AT402692B - Antigeschwulstmittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Description
AT 402 692 B
Die Erfindung betrifft Antigeschwulstmittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Im Kampf gegen die bösartigen Geschwulstkrankheiten werden heute bereits zahlreiche Methoden angewendet (chirurgische Eingriffe, Bestrahlung, Hormonbehandlung, Cytostatika), die in Kombination mit den in dar Diagnostik erzielten Ergebnissen in den vergangenen Jahren einen bedeutenden Fortschritt gebracht haben. Trotz der erreichten Erfolge haben die gegenwärtig eingesetzten Methoden jedoch zahlreiche Nachteile.
Der primäre Grund dafür ist, daß, da der molekulare Mechanismus der Zellteilung unbekannt ist, mit den zur Verfügung stehenden Mitteln nur in inadäquater Weise in den Verlauf der Krankheit eingegriffen werden kann. Der zur Heilung führende Weg oder die Verlangsamung des Krankheitsverlaufes ist daher häufig mit der Entfernung von Organteilen, im Falle der Verwendung von Cytostatika mit Störungen der Blutbildung verbunden usw.
Die wahre Lösung kann nur in Kenntnis der molekularen (submolekularen) Prozesse gefunden werden, die beim Beginn der Zellteilung eine Schlüsselrolle spielen.
Durch die Entwicklung der Molekularbiologie, der DNA-Rekominationstechnik in vitro ist die Forschung dem Ziel, die die Regulierung bestimmenden Prozesse zu erkennen und in diese Prozesse eingreifend die Geschwulstkrankheiten zu heilen, näher den je.
Unter Berücksichtigung der neuesten Erkenntnisse der Molekularbiologie kann die Folgerung gezogen werden, daß vor der Teilung in der Zellmembran das Na* H'-Transportsystem aktiviert wird, das H* aus der Zelle austreibt und dafür Na* aufnimmt Proc.Nat.Acad.Sc. 79, /778-7782 (1982)]. Im Verlauf dieses Prozesses sinkt die H+-Ionenkonzentration in der Zelle (der pH-Wert steigt an); dies wird für ein der Zellteilung vorangehendes, regelmäßig ablaufendes Phänomen gehalten und mit dem Beginn der Zellteilung in kausalen Zusammenhang gebracht. Die Folgerung, daß die Aktivierung des Na* H*-Systems für den Beginn der Zellteilung unabdingbar ist, wird durch zahlreiche Experimente gestützt.
Es wurden Mutantenzellinien hergestellt, in denen das Na^H*-Transportsystem nicht funktionierte. Dabei wurde beobachtet, daß infolge der Mutation die Zellen ihre Teilungsfähigkeit im sauren und neutralen pH-Bereich verloren Proc.Nat.Acad.Sc. 81, 4833-4837 (1984)].
Um zu erforschen, über welche Mechanismen die Weiterleitung des Zellteilungssignals erfolgt, wurde die Wirkung von Wachstumsfaktoren untersucht. Diese Versuche zeigten, daß das Na* Ή*-System durch die Wachstumsfaktoren aktiviert wird [Nature 304, 645-648 (1983)].
Der Zusammenhang zwischen dem Aktivierten Na* Ή*-System und dem Tumorcharakter der Zellinie wurde durch zwei Versuchsserien nachgewiesen. Einesteils wurde festgestellt, daß in einer durch Mutation hergestellten Tumorzellinie der pH-Wert höher war als in der Ausgangszellinie Proc.Nat.Acad.Sc. 84, 2766-2770 (1987)], zum anderen konnte ein unmittelbarer Zusamenhang zwischen der Funktion der Onkogene und der in der Zelle eintretenden pH-Verschiebung gefunden werden, weil die Injektion eines durch das Ha-ras-Onkogen kodierten Eiweißes in die Zelle beziehungsweise die Expression der V-mos- und Ha-ras-Onkogene über die Aktivierung des Na* H*-Systems den pH-Wert der Zelle ebenfalls in die alkalische Richtung verschohen [Mol. Cell. Biol. 7, 1984-1988 (1987); Gene 54, 147-153 (1987)].
Neben dem Na*/H* -System rief auch die Aktivierung eines anderen, an die Membran gebundenen H*-Transportsystems ähnliche Veränderungen hervor. In diese Experiment wurde aus Hefe das Gen der ATPase isoliert und mit diesem eine Maus- und eine Affenzellinie transformiert. Das Gen wurde exprimiert, und sein Produkt, die ATPase, trieb kontinuierlich die H*-Ionen aus der Zelle aus, wodurch der pH-wert der Zelle anstieg. Das wirklich überraschende Ergebnis dieses Versuches war, daß die mit dem ATPase-Gen der Hefe transformierten Zellen Tumorcharakter annahmen [Nature 334, 438-440 (1988)].
Dieser Versuch beweist, daß die Induktion der Zellteilung nicht nur an die Aktivierung des Na*'H*-Systems gebunden ist, sondern ganz allgemein die Aktivierung jedes Systems, das die H*-Ionen aus der Zelle treibt, als Signal zum Beginn der Zellteilung dienen kann.
Als eine einfache Erklärung der beschriebenen Erscheinungen wurde angenommen und auch untersucht [J, Exp. Biol. 124, 359-373 (1986); Cancer Cells 3, 409-415 (1985)], daß der in der Zelle eintretende pH-Anstieg die Zellteilung auslöst. Das wird jedoch durch die Experimente widerlegt, in denen der pH-Anstieg auf künstlichem Wege hervorgerufen wurde, dies allein jedoch die Proliferationsaktivität der Zelle nicht erhöhte.
Die beschriebenen molekularen Prozesse sind interpretierbar, wenn man die mögliche Rolle untersucht, die der Wasserstoff und sein Isotop, das Deuterium (D), in der Regulierung der beschriebenen Prozesse haben können.
In der Natur ist das Verhältnis des Wasserstoffs mit der Massezahl Eins und des Deuteriums mit der Massezahl Zwei 6000:1. Wegen des zwischen ihnen bestehenden Masseunterschiedes von 100 % verhalten sich die beiden Isotope in chemischen Reaktionen unterschiedlich. Es ist eine allgemein anerkannte Tatsache, daß die an chemischen Reaktionen teilnehmenden D-Bindungen infolge des Isotopeffektes 2
AT 402 692 B langsamer aufbrechen, zur Umwandlung eine höhere Aktivierungsenergie benötigen [Miklös Simonyi und Ilona Fitos: Isotoneffekt in chemische Reaktionen (in ungarisch), A kemia üjabb eredmenyei 46, 8-129 (1980)]. Auch bei Enzymreaktionen kann gemessen werden, daß die Reaktionen mit dem leichteren Isotop des Wasserstoffs 4-5 mal so schnell ablaufen [Biochem. Pharmacol. 30, 3089-3094 (1981)]. Auch die Wirkung des Deuteriums in biologischen Systemen wurde sehr ausführlich untersucht [Katz, J. J. und Crespi, H. L.: Isotope Effects in Biological Systems (eds. Collins, C. J. und Bowman, N. S.), A.C.S.Monograph 167, Van Nostrand Reinhold, New York 1971, 286-363]. Diesen Experimenten ist gemeinsam, daß sie nicht mit der in der Natur vorkommenden Deuteriummenge rechnen, sondern die Wirkung des Deuteriums meistens nach Zusatz einer hohen Konzentration von D20 untersuchen. Es ist eine allgemeingültige Feststellung, daß das D Vermehrung und Wachstum von Bakterien, Hefen, Algen und Pflanzen hemmt. Säugetiere können höchstens eine D20-Konzentration von 35 % tolerieren, eine höhere Konzentration ist tödlich für sie.
In diesen Versuchen wurde das 100-10 OOOfache der natürlichen D-Konzentration angewendet, und die in der Natur vorkommende D-Konzentration wurde nicht berücksichtigt.
Zahlreiche Beobachtungen beweisen, daß die D-Konzentration an den unterschiedlichen Punkten der Erde unterschiedlich ist [Stable Isotope Hydrology (eds. Gat, J. R. und Gonfiantini, R.) 105-113, International Atomic Energy Agency, Vienna, 1981], und daß Pflanzen - so auch Algen - fähig fähig sind, die beiden Isotope zu unterscheiden und den Wasserstoff in ihrem Organismus anzureichern [Schiegl, W. E. und Vogel, J. C., Earth and Planet. Sei. Leiters 7, 307-313 (1970); Ziegler, H. et al., Planta 128. 85-92 (1976)]. Infolge dieser Prozesse schwankt zum Beispiel die D-Konzentration in den pflanzenfressenden Lebewesen innerhalb enger Grenzen abhängend davon, welche Pflanzen in welcher Menge aufgenommen wurden, und im Fall des Menschen läßt sich bestimmen, wo die verzehrten Pflanzen angebaut wurden. Messungen ergaben, daß in den Tropen der Deuteriumgehalt der Niederschläge 155-160 ppm beträgt, während in den gemäßigten Zonen nur 120-150 ppm gemessen wurden. Das spiegelt sich auch im Deuteriumgehalt der Pflanzen wieder. Der Unterschied kann bis zu 10-20 % ausmachen. Obwohl diese Erscheinungen beobachtet wurden, ist nach dem heutigen Stand der Technik dem in den biologischen Systemen vorhandenen Deuterium niemals eine Bedeutung beigemessen worden.
Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines Mittels, mit dem den Geschwulstkrankheiten vorgebeugt werden beziehungsweise die Teilung der wuchernden Zellen aufgehalten werden und dadurch die Heilung der Geschwulstkrankheit ermöglicht werden kann.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß das in der Natur in den lebenden Systemen in sehr niedriger Konzentration (120-160 ppm) vorkommende Deuterium für die Aufrechterhaltung des normalen Tempos der Zellteilung unentbehrlich, ist, der D-Mangel hingegen den Zellteilungszyklus verlängert. Es wurde erkannt, daß das Deuterium als Element eines submolekularen Regulationssystems über den Anstieg seiner auf Wasserstoff bezogenen relativen Konzentration die Zellteilung auslöst.
Die Erfindung beruht weiterhin auf der Erkenntnis, daß durch Gabe von Wasser oder wässrigen Lösungen, deren D-Konzentration geringer ist als die natürliche, zum Beispiel durch die Gabe von mit Wasser verminderten D-Gehalts verdünntem Obstkonzentrat, durch die Austauschprozesse ermöglicht wird, den Deuteriumgehalt des kranken Organismus zu senken und dadurch die Teilung der Tumorzellen aufzuhalten beziehungsweise einer Entstehung von Krebsgeschwülsten vorzubeugen.
Gegenstand der Erfindung sind demnach 'Antigeschwulstmittel, für die charakteristisch ist, daß sie als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm enthalten, gegebenenfalls zusammen mit Träger- und sonstigen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Antigeschwulstmitteln. Für das Verfahren ist kennzeichnend, daß man als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm herstellt und gegebenenfalls mit Träger- und sonstigen Hilfsstoffen zu Arzneimitteln oder Heilgetränken formuliert.
Geeignete Formulierungen sind zum Beispiel Injektionslösungen, Infusionslösungen, Sirups, Getränke usw.
Das erfindungsgemäße Antigeschwulstmittel ist zur Heilung von Geschwulstkrankheiten geeignet. Die Grundlage dafür ist, daß durch Verabreichung der mit Wasser verminderten D-Gehaltes bereiteten Lösungen die D-Konzentration im Organismus sinkt, wodurch die Vermehrung der Geschwulstzellen zuerst langsamer wird und dann die Geschwulstzellen absterben, während die gesunden Zellen die niedrige D-Konzentration noch zu tolerieren vermögen.
Die DE 37 17 883 A1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von physiologischen Lösungen, wobei Wasser destilliert wird. Der Deuteriumgehalt von auf herkömmliche Weise destilliertem Wasser liegt nur 1-2 3
AT 402 692 B ppm unter dem Deuteriumgehalt von normalem Wasser (150 ppm).
Im "Römpp Chemie Lexikon", 9. Auflage. Band 2, 1990, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, Seiten 914-915 wird erwähnt, daß Wasser mit 50% D2O auf viele Organismen wachstumshemmend wirkt, und daß Kaulquappen, kleine Fische u.a. Lebewesen in 100% D2O rasch zugrunde gehen.
Die GB 1 601 613 A beschreibt auf Seite 7 Suppositorien, welche destilliertes Wasser enthalten, wobei der Deuteriumgehalt nicht angegeben ist. Wie bereits oben ausgeführt wurde, enthält auf herkömmliche Weise destilliertes Wasser weit mehr als 110 ppm Deuterium.
Die US 4 931 154 A bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Metallborhydriden in einer Elektrolysezelle.
Die EP 0 332 826 A1 bezieht sich auf eine injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung, die bestimmte pharmakologisch aktive, hydrolysierbare Derivate bestimmter Carbonsäuren und ein Lösungsmittel enthält, wobei der Großteil des Wassers durch Deuteriumoxid ersetzt ist.
Die FR 2 552 324 A bezieht sich auf Wasser mit Antigeschwulstwirkung und ist durch einen Gehalt an kristallinem Clatrathydrat gekennzeichnet. Im Anspruch 2 ist ein Verfahren zur Herstellung von Wasser mit Antigeschwulstwirkung beschrieben, das darin besteht, daß man destilliertes Wasser oder physiologisches Serum oder anderes Wasser mit Argon vermischt, wobei das Argon mit Krypton, Xenon und Radon angereichert ist. Auf Seite 2. Zeilen 9-15 ist eine Methode zur Behandlung von Krebs beschrieben, die darin besteht, daß man Antikrebswasser (eau anticancereuse: an kristallinem Argon-, Krypton-, Xenon- und Radonclatrathydrat angereichertes Wasser) in den Organismus des Patienten einführt.
In "Naturwissenschaften". Band 64, Nr. 8, 1977. Seiten 441*442 ist beschrieben, daß bei der Gefrierkonservierung von Erythrozyten durch Zusatz von Schwerem Wasser eine Verbesserung erzielt werden kann und daß sich Schweres Wasser als schützendes Agens gegen die Schädigung von Erythrozyten oder Tumorzellen durch Wärme oder osmotische Einflüsse bewährt. Der Schutzeffekt des schweren Wassers soll bereits bei Konzentrationen von 10-30% nachweisbar sein. Gemäß dieser Literatur erhöhen höhere Konzentrationen an Schwerem Wasser zwar den Schutzeffekt, der Zuwachs soll aber wesentlich geringer sein.
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat erkannt, daß das in aer Natur vorkommende Deuterium in den Metabolismusprozessen der Zellen eine wichtige regulierende Rolle spielt und dadurch auch die Zellenvermehrung reguliert. Vor dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung ist keine einzige Publikation erschienen, die sich auf eine Erforschung der Wirkung der Absenkung der Deuteriumkonzentration in biologischen Systemen unter den natürlichen Konzentrationswert bezieht.
In den letzten Jahren wurde von der Fachwelt die Wirkung von hohen Deuteriumkonzentrationen auf biologische Systeme sehr gründlich untersucht. Allen Publikationen ist die Lehre gemeinsam, daß die Wirkung des Deuteriums auf das unterschiedliche chemische Verhalten des Wasserstoffs und des Deuteriums zurückzuführen ist.
Bei der Untersuchung der Wirkung von D2O auf das Verhalten von Geschwülsten wurde beobachtet, daß das Deuterium das Wachstum der Geschwulst inhibiert. Dies war in Einklang mit der Beobachtung, daß die Deuterium-enthaltenden Bindungen in chemischen Reaktionen langsamer aufgespaltet werden. Während dieser Experimente wurde die Möglichkeit der Behandlung von Patienten mit D2O aufgeworfen. In Kenntnis der Ergebnisse dieser Versuche kann man feststellen, daß die die Grundlage der Erfindung bildende Erkenntnis geradezu im Gegensatz zum Stand der Technik steht, da die vorliegende Erfindung die Heilung von Geschwulstkrankheiten durch die Absenkung der Konzentration an Schwerem Wasser ermöglicht. statt diese zu erhöhen.
Es ist bekannt, daß schweres Wasser in hohen Konzentrationen das Wachstum von Geschwülsten inhibiert. Daraus wird der Fachmann schließen, daß eine Herabsetzung der Deuteriumkonzentration die Aufgabe, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, nicht lösen kann. Aus diesem Grund ist es völlig überraschend, daß wässrige Lösungen mit einem Deuteriumgehalt zwischen 0,1 und 110 ppm das Geschwulstwachstum verlangsamen bzw. vollständig aufhalten. Man kann somit feststelien. daß der Erfinder der vorliegenden Erfindung ein Vorurteil der Fachwelt überwunden hat.
Die Eignung des erfindungsgemäßen Mittels zur Behandlung von Geschwuistkrankheiten wurde durch mit Wasser verringerten Deuteriumgehaltes vorgenommene Versuche in vitro und in vivo nachgewiesen. Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 sowie in der Tabellen 1-4 zusammengefaßt.
Ftg. 1 zeigt die Vermehrung von Lg2g-Mäusefibroblastzelten nach in der G1-Phase erfolgten Synchronisierung in Nährflüssigkeiten, die einmal mit Wasser verringerten Deuteriumgehaltes ( a - 30 ppm), zum anderen mit Wasser normalen Deuteriumgehaltes (a; 150 ppm) bereitet wurden.
Fig. 2 zeigt das Ergebnis der Bestimmung der relativen Anzahl von L^g-Mäusefibroblastzellen, die in Nährflüssigkeiten eines Deuteriumgehaltes von 30-5000 ppm vermehrt wurden (a: 30; b: 150; c: 300: d: 600: e: 1250; f: 5000 ppm D). 4
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Wasser verringerten D-Gehaltes wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt: Wasser wird elektrolysiert, der dabei entstehende Wasserstoff wird verbrannt. Auf diese Weise erhält man Wasser mit einem D-Gehait von 30-40 ppm. Außer diesem Wasser veringerten D-Gehaltes werden durch Verdünnen von normalem Wasser mittels 99,78 %igem D2O auch Wasserproben mit einem höheren D-Gehait als dem 5 normalen hergestellt. Unter Verwendung dieser Wässer unterschiedlichen D-Gehaltes werden zur Aufrecht-erhaitung von Gewebekulturen in vitro geeignete Nährflüssigkeiten bereitet, indem zu jeweils einem Liter Wasser 10 g eines im Handel erhältlichen dehydratisierten Gemisches aus Aminosäuren, Vitaminen, Salzen und Basen (Dulbecco's MEM-Nährmedium. Codenr. 074-01600; Sigma. St. Louis, USA) sowie 110 ml Käiberserum gegeben werden. Diese Nährlösung enthält alle Verbindungen, die zur Aufrechterhaltung und 10 Vermehrung der Zellkultur erforderlich sind.
Als erstes wurde die Vermehrung von L929-Mäusefibroblastzellen unter in vitro Bedingungen in Nährflüssigkeiten unterschiedlichen D-Gehaltes (30-5000 ppm) untersucht. Dabei wurde die Teilung von etwa 400 einzelnen Zellen verfolgt. Es ergab sich, daß der Anstieg der Zellenanzahl in Nährflüssigkeit verringerten D-Gehaltes um 15-20 % geringer ist. 15 Anschließend wurde untersucht, ob die D-Konzentration der Nährflüssigkeit auf den erneuten Beginn der Vermehrung von in der sog. G1 -Phase angehaltenen (synchronisierten) Zellen einen Einfluß hat (Fig. 1). Aus der Abbildung ist ersichtlich, daß nach der Synchronierung die Vermehrung der Zellen in Nährflüssigkeit geringen D-Gehaltes (a: 30 ppm) 6-8 Stunden später begann und auch ihre Wachstumsrate niedriger war als in normalem Wasser der D-Konzentration von 150 ppm (a). 20 Zur Bestimmung der Zellenanzahl hat sich in den letzten Jahren die XTT-Methode allgemein durchgesetzt. Sie besteht darin, daß die Zellen zusammen mit 2,3-bis-(2-Methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[-(phenylamino)-carbonyl]-2H-tetrazolium-hydroxyd (XTT) inkubiert werden. Diese Verbindung wird von den Zellen reduziert, und ihre reduzierte Form zeigt bei der Wellenlänge von 450 nm ein Absorptionsmaximum, d.h. ihre Menge ist photometrisch bestimmbar, und aus dem Wert ihrer optischen Densität (OD) läßt sich 25 die relative Zellenanzahl bestimmen [Cancer Research 48, 4827-4833 (1988)]. In den mit dieses Methode vorgenommenen Messungen wurde die Wirkung von sowohl über der natürlichen wie auch von unter der natürlichen D-Konzentration liegenden D-Konzentrationen (300-5000 ppm) auf die Vermehrung der Zeilen untersucht (Fig. 2). Die Ergebnisse bestätigten, daß die Geschwindigkeit der Zellteilung in Nährflüssigkeit verminderten D-Gehaltes abnimmt, sie zeigten ferner, daß das 2-4fache (300 bzw. 600 ppm) der natürlichen 30 Konzentration die Zellteilung stimuliert. [Bei einer weiteren Erhöhung der Deuteriumkonzentration (1250 bzw. 5000 ppm) wird die sich aus dem Isotopeffekt ergebende hemmende Wirkung dominant.] Eine Wiederholung der Versuche mit 4 unterschiedlichen Zeilinien brachten ähnliche Ergebnisse. ln der ersten Versuchsserie in vivo wurde untersucht, welchen Einfluß Trinkwasser verringerten D-Gehaltes aur die Entwicklung von Tumoren an Mäusen hat. In CBACa-Mäuse (zwei Gruppen von je 14 35 Tieren) wurde Humanbrustkrebs MDA-MB-231 beziehungsweise MCF-7 transplantiert. Die Kontrollgruppe erhielt normales Trinkwasser, während die behandelte Gruppe bereits einen Tag nach der Transplantation Wasser verringerten D-Gehaltes bekam. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1 40
Die Wirkung von Wasser verringerten Deuteriumgehaltes auf die Entwicklung von Tumoren an Mäusen
Tage Zellinie MDA-MB-231 MCF-7 Kontrolle Behandelt Kontrolle Behandelt 20 5/5 9/9 6/6 8/8 50 5/5 5/9 6/6 5/8 65 1/1 4/8 212 4/7 71 0/0 3/8 1/2 2/7 80 0/0 2/7 0/1 0/5 87 0/0 1/6 0/1 0/5 55 Die erste Zahl gibt die Anzahl der tumorkranken Tiere, die zweite die Anzahl der noch lebenden Tiere an.
Es ist ersichtlich, daß bei den 11 tumorinfizierten Tieren der beiden Kontrollgruppen (5 + 6) in einem einzigen Fall spontane Heilung eintrat, während alle anderen nach 71 beziehungsweise 80 Tagen eingingen. Demgegenüber war in den beiden behandelten Gruppen von 17 tumorinfizierten Tieren (9 + 8) bei 10 5
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Tieren (59 %) der Tumor verschwunden, und ein tumorkrankes Tier (das ist aus der Tabelle nicht zu entnehmen) überlebte das als letztes gestorbene Tier der Kontrollgruppe um 30 Tage. Das Trinkwasser der Tiere enthielt während der 3 Wochen Behandlungsdauer 30 ppm D, und bis zum Ende des Versuches wurde Wasser mit 110-120 ppm D verabreicht.
In einem weiteren Versuch wurde die Humanprostatageschwulst PC-3 in 44 CBA/Ca-Mäuse verpflanzt. Die Behandlung begann am 32. Tag nach der Transplantation und wurde mit Trinkwasser eines D-Gehaltes von 94 ♦ 5 ppm vorgenommen. Zu diesem Zeitpunkt war der durchschnittliche Tumordurchmesser 10,4 mm bei der Kontrollgruppe beziehungsweise 10,2 mm bei der zu behandelnden Gruppe. (Wird dieses Stadium zu Behandlungsbeginn unter Berücksichtigung des Verhältnisses von Körpermasse/Tumormasse auf menschliche Maßstäbe übertragen, so entspricht das einem Menschen von 70 kg Körpermasse, der einen 3,5 kg schweren Tumor hat.) Die Behandlung wurde demnach bei einem sehr fortgeschrittenen Tumor begonnen, deswegen erreichten die in der Tabelle 2 zusammengestellten Ergebnisse auch nicht die im ersten Versuch erzielten. Die Tabelle zeigt die Anzahl der tumorkranken/allen Tiere sowie die durchschnittliche Entwicklung des Tumordurchmessers.
Tabelle 2
Prostatatumor PC-3 Tage Tumorkranke/alle Tiere Durchschn. Tumordurchmesser (mm) Kontrolle Behandelt Kontrolle Behandelt 32 22/22 22/22 10,4 10,2 39 17/17 19/20 14,6 11.1 46 13/13 17/19 22,4 17,5 53 9/9 11/14 21,7 15,0 60 6/7 10/13 23,8 15,0 67 3/4 10/13 16,7 18,0 74 3/4 7/10 24,0 18,1 81 3/4 5/8 28,6 18,0 88 2/3 5/8 37,0 16,6
Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, daß in der Kontrollgruppe von 22 Tieren am 88. Tag nach der Verpflanzung des Tumors noch 3 am Leben waren, das sind 13 % der anfänglichen Anzahl. In der behandelten Gruppe waren von 22 Tieren am 88. Tag nach 8 Tiere (36 %) am Leben. Zu diesem Zeitpunkt lebten 9 % (2 Tiere) der tumorkranken Tiere in der Kontrollgruppe beziehungsweise 23 % (5 Tiere) in der behandelten Gruppe. Bei 3 Tieren der behandelten Gruppe war ein Rückgang des Tumors zu verzeichnen. Auch die Daten des durchschnittlichen Tumordurchmessers bestätigen, daß zwischen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe ein bedeutender Unterschied besteht.
In der folgenden Tabelle 3 ist die sich aus den Daten der Tabelle 2 ergebende kumulative Mortalität dargestellt.
Tabelle 3
Kumulative Mortalität auf Grund der Daten von Tabelle 2
Tage 32 39 46 53 60 67 74 81 88 Kontrolle 0 5 9 13 15 18 18 18 19 Behandelt 0 2 3 8 9 9 12 14 14
Es zeigt sich, daß in der behandelten Gruppe die Mortalität in jeder Phase des Experiments geringer war als in der Kontrollgruppe. Besonders ist hervorzuheben, daß bis zum 67. Tag nach der Transplantation in der behandelten Gruppe nur 9 Tiere eingegangen waren, während die Mortalität in der Kontrollgruppe zu diesem Zeitpunkt das Doppelte (18 Tiere) betrug. Die Bedeutung dieses Umstandes wird dadurch erhöht, daß sich in der Maus der Tumor in einer Wache entwickelt und dieser Zeitspanne der Tumorentwicklung beim Menschen etwa 200-300 Tage entsprechen. Die Daten der Tabelle 3 zeigen demnach, daß im Falle 6
AT 402 692 B einer im Spätstadium begonnenen Behandlung beim Menschen die Überlebensdauer um mehrere Jahre verlängert werden kann.
In eine weiteren Tierversuch wurde Mäusen Dickdarmtumor HT-29 eingepflanzt. Die Behandlung mit Trinkwasser eines D-Gehaltes von 94 ± 5 ppm wurde am 24. Tag nach der Transplantation begonnen. In der Tabelle 4 sind die durchschnittlichen Tumorvolumen werte angegeben. Die Kontrollgruppe enthielt 13 Tiere, wogegen die behandelte Gruppe 16 Tiere enthielt. Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass während der 90 Tage dauernden Behandlung die durchschnittlichen Tumorvolumenwerte in der behandelten Gruppe wesentlich niedriger waren als in der Kontrollgruppe.
Tabelle 4
Durchschnittliche Dickdarmtumorvolumina in m3 während einer 3 Monate dauernden Behandlung
Tage 1 20 35 55 70 85 90 B. 0.16 0.45 1.88 4.85 6.80 10.96 12,35 K. 0,16 0,81 2,28 5,82 8,09 19,48 20,74 ß. = behandelt K. = Kontrolle
Die Ergebnisse der Tierversuche zusammenfassend kann gesagt werden, daß die unter den oben angegebenen Bedingungen vorgenommene Behandlung, wenn sie im Frühstadium der Krankheit begonnen wird, in etwa 50 % der Fälle zur Heilung führt, während sie im Falle von schon stark entwickelten Tumoren die Überlebensdauer um 20-30 % verlängert. Diese Ergebnisse können durch Verabreichung von Wasser mit geringerem D-Gehalt noch weiter verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel können neben dem Wirkstoff noch inerte, nicht-toxische flüssige Trägerstoffe enthalten. Sie können für die orale Darreichung (z. B. Lösung, Emulsion, Suspension usw.) oder die parenterale (Injektionslösung) oder die rektale Anwendung (Einlauf) geeignet sein, jedoch kann der Wirkstoff auch für die äußerliche Anwendung zum Beispiel als Salbe formuliert sein.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem der Wirkstoff mit den inerten, anorganischen oder organischen Trägerstoffen vermischt und in eine galenische Form gebracht wird.
Als Trägerstoff wird vorzugsweise Wasser oder Äthanol verwendet.
Die Mittel können ferner die in der Arzneimittelindustrie üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Netzmittel, Süßstoff und Aromastoffe, Puffer usw., enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Heilgetränke erfolgt in an sich bekannter Weise, indem der Wirkstoff mit den üblichen Grundstoffen der Erfrischungsgetränke- und
Bierindustrie wie Fruchtsäften, Obstkonzentraten, Geschmacks-, Aroma- und Süßstoffen, ätherischen Ölen und anderen Zusatz- und Hilfsstoffen vermischt und in handelsübliche Form gebracht wird.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Mittel kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken und hängt von vielen Faktoren ab, zum Beispiel von der Aktivität des Wirkstoffes, vom Zustand und Alter des Kranken, von der Art der Geschwulst und dem Grad ihrer Bösartigkeit. Die tägliche Dosis für einen Patienten von 70 kg Körpermasse beträgt 1-2 Liter Flüssigkeit verringerten Deuteriumgehaltes; die D-Konzentration kann dabei zwischen 1 ppm und 140 ppm liegen. Um den Genußwert des Wassers zu erhöhen, können pro Liter z.B. 30-50 g Kohlehydrate sowie sonstige Geschmacks- oder Aromastoffe enthalten sein. Im Falle von Infusionslösungen kann die tägliche Dosis 1-6 Liter betragen, wobei die D-Konzentration ebenfalls innerhalb eines weiten Bereiches - zwischen 0,1 ppm und 110 pp - schwanken kann. Um eine Heilwirkung zu erreichen, muß angestrebt werden, die D-Konzentration im Wassergehalt des Patienten täglich um wenigstens 0,5 ppm zu senken. Die angegebenden Dosiswerte haben nur orientierenden Charakter, die jeweilige Dosis wird im konkreten Fall vom behandelnden Arzt festgelegt.
Die Erfindung hat folgende Vorteile; a) ihre Anwendung ermöglicht es, über den gleichen Mechanismus in die Regulierung der Zellteilung einzugreifen, mit dem auch die Zelle ihre Teilung reguliert; b) sie ermöglicht es, gegen Geschwulsterkrankungen vorzubeugen bzw. sie zu heilen; c) die Mittel haben keine toxischen Nebenwirkungen; d) bei ihrer Herstellung entstehen keine umweltschädlichen Abfälle; e) die Herstellung der Mittel ist einfach; 7
AT 402 692 B f) da der Wirkstoff nicht mutagen ist, entstehen während der Behandlung keine mutanten Zellen. (Die bekannten Cytostatika sind zum großen Teil starke Mutagene, was häufig zur Induktion neuer Tumore führt.) g) Die Anwendung der Mittel verursacht nicht nur eine Verzögerung der Krankheitsentwicklung, sondern die Heilung.
Die Erfindung wird in folgenden ohne Einschränkung des Schutzumfanges an Hand der Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Wasser verringerten D-Gehaltes durch Elektrolyse 15-20 %ige wässrige Kalilauge wird mit Gleichstrom einer Spannung von 2-5 Volt elektrolysiert, wobei die Kathode und die Anode voneinander getrennt sind. Der sich an der Kathode abscheidende Wasserstoff verringerten D-Gehaltes wird aufgefangen und verbrannt. Das dabei entstehende Wasser wird kondensiert und gesammelt. Die D-Konzentration des erhaltenen Wassers beträgt 30-40 ppm. Sie kann durch erneute Elektrolyse auf 6-10 ppm verringert werden.
Mit dem Produkt kann der Flüssigkeitsbedarf von an Geschwulstkrankheiten Leidenden gedeckt werden. Das Produkt kann ferner als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen verringerten D-Gehaltes verwendet werden.
Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser ist, ist es empfehlenswert, damit es für Menschen trinkbar wird, es mit den nötigen Salzen zu versehen. Eine für diesen Zweck besonders geeignete Salzzusammensetzung ist folgende: 1000 mg Na, 200 mg K, 160 mg Ca, 88 mg Mg, 650 mg P und 600 mg CI auf 1 Liter.
Beispiel 2
Herstellung von Wasser verringerten D-Gehaltes durch Destillation
Destilliertes Wasser wird in einem für fraktionierte Destillationen geeigneten Destillationsturm mit 30-50 Böden bei 50-60 mbar Druck und 45-50 ’C gekocht. Der Refluxwert wird auf 12-13 eingestellt, die Verdünnung im Sumpf ist zehnfach. Unter diesen Bedingungen ist die D-Konzentration im Kopfprodukt 20-30 ppm. Durch Erhöhen der Bödenzahl und/oder durch erneute Destillation kann der D-Gehalt des Wassers bis auf 1-10 ppm gesenkt werden.
Da das Endprodukt des Verfahrens destilliertes Wasser ist, ist es empfehlenswert, damit es für Menschen trinkbar wird, es mit den notwendigen Salzen zu versehen. Zweckäßig wird die in Beispiel 1 angegebene Salzzusammensetzung verwendet.
Beispiel 3
Herstellung von physiologischer Kochsalzlösung verringerten D-Gehaltes
Zu einem Liter des gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellten destillierten Wassers werden 8,5 g NaCI gegeben. Diese physiologische Kochsalzlösung wird in erster-Linie nah dem üblichen Sterilisierungsverfahren als Infusion verwendet. Bei dieser Art der Formulierung des Wirkstoffes kann die tägliche Dosis - in schweren Fällen - auf 2-6 Liter erhöht werden.
Beispiel 4
Herstellung von Obstsäften verringerten D-Gehaltes
Das gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit 20-30 ppm D-Gehalt wird in den in folgenden angegebene Verhältnissen mit Wasser und Fruchtsaftkonzentrat vermischt. a) 0,8 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Volumenteile Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 45-50 ppm); b) 0,5 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Votumenteile Wasser + 0,2 Volumenteile Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 85-90 ppm); 8
Claims (8)
- AT 402 692 B c) 0,2 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,6 Volumenteile Wasser + 0,2 Volumenteile Fruchtsaftkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 105-110 ppm). Wenn man von Wasser geringeren D-Gehaltes ausgeht, können Fruchtsaftgetränke geringeren D-Gehaltes hergestellt werden. Beispiel 5 Herstellung von aromatisierten kohlensäurehaltigen Erfrischungsgetränken verringerten D-Gehaltes Das gemäß Beispiel 1 oder 2 hergestellte destillierte Wasser mit 20-30 ppm D-Gehalt wird in den im folgenden angegebenen Verhältnissen mit Wasser und Limonadenkonzentrat vermischt (Zusammensetzung: 50 g/l Zucker, 5 Vol.-% Apfelsinensaft, 6 g/l C02, 1 g/l Zitronensäure, 500 mg/l Ascorbinsäure, 500 mg/l natürliche Aromastoffe). a) 0,8 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,2 Volumenteile Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 45-50 ppm); b) 0,5 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,3 Volumenteile Wasser + 0.2 Volumenteile Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 85-90 ppm); c) 0,2 Volumenteile 20-30 ppm D enthaltendes Wasser + 0,6 Volumenteile Wasser + 0,2 Volumenteile Limonadenkonzentrat (die D-Endkonzentration beträgt etwa 105-110 ppm). Wenn man von Wasser geringeren D-Gehaltes ausgeht, können Erfrischungsgetränke geringeren D-Gehaltes hergestellt werden. Beispiel 6 Herstellung von Bier mit verringertem D-Gehalt Bei der Bierherstellung wird zur Malzbereitung die Gerste zunächst in Wasser verminderten D-Gehaltes (die D-Konzentration kann zwischen 0,1 ppm und 110 ppm liegen) eingeweicht und dann in einer Schichtdicke von 5-15 cm, bei guter Belüftung und niedriger Temperatur (5-15 °C) gekeimt. Die gekeimte Gerste wird dann bei 56-75 · C gedarrt, dann von den vertrockneten Malzkeimen befreit und gemahlen. Das gemahlene Malz wird mit der entsprechenden Menge an Wasser verringerter D-Konzentration (zwischen 0,1 ppm und 110 ppm) vermischt und bei 50-75 ’C gehalten. Dann wird die Flüssigkeit filtriert und mit Hopfen zur Bierwürze verkocht. Die gehopfte Bierwürze wird filtriert, gekühlt und dann mit vorvermehrter Hefe (Saccharomyces cerevisiae) geimpft. Die Hauptgärung dauert bei 5-6 “C 10-14 Tage. Zur Nachgärung wird das Bier mehrere Wochen lang bei 0 · C in luftdicht schließenden Fässern gelagert. Das Bier wird nunmehr filtriert, in Flaschen abgefüllt und pasteurisiert. Der D-Gehalt des auf diese Weise hergestellten Bieres wird entscheidend vom D-Gehalt des verwendeten Wassers bestimmt, der auch den D-Gehalt des Ethanols und der sonstigen Komponenten beeinflußt. Beispiel 7 Herstellung einer hydratisierenden Creme verringerten D-Gehaltes Die hydratisierende Creme wird in an sich bekannter Weise hergestellt, jedoch wird Wasser verringerten D-Gehaltes verwendet. Das folgende Rezept gibt die Zusammensetzung einer üblichen hydratisierenden Creme an: unguentum hydrosum nonion 550 g unguentum stearini 150 g aqua destillata mit 30-40 ppm D-Gehalt 300 g iooö g Patentansprüche 1. Antigeschwulstmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm und/oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit 9 AT 402 692 B einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm enthalten, gegebenenfalls zusammen mit Träger- und sonstigen Hilfsstoffen.
- 2. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 1 in Form von einer physiologischen Kochsalzlösung mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-100 ppm.
- 3. Heilgetränke nach Anspruch 1 in Form von Fruchtsäften, Erfrischungsgetränken oder alkoholarmen oder alkoholfreiem Bier mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-100 ppm.
- 4. Verfahren zur Herstellung eines Antigeschwulstmittels nah Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm oder für den Verzehr durch den Menschen geeignete wässrige Lösungen mit einem Denteriumgehalt von 0,1-110 ppm durch Elektrolyse und/oder Destillation herstellt und gegebenenfalls mit Träger- und sonstigen Hilfsstoffen zu Arzneimitteln oder Heilgetränken formuliert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Arzneimittel eine physiologische Kochsalzlösung mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm herstellt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Heilgetränke Fruchtsäfte, Erfrischungsgetränke oder alkoholarmes oder alkoholfreies Bier, jeweils mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm, herstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mittel als Injektionslösung, Infusionslösung, Sirup, Fruchtsaftgetränk oder als hydratisierende Creme, jeweils mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm, formuliert.
- 8. Verwendung von Wasser mit einem Deuteriumgehalt von 0,1-110 ppm zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zum Vorbeugen gegen Tumorerkrankungen oder zum Heilen von Tumorkrankheiten. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen 10
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| C.J. FALBE, M. REGITZ ''RöMPP CHEMIE LEXIKON'' 9. AUFLAGE, BAND 2, 1990, GEORG THIEME VERLAG STUTTGART, NEW YORK, SEITEN 914-915, PARAGRAPH ''DEUTERIUMOXID''. * |
| M. WENZEL ''SCHWERES WASSER (D O) ALS KRYOPROTECTICUM FÜR ERYTHROZYTEN'' DIE NATURWISSENSCHAFTEN, 1977, BAND 64, NO. 8, SEITEN 441 - 442. * |
| RÖMPP CHEMIE LEXIKON, 9. AUFLAGE, VOL. 3, 1990, GEORG THIEME VERLAG STUTTGART, NEW YORK, SEITEN 2081 - 2082, KAPITEL ''ISOTOPENTRENNUNG''. * |
| S. GLASSTONE, ''TEXTBOOK OF PHYSICAL CHEMISTRY'', 2. AUFLAGE, MACMILLAN AND CO. LTD., LONDON, 1962, SEITEN 155 - 156. * |
| ''ULLMANNS ENCYKLOPÄDIE DER TECHNISCHEN CHEMIE'', 4. AUFLAGE, VERLAG CHEMIE, WEINHEIM, NEW YORK, VOL. 13, 1977, SEITEN 400 - 402, KAPITEL ''ISOTOPENTRENNUNG''. * |
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