der in den US-PSen 4 144 242 und 4 454 069 geoffenbarten Verfahren zeigten, daß mit diesen Verfahren lediglich ein amorphes Pulver bzw. nadelförmige Kristalle erhalten werden können. Diese Form von Kaliumclavulanat kann Anlaß zu Verarbeitungsschwierigkeiten geben und zwar dahingehend, daß dieses Material nicht immer günstige Fließeigenschaften besitzt, eine niedrige Schüttdichte aufweist und auch schwierig zu sieben sein kann. Es wurde nun gefunden, daß Kaliumclavulanat in einer anderen kristallinen Erscheinungsform existieren kann, welche verbesserte Verarbeitungseigenschaften aufweist.

Demgemäß wird erfindungsgemäß kristallines Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten vorgesehen, wovon jede eine Vielzahl von Nadelkristallen aufweist, die sich strahlenförmig von einem gemeinsamen Kernpunkt erstrecken.

Die Rosettenform von kristallinem Kaliumclavulanat, wie oben definiert, hat verbesserte Fließeigenschaften im Vergleich mit Kaliumclavulanat in der Standardnadelform. Es hat auch verbesserte Siebeigenschaften, und zwar dahingehend, das über 90 %-Masse des Materials, im allgemeinen über 95 %-Masse des Materials, leicht durch ein 850 um (Nummer 20) Maschensieb durchgehen, während bei der üblichen Nadelform des Materials im allgemeinen etwa 30 %-Masse durch ein 850 um Maschensieb zurückgehalten werden. Es hat daher die Rosettenform des Materials beträchtliche Vorteile für die pharmazeutische Verarbeitung und Formulierung.

Es wird daher nach einem Aspekt der vorliegenden Erfindung die Rosettenform von kristallinem Kaliumclavulanat vorgesehen in praktisch reiner Form, d.h., daß dieses Rosettenmaterial nicht mehr als 50 %-Masse, vorteilhaft nicht mehr als 25 %-Masse, vorzugsweise nicht mehr als 20 %-Masse, noch mehr vorzugsweise nicht mehr als 15 %-Masse, insbesondere nicht mehr als 10 %-Masse, mehr insbesondere nicht mehr als 5 %-Masse, noch mehr insbesondere nicht mehr als 2 %-Masse und ganz besonders nicht mehr als 1 %-Masse andere kristalline Formen oder Erscheinungsformen von Kaliumclavulanat, insbesondere die übliche Nadelform, enthält. (Alle Prozentsätze beziehen sich auf die Gesamtmasse des Materials).

Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Rosettenform von kristallinem Kaliumclavulanat praktisch frei von Zumischungen anderen Materials, insbesondere von anderem pharmazeutisch aktiven Material, einschließlich insbesondere antibakteriell aktivem Material, insbesondere Penicillinen, beispielsweise Ticarcillin, vorgesehen. In diesem Beschreibungstext bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen frei von", daß nicht mehr als 100 %-Masse, vorteilhaft nicht mehr als 75 %-Masse, vorzugsweise nicht mehr als 50 %-Masse, insbesondere nicht mehr als 25 %-Masse, der erwähnten anderen Materialien zugemischt sind, wobei sich alle Prozentsätze auf die Masse des Kaliumclavulanats beziehen.

Die erfindungsgemäße Rosettenform des Kaliumclavulanats kann eine Schüttdichte innerhalb des Bereiches von 0,2 bis 0,8 g/cm3, vorteilhafterweise von 0,2 bis 0,6 g/cm3, wie von 0,2 bis 0,5 g/cm3, beispielsweise von 0,3 bis 0,5 g/cm3 aufweisen.

Beim erfindungsgemäßen rosettenförmigen Material haben im allgemeinen wenigstens 80 %, vorteilhafterweise wenigstens 90 %, vorzugsweise wenigstens 95 % und insbesondere wenigstens 99 % des Volumens des Materials eine Teilchengröße über 1280 um2, wobei im allgemeinen wenigstens 65 %, vorteilhafterweise wenigstens 75 %, vorzugsweise wenigstens 80 %, und insbesondere wenigstens 90 % 2

AT 399 154 B des Volumens des Materials eine Teilchengröße über 5120 um2 aufweisen.

Im Gegensatz dazu haben beim nadelförmigen Material im allgemeinen wenigstens 50 % und gewöhnlich wenigstens 60 % des Volumens des Materials eine Teilchengröße unter 1280 um2, wobei im allgemeinen wenigstens 75 % und normal wenigstens 85 % des Volumens des Materials eine Teilchengrö-5 ße unter 5120 um2 besitzen. Die Teilchengröße des Materials kann zweckmäßig durch Bildanalyse bestimmt werden.

Es wird angenommen, daß beim erfindungsgemäßen rosettenförmigen Material die einzelnen Rosetten aus einer Vielzahl von kleinen Nadelkristallen bestehen, die sich strahlenförmig von einem gemeinsamen Kernpunkt erstrecken: radiale Kristallcluster. Dies leitet sich aus der Tatsache ab, daß Röntgendifraktogram-io me keinen signifikanten Unterschied in der Kristallstruktur zwischen dem Rosettenmaterial und dem standard-nadelförmigen Material zeigen.

Die einzelnen Nadeln der Rosetten können außerordentlich klein und fein sein und auch bei 100-facher Vergrößerung im Mikroskop nicht unterscheidbar sein: die Rosetten können einfach als kleine "Rosen" oder Kugeln erscheinen mit geringem oder nicht sichtbarem oberflächlichen Kristallwachstum. In anderen Fällen 75 kann in geringem Ausmaß nadelartiges Kristallwachstum mikroskopisch sichtbar sein, und zwar im Umfang der Rosetten und in einigen Fällen erscheint die Rosette als harter Kern mit einer Vielzahl von sichtbaren kleinen radialen Nadeln. In allen Fällen jedoch ist die Rosettenform des Materials mikroskopisch klar feststellbar und klar vom standard-nadelförmigen Material unterscheidbar, wobei letzteres unter 100-facher Vergrößerung eindeutig als solches erscheint, beispielsweise als unregelmäßig arrangierte lange dünne 20 Nadeln.

Es kann somit die besondere kristalline Erscheinungsform von jeglichem vorhandenen Kaliumclavulan-atmuster sofort identifiziert werden und zwar einfach durch mikroskopische Prüfung unter beispielsweise 100-facher Vergrößerung.

Bei den Rosetten können sich die einzelnen Nadelkristalle vom gemeinsamen Kernpunkt in einer 25 einzigen Ebene oder in mehreren Ebenen strahlenförmig erstrecken. Sie können sich auch nur in bestimmten Richtungen oder in allen Richtungen strahlenförmig erstrecken. So können die einzelnen Nadeln sich vom zentralen Kernpunkt strahlenförmig erstrecken unter Bildung beispielsweise eines vollen oder teilweisen Kreises oder einer vollen oder teilweisen Kugel. Natürlich können auch zwei oder mehrere individuelle Rosetten zusammenwachsen. 30 In zahlreichen Fällen, insbesondere wenn die Rosettenoberfläche mikroskopisch sichtbares Oberflächenwachstum zeigt, können die Rosetten (beispielsweise durch Zerreiben mit flüssigem Paraffin in einer Achatreibschale mit Achatpistill) wenigstens teilweise in die einzelnen feinen Nadelkristalle zerlegt werden, aus welchen sie bestehen. Bei derartigen Fällen zeigt sich sowohl mikroskopisch als auch durch Teilchengrößebestimmung, daß die Nadeln, welche die Rosette aufbauen, wesentlich kleiner und feiner sind als die 35 Nadeln des Materials der Standardform. So wird beispielsweise dann, wenn es möglich ist, die Rosetten weitgehend zu zerkleinern, im allgemeinen wenigstens 75 Vol.-% des zerkleinerten Materials eine Teilchengröße unter 1280 um2 aufweisen, wobei im allgemeinen wenigstens 95 % des Materials eine Teilchengröße unter 5120 um2 hat.

In manchen Fällen, insbesondere wenn die Rosetten mikroskopisch einfach als kleine "Rosen" oder 40 Kugeln erscheinen und kein Oberflächenwachstum sichtbar ist, können die Rosetten zu hart und kompakt sein, um in der oben beschriebenen Art zerkleinert werden zu können. Trotzdem zeigen Röntgenbeugungsbilder immer noch die Basiskristallform als im wesentlichen nadelförmig und es ergibt sich nach wie vor aus der mikroskopischen Prüfung, daß die Kristallerscheinungsform von der des nadelförmigen Standardmaterials fundamental verschieden ist. 45 Es wurde gefunden, daß die präzise Form der Rosetten - d.h. beispielsweise, ob Oberflächenkristallwachstum sichtbar ist oder nicht, ob die Rosetten hart oder weich sind, ob sie kompakt oder offener sind, ob es weitgehend volle oder partielle Rosetten sind und ob sie agglomeriert sind - u.a. vom genauen Verfahren abhängt, welches für ihre Herstellung eingesetzt wurde. In allen Fällen jedoch ist aus der mikroskopischen Prüfung und auch von der Bestimmung der Teilchengröße her klar ersichtlich, daß das so Material in Rosettenform vorliegt.

Die vorliegende Erfindung sieht weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung von rosettenförmigem kristallinen Kaliumclavulanat vor, welches darin besteht, daß eine Lösung von Clavulanationen einem Nichtlösungsmittel für Kaliumclavulanat, in Gegenwart von Kaliumionen, zugesetzt und das Kaliumclavulanat in Rosettenform vorteilhaft erweise bei einer Temperatur nicht über 15°C aus der Lösung ausgefälls wird. 55 Die Clavulanationen können geeigneterweise in Form von Kaliumclavulanat vorgesehen werden, wobei dieses auch die Quelle der Kaliumionen ist. In diesem Falle ist das Verfahren ein KristalIisations- oder Umkristallisationsverfahren. 3

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Die Form des Kaliumclavulanats, welches als Ausgangsmaterial für die Kristallisation oder Umkristallisation verwendet wird, ist nicht kritisch und es kann hiefür beispielsweise nadelförmiges kristallines Material, rosettenförmiges kristallines Material oder amorphes Material eingesetzt werden. Es soll jedoch vorteilhafterweise eine hohe Reinheit aufweisen.

Die Clavulanationen können andererseits auch in Form eines anderen Clavulanatsalzes vorgesehen werden, beispielsweise als tert.-Butylaminclavulanat. In diesem Falle werden die Kaliumionen durch eine andere Quelle vorgesehen werden und können in der Clavulanatlösung oder, vorteilhafterweise, im ausfallenden Lösungsmittel vorhanden sein (d.h., im Nichtlösungsmittel für Kaliumclavulanat). Die Kaliumionen können beispielsweise zweckmäßig in Form von Kaliumäthylhexanoat vorgesehen werden.

Die Kaliumionen sollen natürlich in einem wenigstens äquivalenten Anteil in Bezug auf die Clavulanationen vorhanden sein. Selbstverständlich wird diesen Kriterien entsprochen, wenn die Kaliumionen durch Kaliumclavulanat vorgesehen werden. Bei Verwendung eines anderen Clavulanatsalzes mit einer anderen Quelle von Kaliumionen sind die Kaliumionen vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise bis zu 1,5 Äquivalenten, in Bezug auf die Clavulanationen vorhanden.

Es wurde gefunden, daß für eine vernünftige Ausbeute der Rosettenform die Ausfällung durch sogenannte "inverse" oder "reverse" Ausfällung durchgeführt werden sollte, d.h., die Clavulanatlösung wird dem Fällmittel zugesetzt, im Gegensatz zur "normalen" Ausfällungsprozedur, bei welcher das ausfällende Mittel der Lösung des zu kristallisierenden Materials zugesetzt wird.

Das für die Auflösung der Clavulanationen verwendete Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, worin das besondere Clavulanat salzlöslich ist und welches mit dem gewählten Fällmittel verträglich ist. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere wässerige Alkohole, vorzugsweise ein wässeriger Alkanol, insbesondere ein wässeriger (Ci-g)alkanol, beispielsweise wässeriges Methanol, wässeriges Äthanol oder wässeriges Isopropanol, sowie auch Mischungen von zwei oder mehreren hievon, beispielsweise wässeriges Methanol/Isopropanol. Der Wassergehalt des wässerigen Alkohols ist zweckmäßig 5 bis 25 Vol.-%.

Das für die Ausfällung des Kaliumclavulanats verwendete Verdünnungsmittel kann irgendein übliches Nichtlösungsmittel für Kaliumclavulanat sein, welches mit dem gewählten Lösungsmittel verträglich ist. Vorteilhafterweise ist das Fällungs- und Verdünnungsmittel Isopropanol oder eine Mischung von Isopropanol und Aceton (bis zu 10 : 90, bezogen auf das Volumen).

Geeignete Kombinationen von Lösungsmittel und Fällmittel können leicht durch einfache Versuche, wenn nötig, festgestellt werden.

Ein Verfahren, das sich als besonders geeignet herausgestellt hat, besteht darin, Kaliumclavulanat in wässerigem Methanol (zweckmäßig 75 bis 95 % Methanol, vorzugsweise etwa 80 % Methanol) zu lösen und dann die Fällung durch Zusatz der erhaltenen Lösung zu einer Mischung von Isopropanol und Aceton (zweckmäßig etwa 3 Volumsteile Isopropanol zu 1 Volumsteil Aceton) zu bewirken, entsprechend einem reversen Fällungsverfahren. Nach einer Ausführungsform dieser Methode kann die Fällung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 10°C und nach einer anderen Ausführungsform dieser Methode kann die Fällung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 10 bis 15°C durchgeführt werden.

Ein alternatives Verfahren besteht in der Umkristallisation von Kaliumclavulanat durch Auflösung in wässerigem Äthanol und darauffolgende reverse Fällung in Isopropanol/Aceton (vorzugsweise etwa 3:1).

Es ist auch möglich, das rosettenförmige Material durch Auflösung von Kaliumclavulanat in wässerigem Isopropanol (vorzugsweise etwa 80 bis 85 % Isopropanol) und darauffolgende reverse Fällung in Isopropanol oder mit Isopropanol/Aceton (vorzugsweise etwa 3 :1) zu erhalten.

Ein anderes besonders geeignetes Verfahren zur Erzielung des gewünschten rosettenförmigen Materials besteht darin, tert.Butylaminciavulanat in einem wässerigen Lösungsmittel, ausgewählt aus Isopropanol, Methanol und Mischungen hievon (zweckmäßig bis zu 25 Vol.-% Wasser in jedem Fall) aufzulösen und dann die so erhaltene Lösung einer Lösung von Kaliumionen (zweckmäßig als Kaliumäthylhexanoat) in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Isopropanol und Isopropanol/Aceton (bis zu 90 Vol.-% Aceton) zuzusetzen, so daß die Ausfällung von Kaliumclavulanat in Form von kristallinen Rosetten bewirkt wird.

Bei einer Ausführungsform dieses Verfahrens wird tert.Butylaminclavulanat in wässerigem Methanol oder in wässerigem Methanol/Isopropanol (5 bis 25 Vol.-% Wasser in jedem Fall) gelöst, worauf die erhaltene Clavulanatlösung einer Lösung von Kaliumäthylhexanoat in Isopropanol oder in Isopropanol/Aceton (bis zu 90 Vol.-% Aceton) zugesetzt wird.

Bei einer zweiten Ausführungsform dieses Verfahrens wird eine Lösung von tert.Butylaminclavulanat in wässerigem Isopropanol (2 bis 10, vorzugsweise etwa 5 Vol.-% Wasser) hergestellt und die erhaltene Clavulanatlösung wird einer Lösung von Kaliumäthylhexanoat in Isopropanol zugesetzt. 4

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In allen Fällen beträgt der pH-Wert der Clavulanatlösung zweckmäßig etwa 6,5 bis 7,0, vorzugsweise etwas unter 7,0, geeigneterweise 6,5 bis 6,9. Wenn notwendig, kann der pH-Wert auf geeignete Weise durch Zusatz von beispielsweise Essigsäure eingestellt werden.

Es kann auch zweckmäßig sein, die Clavulanatlösung mit Aktivkohle zu behandeln, wobei vor der Ausfällung filtriert wird.

Die Ausfällung wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur von nicht mehr als 15°C, vorteilhafterweise von 0 bis 15°C, insbesondere von 5 bis 15°C, vorteilhafterweise von 8 bis 15°C und insbesondere von 10 bis 15°C durchgeführt. Es wurde gefunden, daß der Einsatz einer derartigen Temperatur zweckmäßig ist, um immer die gewünschte Rosettenform des Produktes zu ergeben.

Das erfindungsgemäße rosettenförmige Material kann getrocknet, verarbeitet und formuliert werden auf eine Art und Weise, wie sie für Kaliumclavulanat üblich ist, jedoch unter Erzielung der oberwähnten besonderen Vorteile.

Somit wird erfindungsgemäß auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, welche rosettenförmiges Kaliumclavulanat, wie im vorhergehenden definiert, in Mischung oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten enthält.

Erfindungsgemäß wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, welche rosettenförmiges Kaliumclavulanat, wie im vorhergehenden definiert, in Mischung oder zusammen mit einer antibakteriell wirksamen 0-Lactamverbindung, insbesondere einem Penicillin oder Cephalosporin enthält.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann für orale oder parenterale Verwendung angepaßt sein und kann für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden.

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granülen, Suppositorien, Suspensionen oder rekonstituierbaren Pulvern (für die darauffolgende Lösung zur Bildung einer Lösung für Injektion oder Infusion) vorliegen.

Injizierbare oder infundierbare Zusammensetzungen, beispielsweise rekonstituierbare Pulver von Clavulansäure und deren Salzen sind insbesondere wichtig, da sie hohe Gewebsspiegel der Verbindung nach Verabreichung durch Injektion oder Infusion ergeben. So besteht eine vorgezogene erfindungsgemäße Zusammensetzung aus rosettenförmigem Kaliumclavulanat in steriler Form, gegebenenfalls in Mischung oder zusammen mit einer antibakteriell aktiven /S-Lactamverbindung in steriler Form. Derartige Zusammensetzungen können beispielsweise in sterilen Ampullen bis zum Verbrauch gelagert werden. Gemäß der üblichen Praxis können derartige rekonstituierbare Pulver in einer sterilen pyrogenfreien Flüssigkeit, wie beispielsweise Wasser für Injektionen B.P. gelöst werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen - sowohl für orale als auch für parenterale Verwendung - können in Einheitsdosierungsform vorliegen. Beispielsweise kann eine Einheitsdosierung eines rekonstituierbaren Pulvers in einer sterilen Ampulle zur späteren Auflösung für eine einzelne injizierbare Dosis enthalten sein.

Vorgezogene Penicilline zur Verwendung in Mischung oder in Verbindung mit rosettenförmigem Kaliumclavulanat gemäß der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Ticarcillin und Amoxycillin und pharmazeutisch akzeptable Salze und in vivo hydrolysierbare Ester hievon.

Weitere Details zur Formulierung von Kaliumclavulanat in pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie nähere Einzelheiten für die Dosierung und Einzelheiten von anderen antibakteriell aktiven ß-Lactamverbindungen zur Mitverwendung mit Kaliumclavulanat sind in der GB-PS 1 508 977 enthalten und diese Einzelheiten können auch auf das rosettenförmige Material gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Gemäß weiteren Ausführungsformen sieht die vorliegende Erfindung vor: die Verwendung von rosettenförmigem Kaliumclavulanat zur Behandlung von bakteriellen Infektionen; die Verwendung von rosettenförmigem Kaliumclavulanat in Mischung oder in Verbindung mit einer antibakterieil aktiven ß-Lactamverbindung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen; die Verwendung von rosettenförmigem Kaliumclavulanat bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von bakteriellen Infektionen, wobei das Medikament vorzugsweise zur Verabreichung durch Injektion oder Infusion geeignet ist; ein Verfahren für die Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem menschlichen oder tierischen Patienten, welches darin besteht, daß dabei gemeinsam ein antibakteriell wirksamer Anteil von rosettenförmigem Kaliumclavulanat und einer antibakteriell wirksamen ß-Lactamverbindung eingesetzt wird; ein Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem menschlichen oder tierischen Patienten, welches darin besteht, daß ein antibakteriell wirksamer Anteil einer antibakteriell wirksamen ß-Lactamverbindung und ein /3-Lactamase hemmender Anteil an rosettenförmigem Kaliumclavulanat eingesetzt wird; und rosettenförmiges Kaliumclavulanat unter der Voraussetzung, daß es nicht nur mit Natriumticarcillin in 5

AT 399 154 B einem Verhältnis von 1 : 30, bezogen auf die Masse, bezogen auf freie Clavulansäure : Ticarcillinsäure, vermischt ist, in Form eines sterilen rekonstituierbaren Pulvers in einer Ampulle.

Die folgenden Beispiele und die beigeschlossenen Bilder sollen die vorliegende Erfindung erläutern.

Die Fig. 1 bis 5, 8 und 10 zeigen Mikrophotographien von verschiedenen Mustern von rosettenförmigem Kaliumclavulanat, wie in den Beispielen weiter erklärt wird; die Fig. 6, 9 und 11 zeigen Mikrophotographien der Muster der Fig. 5, 8 und 10 nach Zerkleinern der Rosetten, wie weiter in den Beispielen 2, 7 und 8 erläutert wird; und Fig. 7 zeigt für Vergleichszwecke eine Mikrophotographie eines Musters der üblichen kristallinen Form von Kaliumclavulanat in großen einzelnen Nadeln, welche in einigen Fällen unregelmäßig zu lose gebundenen Aggregaten geformt sind, wie weiters im Vergleichsbeispiel erklärt wird.

Bei den Fig. 1 bis 4 ist die Vergrößerung der Mikrophotographien etwa 100-fach.

In den Fig. 5 bis 11 bedeutet eine Skalenteilung 15 um.

In den Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde die Teilchengröße des Produktes unter Verwendung eines AMS (Analytical Measuring Systems) System Ill-Bildanalysators unter Verwendung einer Zeiss-Linse mit Plan 6.3 bestimmt.

Beispiel 1 : 24 g Kaliumclavulanat wurden zu einer Mischung von 50 ml Methanol, 0,37 ml Eisessig und 11 ml Wasser bei 18-20°C zugesetzt und 10 min lang bei 18-20°C gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde geprüft und bei 6,5-6,9 festgestellt. 2,4 g Aktivkohle (Norit) wurden der Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde weitere 20 min gerührt, und dann über eine Filtrierhilfe in einen 125 ml-Tropftrichter filtriert. Das Filtrat wurde zu 600 ml Isopropanol/Aceton (3:1) bei 10-15°C während 20 min zugesetzt. Filtertrichter und Tropftrichter wurden mit 25 ml 10 % HäO/MeOH gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde der Suspension zugesetzt. Die Suspension wurde 1 h lang bei 10-15°C und dann 1 h lang bei 0-5°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2 Teilen zu je 50 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank (912-946 mbar, 27-28 Zoll Hg) mit Trockenluftzufuhr bei 25'C über Nacht getrocknet.

Die folgenden Daten zählen die Resultate auf, die bei Durchführung des obigen Umkristallisierungsver-fahres bei mehreren Mustern von Kaliumclavulanat erhalten wurden:

Masse: 21,6 g (Mittelwert)

Gehalt: 82-84 % (Von einem Ausgangsgehalt von 80-84 %; theoretischer Gehalt 83,9 %)

Ausbeute: Feuchtigkeitsgehalt: Kristallform: Schüttdichte: 89-92 % 0,5 %

Rosetten 0,29-0,46 g/cm3

Die beiliegenden Fig. 1 bis 4 zeigen Mikrophotographien (100-fache Vergrößerung) von vier Mustern Kaliumclavulanat, umkristallisiert nach obigem Verfahren.

Beispiel 2 : Ein weiteres Muster Kaliumclavulanat wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umkristallisiert. Das Produkt lag in Form von Kristallrosetten vor und hatte eine Schüttdichte von 0,53 g/cm3. Rg. 5 zeigt eine Mikrophotographie des Produktes.

Die Teilchengröße von zwei Mustern des erhaltenen Rosettenmaterials wurde durch Bildanalyse festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angeführt.

Ein Teil des Rosettenmaterials wurde mit flüssigem Paraffin in einer Achatreibschale mit Achatpistill zerrieben, um die Rosettenkristallstruktur zu zerkleinern. Rg. 6 zeigt eine Mikrophotographie von zerkleinertem Material, woraus klar ersichtlich ist, daß die Rosetten aus Clustern von radial angeordneten feinen Nadeln bestehen.

Die Teilchengröße von zerkleinertem Material wurde bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. 6

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Beispiel 3 : Ein weiteres Muster Kaliumclavulanat wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 angegebenen 55 Verfahrens umkristallisiert. Das Produkt wies Rosettenkristallform aus und hatte eine Schüttdichte von 0,25 g/cm3.

Die Teilchengröße von zwei Mustern das erhaltenen Rosettenmaterials wurde durch Bildanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben. 8 5

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Ein Teil des Rosettenmaterials wurde mit flüssigem Paraffin in einer Achatreibschale mit Achatpistili zerrieben, um die Rosettenkristallstruktur zu zerkleinern. Die Teilchengröße des zerkleinerten Materials wurde bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 cn rH Φ •H α <o •H Φ n in r—I Φ H U Φ +> (βε ß φ +> -μ Φ ιο Ο « (0 Φ Ό Φ«α :φ μ θ' ß Φ X! Ο rH •Η φ ·· Η Η Η Η >4 η' Η 93 < Η φ φ μ Ό Φ Λ Λ S3 -Η μ Φ Φ X! Ό Μ Φ ß ß ß ß •rH DP φ I X (fl ü ε -η ß φ r-H μ Ο Φ > « (fl Φ x: o •rl Φ Φ äP CQ I (fl H ß i—I o > (fl Φ Ό CM σν in in CM P* in in rH o H ov CM in o (** rH o «n σι o ft» m «ft «· M σ\ σν t- r~ CO o ft· in o J3 σ\ σι σν σ\ CO [* VD CO s rH s-t \ο ο VC CO m r~ CO VD σν o Φ σν CO f» CO CM o in ft« in o M «« «ft· ·» «ft (fl σν σν c- •o1 σι o o CO cn o ß 2 σν σν σν cv CO 00 VC m CM •μ· © o in CO σν o rH o u r* in CM VD o (" σν o Φ m w «· •ft «ft 4-) o rH CO VD cn CO in CO in o (fl H CM CM ß 2 rH VC CO CO CO n« t" Γ» σν o VO in CO VD rH in O CO in © ·« «* ·» «· 4·* o rH CM in σν σν ov CO o CQ r—t CM CM 2 x: o •H Φ U Φ Λ ß Φ ca O μ tn <· ß Φ Ä O rH *«H φ ε o o o O O O o © o CM CO VD CM ω VD CM cn VD CM in rH CM ^3· OV σν rH CM in O O Q rH rH CM ω 1 1 1 1 l 1 t 1 1 o o o o o o O o o O VD CM M* CO VD CM M« CO VD CM rH cn VD CM in rH CM n· OV OV rH CM in O o o rH rH CM M· ω 9 55 5 co

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Beispiel 4 : 20 g tert.Butylaminclavulanat wurden zu einer Mischung voll 50 ml Isopropanol, 6 ml Wasser, 55 12 ml Methanol und 0,1 ml Essigsäure bei etwa 20°C zugesetzt und die Mischung wurde gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde gerade unter 7 mit zusätzlicher Essigsäure in benötigten Anteilen, eingestellt. 1 g Kohle wurde der Lösung zugesetzt, welche dann 30 min gerührt wurde. Hierauf wurde über Filterhilfe filtriert und mit 50 ml Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wurde einer filtrierten Mischung von 2N Kaliumäthylhexa- 10

AT 399 154 B noat in 47 ml Isopropanol, 200 ml Isopropanol und 100 ml Aceton, welche Mischung bei 8-10°C gehalten wurde, während 15 bis 20 min zugesetzt. Der Filtriertrichter wurde mit 30 ml Isopropanol gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde der Suspension zugesetzt. Die Suspension wurde auf 0-5°C gekühlt und 1 h lang gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit zwei Anteilen von je 50 ml Aceton gewaschen, durch eine Gummiplatte trockengesaugt und in einem Vakuumtrockenschrank (912-946 mbar, 27-28 Zoll Hg) mit einer Trockenluftzufuhr bei 20°C 18 h lang getrocknet.

Die folgenden Zahlen zeigen die Ergebnisse, die bei Durchführung des obigen Kristallisationsverfahrens einer Anzahl von Mustern von tert.Butylaminclavulanat erhalten wurden:

Masse: 14,7-15,0 g

Gehalt: 82 % (Mittelwert: theoretischer Gehalt 83,9 %)

Ausbeute: 90-94 %

Kristallform: Rosetten

Beispiele 5 bis 7 : Drei weitere Muster tert.Butylaminclavulanat wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 behandelt und es wurde rosettenförmiges Kaliumciavulanat erhalten.

Die Analysenergebnisse der Produkte sind in der Tabelle V zusammengefaßt. Die Teilchengröße der Produkte wurde durch Bildanalyse bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle VI angegeben.

Fig. 8 zeigt eine Mikrophotographie des Produktes nach Beispiel 7 und Fig. 9 zeigt eine Mikrophotographie eines Teils das Materials von Beispiel 7, weiches durch Zerreiben mit flüssigem Paraffin in einer Achatreibschale mit Achatpistiil zerkleinert wurde. 11

AT 399 154 B

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Beispiel 8 : 1,54 kg tert.Butylaminclavulanat (Äquivalent 1,00 kg freie Säure mit 65 % Reinheit) wurden in einer Mischung von 5 I Isopropanol und 0.7 I Wasser gelöst. Nach vollständiger Lösung wurde die Lösung filtriert und dann auf 8-10°Cgekühlt. 7,8 I Isopropanol wurden zu 3,52 I 2N Kaliumäthylhexanoat in 13 50

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Isopropanol (etwa 1,4 Moläquivalente) zugesetzt und das Ganze wurde auf 8-10°C gekühlt. Die gekühlte tertButylaminclavulanatlösung wurde dann zu der gekühlten Kaliumäthylhexanoatlösung zugesetzt und die erhaltene Aufschlämmung wurde 2 h lang gerührt, währenddessen auf 0-5°C gekühlt wurde und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Isopropanol und dann mit Aceton gewaschen und schließlich getrocknet, s Das Produkt lag in Form von weichen Rosetten vor, die Kristallwachstum strahlenförmig von einem relativ harten Kern zeigten. Fig. 10 zeigt eine Mikrophotographie des Produktes.

Die Rosetten wurden leicht durch Zerreiben mit flüssigem Paraffin in einer Achatreibschaie mit Achatpistill zerbrochen und ergaben eine Masse von kleinen Kristallen, wie in Fig. 11 gezeigt.

Das Produkt war freifließend und hatte eine Schüttdichte von 0,35 g/cm3. io Die Teilchengröße des Produktes wurde durch Bildanalyse bestimmt und die Resultate sind in Tabelle VII angegeben. 75 20 25 30 35 40 45 50 14 55 5

AT 399 154 B 10 15 20 25 30 35 40 45 50 00 i—i Φ •H α cn •rt Φ m co iH Λ •H U 0) +J (0 s c 0) P 4J Φ 10 0 06 co Φ >0 Φ ea :0 U tj S Φ £ ü iH Ή Φ fr H sHJ W BS<fr

55 Vergieichsbeispiele A und B

Zwei Muster der üblichen kristallinen Form Kaliumciavulanat in großen individuellen Nadeln (welche in manchen Fällen unregelmäßig zu lose gebundenen Aggregaten geformt sein können) wurden durch 15 5

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Bildanalyse einer Teilchengrößenbestimmung unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII angegeben. Fig. 7 zeigt eine Mikrophotographie des Musters von Vergleichsbeispiel A. 10 A ü H Φ H θ' SH Φ>

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Claims (27)

1. AT 399 154 B Patentansprüche 1. Kristallines Kaliumclavulanat, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form kristalliner Rosetten vorliegt, wovon jede eine Vielzahl von Nadeikristallen aufweist, die sich strahlenförmig von einem gemeinsamen Kernpunkt erstrecken, unter Ausschluß von kristallinem Kaliumclavulanat, das nur mit Natriumticarcillin im Verhältnis 1:30, bezogen auf freie Clavulansäure : freie Ticarcillinsäure, gemischt ist und in Form eines sterilen rekonstitulerbaren Pulvers in einer Ampulle vorliegt.
2. 2. Kristallines Kaliumclavulanat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Schüttdichte innerhalb des Bereiches von 0,2 bis 0,8 g/cm3, vorteilhafterweise von 0,2 bis 0,6 g/cm3, wie von 0,2 bis 0,5 g/cm3 aufweist.
3. 3. Kristallines Kaliumclavulanat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 80 Vol.%, vorteilhafterweise wenigstens 90 Vol.%, vorzugsweise wenigstens 95 Vol.%, insbesondere wenigstens 99 Voi.% des Materials eine Teilchengröße über 1280 um2 aufweisen.
4. 4. Kristallines Kaliumclavulanat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 65 Vol.%, vorteilhafterweise wenigstens 75 Vol.%, vorzugsweise wenigstens 80 Vol.%, insbesondere wenigstens 90 Vol.% des Materials eine Teilchengröße über 5120 um2 aufweisen.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von Clavulanationen einem Nichtlösungsmittel für Kaliumclavulanat in Gegenwart von Kaliumionen zugesetzt und das Kaliumclavulanat in Rosettenform aus der Lösung ausgefällt wird.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von Clavulanationen einem Nichtlösungsmittel für Kaliumclavulanat in Anwesenheit von Kaliumionen zugesetzt wird und das Kaliumclavulanat in Rosettenform bei einer Temperatur nicht über 15“C aus der Lösung ausgefällt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von Kaliumclavanulat einem Nichtlösungsmittel für Kaliumclavanulat zugesetzt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von tert.-Butyiaminciavanulat einem Nichtlösungsmittel für Kaliumclavanulat in Anwesenheit von Kaliumionen zugesetzt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kaliumionen durch Kaliumäthylhexa-noat vorgesehen sind.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel für die Clavanulationen ein wässeriger Alkohol, vorzugsweise wässeriges Methanol, wässeriges Äthanol, wässeriges Isopropanol oder eine Mischung von zwei oder mehreren hievon eingesetzt wird.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Nichtlösungsmittel für Kaliumclavanulat Isopropanol oder eine Mischung hievon mit Aceton eingesetzt wird.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß tert.-Butylaminclavanulat in einem wässerigen Lösungsmittel aus der Gruppe Isopropanol, Methanol und Mischungen hievon gelöst wird und die erhaltene Lösung einer Lösung von Kaiiumionen in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Isopropanol und Isopropanol/Aceton zugesetzt wird.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung bei einer Temperatur von nicht mehr als 15“ C durchgeführt wird.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 5 bis 15 “C, vorteilhafterweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 10 bis 15" C durchgeführt wird. 17 AT 399 154 B
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Clavanuiatlösung bei einem pH-Wert innerhalb des Bereiches von 6,5 bis 7,0 zugesetzt wird.
16. 15. Verfahren zur Umkristallisation von Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten, dadurch gekennzeichnet, daß Kaliumclavanulat in wässerigem Methanol, Äthanol oder Isopropanol gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Mischung von Isopropanol und Aceton zwecks Ausfällung des Kaliumclav-anulats gemischt wird.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 10 bis 15* C durchgeführt wird.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfäilung bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 10' C durchgeführt wird.
19. 19. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend kristallines Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten in Mischung oder zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten.
20. 20. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend kristallines Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten in Mischung oder zusammen mit einer antibakteriell wirksamen ß-Lactamverbindung, unter Ausschluß einer pharmazeutische Zusammensetzung, die aus kristallinem Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten in Mischung nur mit Natriumticarcillin im Verhältnis 1:30, bezogen auf freie Clavulansäure : freie Ticarcillinsäure, besteht und in Form eines sterilen rekonstituierbaren Pulvers in einer Ampulle vorliegt.
21. 21. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend kristallines Kaliumclavulanat in steriler Form in Form kristalliner Rosetten, unter Ausschluß einer pharmazeutische Zusammensetzung, die aus kristallinem Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten in Mischung nur mit Natriumticarcillin im Verhältnis 1:30, bezogen auf freie Clavulansäure : freie Ticarcillinsäure, besteht und in Form eines sterilen rekonstituierbaren Pulvers in einer Ampulle vorliegt.
22. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine antibakteriell wirksame ß-Lactamverbindung in steriler Form enthält.
23. 23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 20 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als antibakterielle ß-Lactamverbindung Amoxycillin oder Ticarcillin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolisierbaren Ester hievon enthält.
24. 24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 23 in Form von Tabletten, Kapseln, Granülen, Suppositorien, Suspensionen oder rekonstituierbaren Pulvern.
25. 25. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 23 in Form einer injizierbaren oder infundierbaren Zusammensetzung, insbesondere in Form eines rekonstituierbaren Pulvers.
26. 26. Verwendung von kristallinem Kaliumclavanulat in Form kristalliner Rosetten bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von bakteriellen Infektionen.
27. 27. Kristallines Kaliumclavulanat in Form kristalliner Rosetten, wovon jede eine Vielzahl von Nadelkristallen aufweist, die sich strahlenförmig von einem gemeinsamen Kernpunkt erstrecken, im wesentlichen wie in einer der Fig. 1-6 und 8-11 gezeigt, unter Ausschluß von kristallinem Kaliumclavulanat, das nur mit Natriumticarcillin im Verhältnis 1:30, bezogen auf freie Clavulansäure : freie Ticarcillinsäure, gemischt ist und in Form eines sterilen rekonstituierbaren Pulvers in einer Ampulle vorliegt. Hiezu 5 Blatt Zeichnungen 18