AT400843B - Abreicherungsverfahren des e-isomeren in z/e-7-amino-3-(2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl)-3 cephem-4-carbonsäure - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Abreicherung des E- (trans) Isomeren in Z/E (cis/trans) 7-Amino-3- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI1.1
und die Herstellung des reinen Z-Isomeren der Formel
EMI1.2
das ein zentrales Zwischenprodukt zur Herstellung des hochwirksamen Breitspektrumantibiotikums Cefditoren Pivoxil der Formel
EMI1.3
EMI1.4
Es ist bekannt, dass die Z-Konfiguratlon die Charakteristik ist, weiche die vorteilhaftere antibakterielle Aktivität bedeutet. Folglich ist ein Wirkstoff mit einem möglichst geringen Anteil an E-Isomeren gewünscht.
Die in der Literatur zur Herstellung der Wirkstoffe oder Zwischenstufe beschriebenen Verfahren liefern das Z-Isomere Im Gemisch mit dem E-Isomeren.
In EP 0420608 wird in Beispiel 37 die Herstellung von 7ss-Phenylacetamido-3-[2-(4-merthyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester beschrieben. Nach den angegebenen'H-NMR-Daten wird ein Gemisch der Z/E-lsomeren erhalten. Das Isomerengemisch wird bis zum aktiven Wirkstoff beibehalten.
Im Journal of Antibiotics Vol. XLl!), Nr 8, S. 1047-1050, (1990) wird 7ss-Phenylacetamido-3-[2- (4-methyl-5- thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure-4-methoxybenzylester mit einem Z/E-Verhältnis von 47/1 erhalten, wobei darauf hingewiesen wird, dass die Isomeren auf dieser Stufe schwieng zu trennen sind. Die Trennung wird auf einer fortgeschrittenen Stufe nach Abnahme der Phenylacetylgruppe, Reacylierung mit der geschützten Seitenkette des Wirkstoffes und nach Abnahme der Schutzgruppen durchgeführt.
Das Mitschleppen des ungewünschten E-Isomeren in den verschiedenen Stufen, bzw. die Herstellung der Z-Verbindung durch Abtrennen des unerwünschten E-Isomeren auf einer dem gewünschten Endprodukt sehr nahen Synthesestufe ist von grossem ökonomischem Nachteil.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
rengemisch erst durch teilweises Abtrennen des E-Isomeren durch Kristallisation und anschliessende Chromatographie an Kieselgel mit Benzol und Essigester hergestellt. Benzol ist einerseits aufgrund seiner Carcogenität ein Lösungsmittel, welches nicht mehr verwendet werden sollte und strengsten Umweltaufla- gen unterworfen ist. andererseits ist das Lösungsmittelgemisch und das Chromatographiematerial nur schwer regenerierbar.
In EP 0236231 wird die analoge Verbindung als Benzhydrylester im Referenzbeispiel 1 ebenfalls über einen Chromatographieschritt mit Benzol/Essigester als Eluente in reiner Z-Form erhalten.
In EP 0175610 wird im Referenzbeispiel 1 das reine Z-Isomere von 7-Phenoxy acetamido-3- [2- (4methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester auf gleiche Weise gereinigt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verläuft nach folgendem Reaktionsschema :
EMI2.2
In diesem Formelschema stehen R für eine Silylschutzgruppe, X für -P(R4)3. J oder -P(O).(OR4)2 und x+ für -P+(R4)3 oder -P(O).(OR4)2.Y, wobei R4 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe und Y ein Kation aus der Alkatireihe oder die protonierte Form einer organischen Base bedeuten.
Dem gegenüber stellt das erfindungsgemässe Verfahren einen wesentlichen Fortschritt dar.
Erfindungsgemäss wird die Abreicherung bzw. Abtrennung des E-Isomeren in Z/E-Gemischen von 7Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Adsorptionschromatographie durchgeführt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung des Z/E-Gemlsches der Verbindung der Formel I als Ammoniumsalz oder als Salz einer anorganischen Säure mit Wasser oder einem Lösungsmit-
EMI2.3
Adsorberharz oder Aktivkohle chromatographiert, wobei das unerwünschte E-Isomere deutlich langsamer eluiert als das Z-Isomere.
Die Chromatographie der Verbindung der Formel I zur Abtrennung des unerwünschten E-Isomeren gestaltet sich sehr einfach und gegenüber den In der Literatur beschriebenen Chromatographieverfahren
<Desc/Clms Page number 3>
ökologisch unbedenklich.
Die Verbindung der Formel I wird in Wasser mit Hilfe einer Base, z. B. Ammoniak, oder einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, gelöst und die Lösung wird auf ein Adsorberharz oder Aktivkohle aufgegeben. Als Adsorberharze eignen sich z. B. Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisate wie Diaion HP 20 (CAS-Nr. 55353-13-4), Diaion HP 21 (92529-04-9) oder Diaion SP 207 (98225-81-1) von Mitsubishi Kasei
Corporation, Amberlite XAD 1180 (97396-56-0), Amberlite XAD 1600 (153796-66-8) oder Amberlite XAD 16 (104219-63-8) von Rohm & Haas oder Amberchrom CG 161 (131688-63-6) von TosoHaas. Die Elution wird mit Wasser oder einem Lösungsmittel/Wassergemisch vorgenommen. Als Lösungsmittel werden Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, oder Ketone, beispielsweise Aceton, bevorzugt.
Das E-Isomere zeigt dabei die grössere Affinität zum Adsorberharz bzw Aktivkohle und eluiert später. Die ersten Fraktionen enthalten demnach das Z-Isomere, die späten Fraktionen das E-Isomere. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und der pH wird mit einer Säure oder Base auf den isoelektrischen Punkt der Verbindung der Formel I mit geringem Gehalt an E-Isomeren oder der Formel la gestellt. Das Produkt lässt sich dann in üblicher Welse isolieren.
Alkohol/Wasser-Gemische sind leicht regenerierbar. Auch die Adsorbentien können durch excessive Wasser- bzw Alkohol-Wäsche leicht regeneriert werden.
Die Verbindung der Formel I mit geringem Gehalt an E-Isomeren und die Verbindung der Formel la sind neu und stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar.
Die Verbindung der Formel I mit geringem E-Anteil und die Verbindung der Formel la stellen die idealen Ausgangstoffe für die Herstellung von Cefditoren Pivoxil und ähnlichen Wirkstoffen mit gleichem Substituitionsmuster in Position 3 dar. Sie lassen alle Freiheitsgrade In der Denvterung in Position 7 und Position 4 (Carbonsäure) offen und ihre Herstellung in reiner Form gelingt nach dem erfindungsgemässen Verfahren sehr einfach und ökonomisch.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch Ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben In Celsiusgraden Beispiel 1 : Abreicherung von 7-Amino-3- [ (E)-2- (4-methyi-5-thiazoiy)) vinyi]-3-cephem-4-carbonsäure in (Z/E) 7-Amino-3- [2- (4-methy)-5-thiazoiyi) vinyi]-3-cephem-4-carbonäure
10 g (Z/E) 7-Amlno-3-[2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Anteil an EIsomeren von ca. 23 % CH-NMR) werden in 100 ml Wasser und 25 ml Aceton suspendiert. Man säuert mit wässriger Salzsäure unter Elskühlung auf einen pH-Wert von 0. 8 an. Die trübe Lösung wird nun über 3 g Aktivkohle filtnert.
Die Kohle wird mit 10 ml Wasser, das einige Tropfen Salzsäure enthält, gewaschen. Das Eluat wird mit 2 N NaOH langsam auf 3. 5 gestellt. wobei das Produkt ausfällt. Die Suspension wird noch eine Stunde unter Eiskühlung gerührt und anschliessend abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet.
E-Anteil ('H-NMR) : ca 14 % Beispiel 2 : Abreicherung von 7-Amino-3-[(E)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure in (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure
1 g (Z/E) 7-Amino-3-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Anteil an Elsomeren von ca. 24 % ('H-NMR) wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit wenig Ammoniak bel pH 8 gelöst Die Lösung wird danach auf eine Säule, gefüllt mit 100 ml Amberchrom # CG-161, aufgetragen und mit 2 Vol.-% Isopropanol in Wasser eluiert. Die Fraktionen, die weniger als 4 % E-Isomeres enthalten, werden gesammelt, am Rotavapor auf ca. 30 ml eingeengt und mit Salzsäure auf pH 3 gestellt.
Die Suspension wird 1 Stunde im Eisbad gerührt, der Niederschlag abfiltriert. mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (5)
- E-Anteil ('H-NMR) ca 2 % Patentansprüche 1. Verfahren zur Abreicherung bzw. Abtrennung des E-Isomeren In Z/E-Gemischen von 7-Amlno-3-[2- (4- methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure durch Adsorptionschromatographie, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung der Verbindung der Formel I <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 als Ammoniumsalz oder als Salz einer anorganischen Säure, mit Wasser oder einem Lösungsmit- tef/Wassergemisch über ein Adsorberharz oder Aktivkohle chromatographiert, und die zuerst eluierte Phase isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel oder Lösungsmit- telgemische Alkohole und Wasser verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Adsorptionsmittel Styrol-Divinyl- benzol-Copolymerisate wie Diaion HP 20 (CAS-Nr. 55353-13-4), Diaion HP 21 (92529-04-9) oder Diaion SP 207 (98225-81-1) von Mitsubishi Kasei Corporation, Amberlite XAD 1180 (97396-56-0), Amberlite XAD 1600 (153796-66-8) oder Amberlite XAD 16 (104219-63-8) von Rohm & Haas oder Amberchrom CG 161 (131688-63-6) von TosoHaas oder Aktivkohle verwendet.
- 4. Kristalline 7-Amino-3-[(Z)-2-(4-methyl-5-thiazolyl)vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
- 5. 7-Amino-3-[ (Z) -2- (4-methyl-5-thiazolyl) vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Anteil an E-Isomeren von unter 15%.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS63211286A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-02 | Sagami Chem Res Center | β−ラクタム誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CA 112-76/707N * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA232993A (de) | 1995-08-15 |
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