AT407216B - Lösung zur perfusion, konservierung und reperfusion von organen - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die beschriebene Erfindung bezieht sich auf Lösungen zur Perfusion, Konservierung oder Einlagerung und Reperfusion von Organen, einschliesslich ihrer Anwendung bei Herztransplanta- tionen. Sie bezieht sich ebenso auf eine Vorschrift zur Anwendung dieser Lösungen, die in unter- schiedlichen Phasen einer Transplantation angewendet werden Einer der Hauptgründe fur das Scheitern von Herztransplantationen rührt von den Gefahren einer Schädigung, bis hin zur Nekrose, des Transplantates her Die Schädigungen manifestieren sich nach der Reoxygenisierung des transplantierten Organes und sind mit einer im allgemeinen verlängerten Ischämie zwischen dem Beginn der Explantation beim Spender und dem Ende der Implantation beim Empfänger eng verknüpft Zum Beispiel gilt fur die Herztransplantation, dass eine Ischämie von vier bis fünf Stunden die höchste noch tolerable Grenze darstellt und zahlreiche unerwartete Ereignisse nicht ausschliesst Um dieses Risiko zu begrenzen, haben zahlreiche Autoren protektive Lösungen vorgeschlagen und verwendet. Dies gilt sowohl für die Perfusion von Organen, die entnommen werden sollen, als auch fur ihre Konservierung in Hypothermie und ihre Reperfusion anschliessend an die Transplan- tation Beispiele für derartige Lösungen sind folgende Lösungen: - HTK von Bretschneider - Collins - ST Thomas - UW - Stanford. Diese Lösungen zeigen jedoch nur in begrenztem Masse Vorzüge und bieten hochstens nur einen partiellen Schutz vor den Gefahren, die nach der Reperfusion auftreten und die zum Teil der metabolischen Entstehung von freien Sauerstoffradikalen in uberschüssigen Mengen zuge- schrieben werden, insbesondere anlasslich der Reoxygenisierung des ischämischen Organes Die Gefahr der oxidativen Schädigung von Zellen und Membranen, die von der Produktion dieser Radikale herrührt, ist Thema mehrerer Studien im Bereich des Myokardschutzes durch Kardioplegie. Diese verschiedenen Arbeiten befürworteten die Einführung antioxydativer Substan- zen in die benutzten protektiven Lösungen Unterschiedliche Zusätze sind vorgeschlagen worden. Solche Zusätze wie z B Deferoxamme, Allopurinol, Katalase, Peroxydase können der Produktion von freien Radikalen entgegenwirken, während andere wie z B die Superoxyd-Dismutase die Radikale zerstören können, und wieder andere wie z.B. das Vitamin E oder seine Äquivalente (Trolox) können die freien Radikale "neutralisieren" Den letztgenannten Zusätzen gehören ebenso die Moleküle an, die Träger von Thiol-Gruppen sind, wie z B das N-Azetylcystein oder das Glutathion in seiner reduzierten Form (GSH), welches als Fänger (F piegeur, E scavenger) von freien Radikalen bezeichnet wurde Die Meinungen in der Literatur in Bezug auf die Bedeutung des Glutathion erscheinen gespalten Siehe folgende Veröffentlichungen : - G W Standeven et al , J Thorac Cardiovasc Surg 1979, 78,893-907, Cold-Blood potassium cardioplegia, - M Bemier et al , Reperfusion-induced Arrhythmias and Oxygen-derived Free Radicals, Circulation Research, Vol. 58, no 3, März 1986, 331-340, - J C Chatham et al., Depletion of Myocardial Glutathione Its effects on heart function and metabolism during ischaemia and reperfusion, Cardiovascular Research, 1988, 22, 833-839, - A. Blaustein et al., Myocardial Glutathione Depletion Impairs Recovery After Short Penods of Ischaemia, Circulation, Vol 80, No 5, November 1979, - Singh et al., Relation Between Myocardial Glutathione Content and Extent of Ischaemia - Reperfusion Injury, Circulation, Vol 80, No. 6, Dezember 1989, 1795-1803, - W N Wicomb et al , Role of Glutathione in 24-hour Heart Storage by Microperfusion Using a New Polyethylene Glycol Solution, J Mol Cell Cardiol 22 (Supplement V) 1990, p 82, EMI1.1 J. Mol. Cell Cardiol. 1990 (Suppl V), 22.22 (Abair) <Desc/Clms Page number 2> Das Hinzufügen von N- Azetylcystein wurde von M.B Forman untersucht in: Glutathione Redox Pathway and Reperfusion Injury, Circulation, Vol 78, No. 1, Juli 1988,202-213. Er weist daraufhin, dass eine Behandlung mit N-Acetylcystein (NAC) vor der Reperfusion die postischä- mische Erholung verbessern kann. Im Rahmen des kardioplegischen Schutzes erscheint die Anwendung von Substanzen inte- ressant, die der Produktion oder der Wirkung von freien Radikalen im Myokard entgegenwirken Die Wahl der Substanz und die Modalitäten der Anwendung liegen nicht offen zutage, und der Zusatz dieser Substanzen, einschliesslich des Glutathions, zu den Perfusionslösungen und zu den Lösungen zur myokardialen Reperfusion führten in der täglichen klinischen Anwendung nicht zu klaren Ergebnissen. PH Menasche et al schlussfolgern jedoch in ihrem Artikel (Piegeurs de Radicaux Libres dans EMI2.1 747-452), dass der Erhalt der linken Ventrikulärfunktion durch eine kardioplegische Lösung postischämisch signifikant verbessert werden konnte, wenn der Losung Antioxydantien hinzugefugt wurden, die die Bildung von freien Radikalen verhindern oder diese zerstören oder neutralisieren. Andererseits konnte keine herausstechende Wahl für das effektivste Antioxydans unter den zahlreichen Kandidaten, darunter die Superoxyd-Dismutase (SOD), die Peroxydase und das Glutathion, getroffen werden, ganz zu schweigen von den Sekundäreffekten und möglicherweise toxischen Effekten Dies ist um so mehr der Fall, bewegt man sich von dem Gebiet der Kardioplegie, bei der nur eine relativ kurze Ischämiedauer zulässig ist, in den Bereich der Transplantationen. Hier bot die Literatur keinen realistischerweise nutzbaren Hinweis auf die Wahl und die Bedingungen einer Anwendung realistischerweise wirksamer, schützender Lösungen. Ph Menache et al. beschreiben in der BE-A-009101067 Lösungen zur Perfusion und zur Konservierung und/oder zur Reperfusion von Organen, das Herz eingeschlossen, die zum einen durch die Zugabe von mindestens einem Antioxydans charakterisiert werden Dies können insbe- sondere Fanger von freien Sauerstoffradikalen sein, z. B. das Glutathion in seiner reduzierten Form, oder ein Analogon wie etwa das N-Acetylcystein. Zum zweiten werden die Lösungen dadurch charakterisiert, dass der Sauerstoffpartialdruck Null ist oder stark abgesenkt ist, und dass dieser bis zum Einsatz präzise im Bereich des abgesenkten Wertes gehalten wird Dennoch eignen sich die verschiedenen bekannten Lösungen nur schlecht für den gleich- zeitigen Gebrauch für die Perfusion und die Einlagerung und fur die Reperfusion, so dass die chirurgischen Teams in der Praxis gezwungen sind, zumindest zwei verschiedene Lösungen zu verwenden, eine für die Perfusion und die anschliessende Einlagerung des explantierten Organs, und die andere für die Reperfusion des Organs im Verlauf der Implantation. Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, diese Probleme zu losen, und eine protektive Lösung zu stellen, die in bezug auf die chirurgischen Massnahmen und insbesondere in bezug auf die Transplantation für den Erhalt des Organes bemerkenswert effektiv ist Die in Betracht gezogenen Organe umfassen das Herz genauso wie die anderen Organe, insbesondere die Leber, die Lunge und die Nieren. Die vorliegende Erfindung hat somit als Ziel, eine einzige, also universelle Lösung für die Perfusion, Einlagerung und Reperfusion zur Verfügung zu stellen Die Lösung hat im Detail die folgende Zusammensetzung EMI2.2 <tb> Substanz; <SEP> (z. <SEP> B. <SEP> Beutel <SEP> Konzentration <tb> <tb> ä <SEP> 11 <SEP> od <SEP> 21) <SEP> g/l <SEP> mmolll <tb> <tb> <tb> K+ <SEP> 15 <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> Na+ <SEP> 100 <SEP> 10% <SEP> <tb> <tb> <tb> Mg++ <SEP> 13 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> Ca++ <SEP> 0,25 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> Chloride <SEP> 41,5 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> <tb> - <SEP> CaCI2 <SEP> . <SEP> .2H2O <SEP> 0,037 <tb> <tb> <tb> - <SEP> KCI <SEP> 1,118 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> - <SEP> MgCI2 <SEP> 2,642 <tb> <tb> <tb> Histidin <SEP> (Base) <SEP> 4,650 <SEP> 30 <SEP> 10% <SEP> <tb> <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 <tb> Substanz <SEP> : <SEP> (z.B <SEP> Beutel <SEP> Konzentration- <tb> <tb> ä <SEP> 11 <SEP> od <SEP> 21) <SEP> g/l <SEP> mmol/l <tb> <tb> Mannitol <SEP> 10,930 <SEP> 60 <SEP> 5% <tb> Lactobionate <SEP> (Säure) <SEP> 28,664 <SEP> 80 <SEP> 5% <SEP> <tb> <tb> Glutamat <SEP> (Säure) <SEP> 2,942 <SEP> 20 <SEP> 10% <SEP> <tb> Wasser (die Menge für einen Liter, eingestellt auf einen pH-Wert von 7,30 0,10 bei + 20 C) EMI3.2 3 mmol/l, wobei das reduzierte Glutathion oder das Äquivalent in einer Lösung mit niedrigem oder fehlendem Sauerstoffpartialdruck enthalten ist. Diese Lösung kann in jeder der Transplantationsphasen verwendet werden, z.B in der Eigen- schaft einer kardioplegischen Löschung, um die Herztätigkeit des Spenderherzens zu stoppen, in der Eigenschaft einer Löschung zur Einlagerung des Organes für den Transport und zur hypothermischen Aufbewahrung des Organes während der Reimplantation. Sie kann in Form einer kolloidalen Lösung als auch in einer mit Blut verdünnten Form benutzt werden, sofern dies bevorzugt ist. In dieser Lösung wird eine Überladung der Zellen mit Calcium durch folgende Mechanismen verhindert. Erstens wird Glutamat zugesetzt, das die Aktivierung von ATP unter anaeroben Bedingungen ermöglicht, zweitens reduziert die niedrige Ca-Konzentration den Calciumaustausch, der auf passiver Diffusion beruht, drittens begrenzt die erhöhte Na-Konzentration den Austausch von Natrium gegen Calcium, viertens begrenzt die niedrige Kaliumkonzentration sowie der Gehalt EMI3.3 Diese ionische Zusammensetzung nach der Art der extrazellulären Flüssigkeit wird erst durch die gleichzeitige Anwesenheit wirksamer zellwandundurchlässiger Substanzen möglich. Das Mannitol besitzt die duale Fähigkeit, sich wie ein osmotisches Agens zu verhalten, und als Fänger freier Radikale zu dienen Das Lactobionat gewährleistet eine wirksamere Vorbeugung vor zellulärer Anschwellung als das Mannitol allein und die Gesamtkonzentration der undurchlässigen Substan- zen entspricht der der intrazellulären Proteine und nicht austauschbaren Anionen, die einen Druck von aussen gegenüber dem Inneren der Zellen aufbauen Lactobionat ist ein Salz der Lactobion- Säure, welches die 4-(# -D-Glucon-Säure ist Der pH-Wert wird bevorzugt schwach sauer gehalten (7,20 - 7,40), da sich herausgestellt hat, dass dieser Wert ebenfalls die Verhinderung einer zellulären Calciumüberfrachtung begünstigt, und zudem noch, im Gegensatz zu mehr alkalischen Werten, er den Schutz der Zellen während der hypothermen Ischämiephase begünstigt Es ist von Vorteil, die Lösung mit Histidin zu puffern, da sich herausgestellt hat, dass im Vergleich zu den beim Menschen eingesetzten Puffern Histidin der einzige ist, der tatsächlich bei niedrigen Temperaturen effektiv wirkt Selbstverständlich können die verschiedenen Zusätze der Lösung durch Äquivalente ersetzt werden unter der Bedingung, dass diese praktisch die gleichen Funktionen gewährleisten Zu den Äquivalenten des Glutathions im reduzierten Zustand (GSH) zählt man die Vorstufen oder verwandte Substanzen, seine Analoga, insbesondere den Glutathion-Monoester und das N-Acetylcystein. Es können hingegen auch andere Zusätze mit Thiolgruppeneigenschaften verwendet werden, sofern diese die gleichen Eigenschaften aufweisen. Die Lösungen,, die dieser Erfindung entsprechen, können gelagert werden, sofern ein eindeutiger und für die Anwendung bereiter Ansatz befolgt wird und in der Lösung samtlicher Zusätze der Lösung gleichzeitig enthalten sind In diesem Fall und entsprechend dieser Erfindung konnen diese Lösungen als einsatzbereite Zubereitung vorliegen und unter Luftsauerstoffabschluss konserviert sein. Sie können z. B. in einer entgasten Lösung angesetzt sein, bevorzugt in einer rein stickstoffhaltigen Umgebung. Die Einlagerung und Konservierung der Lösungen erfolgt nach der Erfindung in luftundurchlässigen Behältnissen, wie etwa in Flaschen oder bevorzugterweise in Beuteln aus luftundurchlässigem Plastik, z.B. Plastikbeutel mit geschichtetem Aufbau wie sie an und für sich gebräuchlich sind. In einer anderen Form der Umsetzung der Erfindung hingegen kann die Lösung nach der Erfindung in Form zweier getrennter Lösungen vorliegen, nämlich so, dass die eine Lösung das reduzierte Glutathion (sie ist unter Sauerstoffausschluss zubereitet und konserviert, z. B. in einer <Desc/Clms Page number 4> Spritze) und die andere Lösung die anderen Zusätze enthält Diese braucht hingegen nicht notwendigerweise unter Sauerstoffabschluss konserviert zu sein und kann in gebräuchlichen Beuteln enthalten sein Die Lösung, die das reduzierte Glutathion (GSH) enthält, kann z B. folgende Zusammen- setzung (für einen Liter) haben: reduziertes Glutathion (GSH) 185,4 g/l600 ¯ 10% mmol/l Histidin 4,65 g/l 30 10% mmolll In dieser Variante wird die Lösung vorzugsweise in Form eines Kits angeboten, das sich wie folgt zusammensetzt - eine Lösung enthält die verschiedenen Anionen und Kationen, das Mannitol, das Lactobionate, das Glutamat und bevorzugt auch das Histidin in einem Beutel oder einem anderen Behältnis, z B. in einem Beutel zu zwei Litern, -eine Lösung, die in einer luftsauerstoffundurchlässigen eine Injektionsspritze enthalten ist, und die das reduzierte Glutathion oder ein Analogon enthält, und vorzugsweise zusätzlich das Histidin in der gleichen Konzentration enthält, - und Anweisungen, um zur Zeit der Anwendung die Mischung sicherzustellen bzw. die Injektion der getrennten Lösung, die das Glutathion enthält, in die Lösung, die die anderen Zusätze enthält In diesem letzten Fall, d. h falls die Lösung, die anderen Zusätze enthält, nicht selbst einen niedrigen oder fehlenden Sauerstoffpartialdruck aufweist, muss ein Hinweis klarlegen, dass die endgültige Lösung, die jetzt für die Anwendung zur Verfügung steht, spätestens nach einer kurzen Zeitverzögerung von wenigen Stunden (z B. drei bis vier Stunden) verwendet werden muss. Es ist vorteilhaft, dass die die Lösungen entsprechend dieser Erfindung neben dem reduzierten Glutathion noch einen weiteren Zusatz mitführen können, der der Bildung von Radikalen entgegenwirken soll, so wie etwa die Chelatbildner fur Metalle, insbesondere das Deforoxamine (DCI). Unter einer reduzierten Sauerstoffkonzentration nach der Erfindung versteht man bevorzugt eine maximale Sauerstoffkonzentration, die unterhalb von 0,1 ppm liegt Als beispielshaften Ansatz einer Lösung nach dieser Erfindung bereitet man in einer wässrigen, pyrogenfreien und sterilen Umgebung, bevorzugt entgast, eine Zusammensetzung, die die folgende Zusammensetzung aufweist EMI4.1 <tb> Substanz: <SEP> Konzentration: <tb> <tb> g/l <SEP> mmoVLiter <tb> K+ <SEP> 15 <tb> <tb> <tb> Na+ <SEP> 100 <tb> <tb> Mg++ <SEP> 13 <tb> <tb> Ca++ <SEP> 0,25 <tb> <tb> Chloride <SEP> 41,5 <tb> EMI4.2 EMI4.3 <tb> - <SEP> KCI <SEP> 1,118 <tb> <tb> - <SEP> MgCI2 <SEP> 2,642 <tb> <tb> <tb> <tb> Histidin <SEP> (Base) <SEP> 4,650 <SEP> 30 <tb> <tb> <tb> Mannitol <SEP> 10,930 <SEP> 60 <tb> <tb> <tb> Lactobionate <SEP> (Säure) <SEP> 28,664 <SEP> 80 <tb> <tb> <tb> Glutamat <SEP> (Säure) <SEP> 2,942 <SEP> 20 <tb> Wasser (Menge fur einen Liter, eingestellt auf einen pH-Wert von 7,30) theoretische Osmolalität- 360 mOsmlkg. In einer wässrigen, pyrogenfreien, sterilen entgasten Lösung und unter Sauerstoffabschluss setzt man eine Lösung mit folgender Zusammensetzung an (fur einen Liter): <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 <tb> Substanz- <SEP> Konzentration <tb> <tb> g/l <SEP> mmolll <tb> <tb> Gluthation <SEP> (red <SEP> (GSH)) <SEP> 185,4 <SEP> 600 <tb> Histidin <SEP> 4,65 <SEP> 30 <tb> Diese Lösung wird in Spitzen unter Ausschluss von Luftsauerstoff bereitet und enthält 10 ml Lösung fur einen Beutel mit zwei Litern Inhalt oder 5 ml für einen 1 1-Beutel Diese Komponenten können auch als Gesamtheit in Form eines Kits angeboten werden, der zum einen eine Lösung in einem 21-Beutel und zum zweiten eine Spritze mit 10 ml Inhalt umfasst. Für die Anwendung injiziert man den Inhalt der Spritze in den Beutel, so dass der Spritzeninhalt in dem Beutel verdünnt wird und man eine Konzentration reduzierten Glutathions in der Grössen- ordnung von 3 mmolll erhält Wir die Lösung derart vorbereitet, kann sie schnell verwendet werden, um die Perfusion der zu explantierenden Organe sicherzustellen, um den Herzstillstand einzuleiten Für die Konservierung des Organes wird eine ausreichende Menge der gleichen Lösung, die auf die gleiche Art und Weise bereitet wurde, verwendet Zum Zeitpunkt der Implantation bedient man sich für die Schitte der Reperfusion wieder der gleichen Lösung, wobei die Lösung günstigenfalls mit dem Blut des Patienten vermischt wird PATENTANSPRÜCHE: 1. Universelle Lösung zur Perfusion, Einlagerung und Reperfusion von Organen, gekenn- zeichnet durch die folgende Zusammensetzung EMI5.2 <tb> Substanz <SEP> (z <SEP> B. <SEP> Beutel <SEP> Konzentration <tb> <tb> ä <SEP> 11 <SEP> od <SEP> 21) <SEP> g/l <SEP> mmot/l <tb> K+ <SEP> 15 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> Na+ <SEP> 100 <SEP> ¯ <SEP> 10% <tb> <tb> Mg++ <SEP> 13 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> Ca++ <SEP> 0,25 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> Chloride <SEP> 41,5 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> EMI5.3 EMI5.4 <tb> KCI <SEP> 1,118 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> MgCI2 <SEP> 2,642 <tb> <tb> <tb> <tb> Histidin <SEP> (Base) <SEP> 4,650 <SEP> 30 <SEP> 10% <SEP> <tb> <tb> <tb> Mannitol <SEP> 10,930 <SEP> 60 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> <tb> Lactobionate <SEP> (Säure) <SEP> 28,664 <SEP> 80 <SEP> ¯ <SEP> 5% <tb> <tb> <tb> Glutamat <SEP> (Säure) <SEP> 2, 942 <SEP> 20 <SEP> 10% <tb> Wasser (Menge für einen Liter eingestellt auf einen pH-Wert von 7,30 0,10 bei 20 C) theoretische Osmolalität 360 mOsmlkg reduziertes Glutathion (GSH) oder ein Äquivalent 0,5 bis 10 mmolll, vorzugsweise 3 mmol/l, wobei das reduzierte Glutathion oder das Äquivalent in einer Lösung mit niedrigem oder fehlendem Sauerstoffpartialdruck enthalten ist.
Claims (1)
- 2 Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Zubereitung vorliegt, die einsatzbereit zur Verfugung steht und alle Zusätze enthält und unter Luftsauer- stoffabschluss in luftundurchlässigen Behältnissen, wie etwa Flaschen oder luftundurch- lässigen Plastikbeuteln, gehalten ist 3 Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von zwei getrennten Zubereitungen vorliegt, nämlich als eine Losung, die das reduzierte Glutathion enthält und eine weitere Lösung, weiche die anderen Zusätze in Lösung enthält 4.Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung, welche das reduzierte Glutathion enthält, in einer luftundurchlässigen Spritze, insbesondere mit 10 ml Inhalt, vorliegt 5 Lösung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Kits vorliegt, <Desc/Clms Page number 6> das wie folgt zusammengesetzt ist, - eine Lösung, die in einem Beuteil enthalten ist und die verschiedenen Anionen und Kationen, das Mannitol, das Lactobionate, das Glutamat und das Histidin enthält, - eine Lösung, die in einer luftsauerstoffundurchlassigen Spritze enthalten ist und das reduzierte Glutathion oder ein Analogon sowie das Histidin enthält, - und Anweisungen, um zum Zeitpunkt der Anwendung die Vermengung oder die Injektion der das reduzierte Glutathion enthaltenden Lösung mit der bzw in die von ihr getrennten bzw getrennte,die anderen Komponenten enthaltenden bzw. enthaltende Lösung, sicher- zustellen.6 Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben dem reduzierten Glutathion einen Zusatz enthält, der der Bildung von Radikalen entgegenwirkt, so wie etwa die Chelatbildner fur Metalle und insbesondere das Deferoxamin KEINE ZEICHNUNG
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