UA65580C2 - Non-steroidal ligands for the estrogen receptors - Google Patents

Non-steroidal ligands for the estrogen receptors Download PDF

Info

Publication number
UA65580C2
UA65580C2 UA2000020770A UA2000020770A UA65580C2 UA 65580 C2 UA65580 C2 UA 65580C2 UA 2000020770 A UA2000020770 A UA 2000020770A UA 2000020770 A UA2000020770 A UA 2000020770A UA 65580 C2 UA65580 C2 UA 65580C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
independently
salt
alkenyl
Prior art date
Application number
UA2000020770A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Glaxo Welcome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Welcome Inc filed Critical Glaxo Welcome Inc
Publication of UA65580C2 publication Critical patent/UA65580C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Цей винахід має відношення до нових нестерощних лігандів для рецептору естрогенів, які мають тканинозалежну естрогенну та антиестрогенну активність, а також до способів їхнього одержання та застосування при лікуванні різноманітних хворобливих станів.
Естрогени є важливим класом стероїдних гормонів, які стимулюють розвиток та підтримку фундаментальних статевих характеристик людей. У минулому була встановлена придатність естрогенів до лікування певних медичних станів та захворювань. Наприклад, естрадіол, стероїдний гормон, який продукується яєчниками, є корисним при лікуванні остеопорозу, серцево-судинних захворювань, передменструального синдрому, вазомоторних симптомів, пов'язаних з менопаузою, атрофічного вагініту, краурозу вульви, жіночого гіпогонадизму, початкового порушення овуляції, надмірного росту волосся та раку передміхурової залози. На жаль, введення таких стероїдів є пов'язаним з численними побічними діями, у тому числі інфарктом міокарду, тромбоемболією, склерозом головного мозку та карциномою ендометрію.
Наприклад, гормонозамісну терапію (НЕТ) з застосуванням естрогену було визнано клінічно ефективним способом лікування остеопорозу у постклімактеричних жінок, однак на цей час гормонозамісна терапія приписується менше ніж 1595 придатних для цього жінок, незважаючи на те, що результати клінічних випробувань продемонстрували 5095 зниження кількості переломів кісток тазостегнового суглобу та 3095 зниження кількості серцево-судинних захворювань. Серед пацієнтів спостерігається недотримання цього способу лікування, у той час як серед лікарів занепокоєння викликає більш ніж дворазово підвищений ризик виникнення раку ендометрію, який спостерігається у разі гормонозамісної терапії лише з застосуванням естрогену, а також зв'язок між естрогенною терапією та раком молочної залози. Незважаючи на відсутність клінічного підтвердження, наслідком згаданого підозрюваного ризику виникнення раку молочної залози є протипоказання гормонозамісної терапії для значного відсотку постклімактеричних жінок.
Було показано, що одночасне лікування з застосуванням прогестинів забезпечує захист матки проти раку з одночасним збереженням остеозахисних ефектів естрогену, однак прогестин має інші побічні дії, наприклад, кровотечу, біль у молочних залозах та зміни настрою.
У світлі проблем, пов'язаних з естрогенною терапією, було здійснено значний об'єм досліджень, спрямованих на ідентифікування ефективних нестероїдних естрогенних та антиестрогенних сполук. Взагалі, такі сполуки можуть характеризуватись як естрогенні та антиестрогенні, оскільки під час зв'язування з рецептором естрогену вони можуть індукувати естрогенний або антиестрогенний ефект у залежності від місцезнаходження згаданого рецептору. У минулому стверджувалось, що зв'язування різноманітних естрогенних та антиестрогенних сполук зі згаданим рецептором естрогенів було обумовлено присутністю загального фармакофору (який представлено далі на Схемі А), який повторювався у хімічних структурах згаданих сполук.
Схема А або дк си
Пізніше цей фармакофор перетворився на структурну основу, довкола якої конструювались нестероїдні естрогенні та антиестрогенні сполуки. Його присутність у конструкціях різних сполук, наприклад, гексестролу, тамоксифену, хроману, трифенілетилену, ОЕ5, кломіфену, центхроману, нафоксидену, триоксифену, тореміфену, циндоксифену, ралоксифену, дролоксифену, ОАВР, ТАТ-59 та інших структурно споріднених сполук, стала сприйматись у цій галузі як молекулярний ключ до специфічності зв'язування рецептору естрогенів.
Прикладом одного з вартих уваги нестероїдних антиестрогенів є тамоксифен (ТАМ), (2)-1,2-дифеніл-1-
І4-І2-(диметиламіно)етокси|феніл|-1-бутен, який представляє собою похідну трифенілетилену. Тамоксифен ефективно антагонізує рістстимулюючий ефект естрогенів у головних тканинах-мішенях, наприклад, молочній залозі та яйцеклітині.
На цей час для лікування та/або профілактики остеопорозу, серцево-судинних хвороб та раку молочної залози, а також для лікування та/або профілактики різноманітних інших хворобливих станів було розроблено згаданий нестероїдний естроген, а також структурно подібну сполуку, відому як ралоксифен.
Було показано, що обидві згадані сполуки демонструють остеозахисний ефект на мінеральну густину кісткової тканини у поєднанні з позитивним впливом на рівні вмісту холестерину у плазмі та значно знижують кількість випадків захворювань на рак молочної залози та матки. На жаль, як тамоксифен, так і ралоксифен мають неприйнятно високі рівні небезпечних для життя побічних дій, наприклад, рак ендометрію та злоякісна гепатома.
Відповідно, було б вигідно розробити ряд нестероїдних сполук, які б зберігали благотворні характеристики, наприклад, остеозахисну активність, з одночасним зведенням до мінімального рівня будь- яких небажаних побічних дій. Незважаючи на прийняте на цей час положення про те, що фармакофорна основа, яку було згадано перед тим, несе відповідальність за специфічність зв'язування рецептору естрогенів, було відкрито, що, у відповідності до наведеного у цьому описі викладення, можуть бути сконструйовані певні нові естрогензв'язувальні ліганди, які вводять певні складові до складу згаданих сполук на основі фармакофору, завдяки чому до максимального рівня підвищуються благотворні характеристики, наприклад, остеозахисна функція, з одночасним зведенням до мінімального рівня небажаних характеристик, наприклад, підвищеного ризику виникнення раку.
На фіг.1 представлено репрезентативні дані відносно утеротропної активності згаданих сполук за цим винаходом у нестатевозрілих пацюків.
На фіг.2 представлено репрезентативні дані відносно змін мінеральної густини кісткової тканини поперекового відділу хребту та великогомілкових кісток у оваріоектомізованих пацюків.
Цей винахід включає рід сполук, які представлено Формулою (1):
В! во в3 д. () хулю Лк й
ЩО і. де В!-В? відповідають визначенню, яке буде наведено у подальшому. Частину цього винаходу становлять також фармацевтичні композиції, до складу яких входить одна або декілька сполук Формули (1), а також застосування згаданих сполук, способи їхнього одержання та одержання проміжних продуктів, які залучено до синтезування згаданих сполук.
Цей винахід включає рід сполук, які представлено Формулою (1): в! в: в3 у. ()
І; ЗУ - ве де ро во
В! - «СНазисВЗ-СВеВ, «(СНа)тСс(Х) МАУ; або (сно) ;
В2 та З незалежно - Н, -СНз, -«ОН, -ОСНз, -ОСНегСНз або -СНа(СНЗз)»;
ВІ - -СМ, -МО», -СНз, -СНаСНз, -СН»СН»-У або -У;
ВЗ та 29 незалежно - Н, -С1-Сазалкіл, -Со-Слалкеніл, -С2-Сзалкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-С»-Сзалкеніл, -Х-С2-
Слалкініл або -У;
В" - -СМ, -С1-Сзалкіл-«ОН, -С(О)О(СНЗз)з, -«С(О)МЕ'ОВ", -С(О)МА ВЗ, -С1-Слалкіл-МАТОВ, -(О)82, - с(ФфювВ!г, -С(ОМА ОВ, -С(ОМНеТесв'г, -С(ОМНеНнегВв':, -С(МНг(МО В), -5(О0)8!2, -(ОХОХОВ), - 5(ОХОХМНСО»гВ), РОЗВ, 0 -РІХМАВ'ЗОМА2ВЗ) 0 -РІОХМА:В'ЗДОВ!У, -СОМА'(СНг)Осн», С-
СОМ (СНг)аМАЗА? або оксадіазол, заміщений метилом;
ВЗ та 2? незалежно - водень, -С1-Сталкіл, -Сз-Суциклоалкіл, -0-С1-Сталкіл, -Сі-Сталкіл-Х або феніл;
ВО та Е"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфолінову групу, зв'язану через атом азоту;
В, В'Ї та в'я незалежно - Н, -Сі-Сігалкіл, -С2-Сігалкеніл, -С2-Сігалкініл, -О-С1-Сігалкіл, -О-С2-
Сігалкеніл, -О-С2-Сігалкініл, -Сз-С7циклоалкіл, -Сз-С7циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У;
Х - кисень або сірка;
У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число, яке вибирають у межах від 1 до 4; та д - ціле число у межах від 1 до 12.
Як наведено у цьому описі, згаданий термін "алкіл", самостійно або у комбінації, визначається як насичені вуглеводневі групи від Сі: до С7 з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, якщо їм не передує який-небудь інший визначник довжини ланцюгу. Згаданий термін "нижчий алкіл" визначається у цьому описі, як С1-С4, якщо їм не передує який-небудь інший визначник довжини ланцюгу. До взірцевих алкільних груп належать метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, ізобутил, п-бутил, п-гексил і т.ін.
Згаданий термін "галогеноалкіл" визначається у цьому описі як алкіл, який заміщено одним або декількома галогенами. Згаданий термін "циклоалкіл" визначається у цьому описі як такий, що включає циклічні вуглеводневі радикали від Сз до С. Деякі взірцеві циклоалкільні радикали включають циклопропіл, циклобутан та циклопентил.
Згаданий термін "арил", самостійно або у комбінації, визначається у цьому описі як моноциклічна або поліциклічна група, за переважним варіантом моноциклічна або біциклічна група, наприклад, феніл або нафтил, яка може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним або декількома замісниками, зокрема, замісниками у кількості від одного до трьох, які вибирають з-посеред галогену, алкілу, гідрокси, алкокси, галогеноалкілу, нітро, аміно, ациламіно, алкілтіо, алкілсульфінілу та алкілсульфонілу. Деякі взірцеві арильні групи включають феніл, 2-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-метилфеніл, 4- метоксифеніл, З-трифторметилфеніл, 4-нітрофеніл і т.ін.
Згаданий термін "гетероарил" визначається у цьому описі як 5-членна або 6б-членна гетероциклічна ароматична група, яка, факультативно, може нести злите бензольне кільце та яка може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним або декількома замісниками, зокрема, замісниками у кількості від одного до трьох, які вибирають з-посеред галогену, алкілу, гідрокси, алкокси, галогеноалкілу, нітро, аміно, ациламіно, алкілтіо, алкілсульфінілу та алкілсульфонілу.
Згаданий термін "галоген" за визначенням, яке наведено у цьому описі, включає фтор, хлор, бром та йод.
Згадані терміни "лінійний та циклічний гетероалкіл" визначаються у відповідності до згаданого терміну "алкіл" з відповідним заміщенням атомів вуглецю деяким іншим атомом, наприклад, азоту або сірки, який забезпечує одержання хімічно стійких різновидів.
На додаток до цього функціональні групи, які було згадано перед тим, наводяться з дужковими позначеннями "0", які охоплюють певні атоми або групи атомів, бажаним для яких видавалось роз'яснення молекулярної структури або схем утворення хімічних зв'язків. Зокрема, один атом, наприклад, "О", або група атомів, наприклад, "МНе", можуть бути представленими у круглих дужках у формулі однієї зі згаданих функціональних груп, які було наведено перед тим (|див., наприклад, коли В" - ...--2(0О)В!2, -С(О)ОВ", -
С(ОМА ОВ", -С(МН2МОВ З) і т.ін.|. У подібній ситуації круглі дужки призначені для ілюстрування того, що атом або групи атомів, які охоплюються згаданими дужками, зв'язані з найближчим передуючим хімічно придатним атомом, який круглими дужками не охоплюється.
Зокрема, наприклад, -С(О)В"? представляє собою функціональну групу, де кисень зв'язано з вуглецем, найближчим передуючим атомом, який не охоплено круглими дужками та який є хімічно придатним для утворення хімічного зв'язку відповідно до класичної теорії зв'язування орбітальних електронів. За альтернативним варіантом, -С(МН2г МОВ!) представляє собою функціональну групу, де атом азоту, який є присутнім як у складі МН», так і у складі МОВ", має зв'язок з атомом вуглецю, найближчим передуючим атомом, який не охоплено круглими дужками. Ці приклади ілюструються на схемах (а) та (б), які наведено далі. Фахівцю у цій галузі є зрозумілою з правил орбітального зв'язування можливість існування відповідних схем утворення хімічних зв'язків (наприклад, одиночних, подвійних і т.ін.). --82 с-мов
Ї ЦІ
(9) Мн, (3) (в)
На додаток до цього деякі функціональні групи, які було згадано перед тим, наводяться з дужковими позначеннями "0", які охоплюють певні атоми або групи атомів, де безпосередньо за згаданими круглими дужками наводиться літерний або числовий підрядковий індекс (див., наприклад, коли В/ - -
СОМв'Х(СНааосн:і. У подібній ситуації розуміється, що атом або групи атомів, які охоплюються згаданими дужками, є присутні у згаданій функціональній групі, як кратні згаданого підрядкового індексу. Наприклад, якщо 4-2, коли В - ....-СОМА'(СНг)аОснН»5, тоді Е/--СОМА"СНСНгОснН ».
Фахівцям у цій галузі буде зрозумілим існування стереоцентрів у сполуках Формули (І). Відповідно, цей винахід включає усі можливі стереоїзомери та геометричні ізомери Формули (І) і включає не тільки рацемічні сполуки, але також і оптично активні ізомери. Коли сполука Формули (І) є необхідною у вигляді простого енантіомеру, її можна одержати або шляхом розділення кінцевого продукту, або за допомогою стереоспецифічного синтезу з ізомерно чистого вихідного матеріалу або з будь-якого традиційного проміжного продукту. Розділення одержаного кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного матеріалу може здійснюватись за допомогою будь-якого придатного способу, відомого у цій галузі. Дивись, наприклад, 5іегеоспетівігу ої Сагроп Сотроипа»5. Е.Л. Еліел (Е.Г.. ЕІеї) (видавництво Мсдгам НІЇ, 1962) або
Таріе5 ої Кезоїміпд Адепів. С.Г. Уілен (5.Н. ММіеп). На додаток до цього у ситуаціях, де можливими є таутомери згаданих сполук Формули (І), передбачається, що цей винахід включає усі таутомерні форми згаданих сполук.
Далі наведено перелік деяких специфічних сполук Формули (І), синтез яких було здійснено у відповідності до розділу Приклади, який наведено далі.
Сполука Мо 1. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилакриламід. 2. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилпропіонамід. 3. Діетиламід 2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|Іциклопропанкарбонової кислоти. 4. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетил-2-метил-акриламід. 5. Діетиламід 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-бут-2-енової кислоти. 6. Метиловий ефір 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти. 7. 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилонітрил. 8. Трет-бутиловий ефір 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти. 9. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилова кислота. 10. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-1-морфолін-4-іл-проп-2-ен-1-он. 11. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-(З-метокси-пропіл)-акриламід. 12. М,М-дициклогексил-3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|акриламід. 13. М-(2-диметиламіно-етил)-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламід. 14. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-метил-М-октилакриламід. 15. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|акриламід. 16. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламід. 17. 1-аміно-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп-2-ен-1-оноксим. 18. 3-22-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-вінілу-5-метил-(1,2,4|-оксадіазол. 19. 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп-2-ен-1-ол. 20. 13-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-аліл)-диметиламін. 21. 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилтіоакриламід. 22. 3-І(Д-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-(З-гідрокси-пропіл)-акриламід.
Взагалі, сполуки Формули (І) можна одержати за наведеними далі схемами синтезу. В усіх наведених далі схемах, що є добре зрозумілим у цій галузі, у разі необхідності слід застосовувати захисні групи відповідно до загальних принципів хімії. Згадані захисні групи видаляються на кінцевих етапах синтезу за основних, кислотних або гідрогенолітичних умов, що буде легко зрозумілим для фахівців у цій галузі.
Шляхом застосування відповідних маніпуляцій та захисту будь-яких хімічних функціональних груп, синтез будь-яких сполук Формули (І), які конкретно у цьому описі не наводяться, може здійснюватись за методами, аналогічними методам, ілюстрованим Схемами В-С, які наведено далі, а також за методами, опис яких наведено у розділі Приклади.
Взагалі, синтез, який було застосовано для одержання сполук за цим винаходом, було призначено для одержання доступу до аналогів В-кільця з Е-конфігурацією центрального тетра-заміщеного подвійного зв'язку. Один зі способів одержання сполук Формули (І) включає Схему В, яку наведено далі, де відповідний бромід, наприклад, бромід (Б) (наприклад, (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутен| синтезують у багатограмових кількостях з ацетилену (а) за методом Міллера (див. Міллер Р.Б. (МіПег Е.В.); Аль-Гассан
М.І. (АІ-Наззап М.І.) Зіегеозресійс бупіпевів ої (2)-Татохіїєп ма Сагпотецйіайноп ої АїІкупуізПапев. у. Ого.
Спет. 1985, 50, 2121-2123). Згаданий бромід (Б) сполучають з відповідною арилбороновою кислотою, наприклад, (с), у присутності паладієвого каталізатору, з одержанням необхідного альдегіду (а) (наприклад, (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутен| у вигляді простого ізомеру. Бромід (Б) та альдегід (а) є універсальними проміжними продуктами для синтезування В-кільцевих аналогів тамоксифену.
Схема В р вврі Ф ув Зіерї жд ---х с ж -- О-
Мезвбі Фі (нов а ь те сно - 8 хе ода ер - етап
Як проілюстровано далі на Схемі С, сполучення броміду (р) з арилбороновою кислотою (є) дає а,р- ненасичений діетиламід (4), який представляє собою Сполуку Ме1 з переліку, який було наведено перед тим, та наведену як приклад у Прикладі 2. Слід мати на увазі, що наслідком синтезування згаданого діетиламіну таким шляхом може бути низький вихід, який, можливо, обумовлено термічною нестійкістю арилборонової кислоти (є). Під час одержання сполук за цим винаходом було також звернено увагу на те, що визначення діетиламіду (9) як сполуки зацікавлення (тобто, Сполуки Ме1: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)- фенілІ|-М,М-діетилакриламіду), підказало необхідність більш ефективного синтезу препарату-аналогу.
Відповідно, було встановлено, що реакція альдегіду (4) з фосфонатом (7) за Хорнером-Еммонсом (Нотег"-
Еттопв) забезпечувала значно вищий вихід діетиламіду (9).
Схема С
КеозРо /СОМЕЬ й (а) ' че СОМ СМЕЬ х ХХ н са
І | СОМЕЄ (в) ГУ віврії Й і Ф Бер Ш о Ф ес с е 9 (стра) 5 В (страдгт) є,
Зер м ме Й ер щ
СОМ сОМЕь
Н, я, Н
І (стра 52) і (стра 43) стра я - сполука Мо
На додаток до цього Схема С, яку було наведено перед тим, ілюструє, що одержаний а,р-ненасичений діетиламід (9) може бути перетвореним на:
(а) тіоамід (п), (Сполука Ме21: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилтіоакриламід| за допомогою реагенту Лоусона; (Б) насичений амід (ї), (Сполука Ме2: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилпропіонамід шляхом гідрогенізації; або (с) циклопропіламід (І, ІСполука Ме3: діетиламід 2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)- феніл|Іциклопропанкарбонової кислоти) за допомогою Согеу іліду.
З посиланням на Схему 0, яку наведено далі, аналоги діетиламіду (9), які включають тризаміщений а, р- ненасичений подвійний зв'язок, можуть бути синтезованими з відповідного альдегіду, наприклад, (4), або відповідного кетону, наприклад, (п). Зокрема, реакцію метилфосфонату (Кк) з альдегідом (4) за Хорнером-
Еммонсом можна використати з метою одержання а-метиламіду (1) (Сполука Мей: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1- еніл)-феніл|-М,М-діетил-2-метил-акриламіді у вигляді простого ізомеру, та, за допомогою реакції фосфонату () з кетоном (п), можна одержати суміш Е та 2-р-метиламідів (0, р) (Сполука Меб5: діетиламід 3-І|4-(1,2- дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-бут-2-енової кислоти - (7) та (Е) ізомери), які можуть бути відокремлені відгонкою під вакуумом з подальшим визначенням їхньої відносної стереохімії шляхом вивчення спектрів їхнього "Н ядерного магнітного резонансу.
Схема В
СОМмЕ. ме
Віврі (А ше ше виш що Ме хе
Ще
Кк -с ц
І (стра ща)
ОХ Ме - (в)
О -віврі ФІ ве и (НО), же ; С п
СОМ,
Ме. чсоМЕ, Ме
Віер й ф ФІ птн ую Ф їн - о (стра 55) р (стро я5)
З посиланням на Схему Е, яку наведено далі, карбонову кислоту () (Сполука Ме9: 3-(4-(1,2-дифеніл-бут- 1-еніл)-феніл|-акрилова кислота можна одержати шляхом омилення метилового ефіру (4) |Сполука Моб: метиловий ефір 3-14-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти), який, у свою чергу, може бути синтезований шляхом конденсування альдегіду (4) з триметилфосфоноацетатом, як наведено на Схемі 0.
Схема Е ілюструє також, яким чином карбонову кислоту (г) можна застосувати як ключовий проміжний продукт для синтезування різноманітних а,р-ненасичених амідів після сполучення з рядом лінійних та циклічних алкіл- та гетероалкіламінів.
Схема Е
СО Ме хх
Віерг ф Вівр і! (Ф --- -- й У 9 (стра 46) сон сома й й (С Біер С и інди й г (стро 29) 5
З посиланням на Схему Е, яку наведено далі, оксадіазол (м) (Сполука Ме18: 3-(2-(4-(1,2-дифеніл-бут-1- еніл)-феніл|-вінілу-5-метил-(1,2,4|-оксадіазол| може бути синтезованим з нітрилу () (Сполука Мое7: 3-І4-(1,2- дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилонітрил| шляхом реагування з гідроксиламіном з одержанням амідоксиму (Ф) (Сполука Ме18: 3-(2-14-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-вініл)-5-метил-(1,2,4|-оксадіазол| з подальшою циклізацією з оцтовим ангідридом.
Схема Е
СМ
- р
Зіері ія Зіерї (ФО --- Фф -- - й «(стра й?)
Ме Й о нем. АМОН Мем й с
Ф Бер ПІ ФІ и (стра 417) м (стра 18)
З посиланням на Схему С, яку наведено далі, спирт (х) (Сполука Ме19: 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)- феніл|-проп-2-ен-1-ол| та диметиламін (у) (Сполука Ме20: 43-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-аліл)- диметиламін| можна синтезувати зі-бутилового ефіру (м) (Сполука Мо8: трет-бутиловий ефір 3-І4-(1,2- дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти| шляхом відновлення гідриду з подальшим мезилюванням та алкілуванням за допомогою диметиламіну.
Схема б
СО Ви й ері фі Зіер Ії (фон Ф --
С м (стра 28) он ММе, 7 с
Фі Якерз ІЙ, М фі нн х (стра 79) У (стра 520)
ЗАГАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ
У разі відсутності інших вказівок, усі вихідні матеріали було одержано від комерційних постачальників та застосовано без додаткового очищення. Температури розтоплення визначали у капілярних трубках на апараті МеІ-Тетр без коректування. Спектри "Н ЯМР та ЗС ЯМР було одержано на спектрометрах Магіап
Опйу-300 та Магіап ХК -300 з застосуванням тетраметилсилану (ТМ5), як внутрішнього стандарту у СОСІз.
Хімічні зсуви наведено у частинах на мільйон; мультиплетність позначено наведеним далі чином: 5 (синглет), а (дублет), Її (триплет), 4 (квартет), т (мультиплет), бг (розширений). Константи взаємодії (У) представлено у герцах. Мікроаналізи було здійснено у компанії "АйШапіїс Місгоїар5, Іпс."; усі значення знаходились у межах ж0,495 від теоретичних значень. Мас-спектрометрію з іонізацією при бомбардуванні швидкими атомами було здійснено на мас-спектрометрі "БОЇ ОУМ5-АХ5БОЗНА. Інфрачервоні спектри було зареєстровано за допомогою інфрачервоного спектрометру Регкіп-ЕІтег 1280. Аналітичне тонкошарове хроматографування здійснювали на скляних пластинах з силікагелевим покриттям ЕМ 5сіепсе 5іїса 60 Ева; проявлення здійснювали за допомогою ультрафіолетового опромінювання, йоду або молібдату амонію.
Відгонку під вакуумом здійснювали з застосуванням силікагелю ЕМ зЗсіепсе (230-400меш (0,063-0,038мм)).
Препаративну рідинну хроматографію середнього тиску (МРІ С) здійснювали на системі Рпагтасіа І КВ з застосуванням детектору Каїпіп ЮОупатах ОМ-С та силікагелевої колонки Мегск Гобраг 5ібо (40-63мм).
Високоефективну рідинну хроматографію здійснювали на хроматографі Зпітадли І С-6А з використанням колонки Каїпіп Оупатах С18 ЕР або силікагелевої колонки Каїпіп бупатах. Усі розчинники були аналітично чистими та застосовувались без додаткового очищення. (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутен
Ідивись (Б), Схема В, наведено перед тим| було одержано за методом Міллера (МіІПег), як згадувалось перед тим; 4-формілборонову кислоту було одержано за методом Нота (дивись, Фулнер Г. (Рецпег Н.);
Лінті Г. (Си 5.); Нот Г. (Моїй Н.) Ргерагаїйоп апа зігисішга! Спагасіегігайоп ої р-БогптуІрепгепеброгопіс Асіа.
Спет. Вег. 1990, 123, 1841-1843. Боронові кислоти дивись (е) та (т), Схеми С та 0, відповідно| було одержано у Сіахо (гор Кезеагп 4. Хартфордшир, Великобританія, з 3-(4-бромфеніл)-М,М- діетилакриламіду та 4-бромацетофенону, відповідно, за методом Гілмана (дивись, Гілман Г. (Сіїтап Н.);
Сантуччі Л. (записсі І); Сваямпаті Д.Р. (Змауатраїгйі О.К.); Ренк Р.О. (Капск К.О.) Нуагохурепгеперогопіс
Асіаз апа Аппуагіаев. У. Ат. Спет. бос. 1957, 79, 3077-3082.
ПРИКЛАДИ
Наведені далі сполуки було одержано за загальними процедурами синтезування, які було наведено перед тим; вони наведені у цьому описі для кращого ілюстрування того, як одержати різноманітні сполуки за цим винаходом. Наведені далі Приклади є ілюстративними і не призначені для обмеження об'єму цього винаходу.
Приклад 1 (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутен
Розчин 1,0г (3,5ммоль) (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутену, 625мг (42ммоль, 1,2екв.) боронової кислоти |дивись (с), Схема В| та 40О0мг (0,35ммоль, 0,1екв.;) РаА(РРІИз) у 1О0мл ОМЕ (диметилетаноламіну) обробляли 2мл 2М Мао», після чого нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 6 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали до Мансоз (40мл), екстрагували етилацетатом (2х40мл), сушили (Мао) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1) як елюенту, було одержано 700мг (6995) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 9,82 (5, 1Н), 7,55-7,00 (т, 14Н), 2,48 (а, 2Н), 0,97 (І, ЗН); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 313 (МН).
Ідивись, наприклад, (а), Схема В, наведено перед тимі.
Приклад 2 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл1-М,М-діетилакриламід
Процедура А. Розчин 51мг (0,18ммоль, 1,1екв.) (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-і-бутену, 40мг (0,1бммоль)арилборонової кислоти |дивись (є), Схема Сі та 20мг (16, 2ммоль, 0 ,1екв.) РД(РРПз)4 у Змл ОМЕ (диметилетаноламіну) обробляли 0,5мл 2М Ма»2бОз, після чого нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 2 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали до Мансо»з (20мл), екстрагували етилацетатом (2х20мл), сушили (М9а5О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (3/1) як елюенту, було одержано 10мг (1595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 138-1402С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,53 (й, 1Н, 915,4), 7,38-7,11 (т, 12Н), 6,86 (й, 2Н, 9-8,3), 6,66 (й, 1Н, 9У-15,4), 3,40 (т, 4Н), 2,47 (4, 2Н, 9-7,3), 1,19 (т, 6Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас- спектрометрія високої роздільної здатності, вираховано 410,2483, встановлено 410, 2484.
Процедура В. Унаслідок використання діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату |дивись (Її), Схема СІ, як вказується у загальній процедурі сполучення за Хорнером-Еммонсом (дивись Приклад 7 далі) з альдегідом, (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1і-бутеном, з подальшим очищенням шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням градієнту гексану/етилацетату (від 20/1 до 2/1) як елюенту, було одержано 110мг (4295) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 137-138; "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,53 (й, 1Н,
У-15,4), 7,36-7,11 (т, 12Н), 6,86 (9, 2Н, 9У-8,3), 6,66 (й, 1Н, 9-15,4), 3,42 (т, АН), 2,47 (д, 2Н, 9-73), 1,19 (т, 6Н), 0,93 (Ї, ЗН, 9У-7,3); аналітично вираховано (СгоНзіМО) С, Н, М. (дивись, наприклад, (9), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад З 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилтіоакриламід
Суміш 6б5мг (0,1бммоль) 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилакриламіду (дивись Приклад 2) та З9мг (95,2ммоль, 0,бекв.) реактиву Лоусона нагрівали у 2мл сухого толуолу при температурі 8570 впродовж 2 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури та вносили безпосередньо до колонки для гель-хроматографування під вакуумом. Унаслідок очищення шляхом елюювання сумішшю гексану/етилацетату (10/1) було одержано 54мг (8395) тіоаміду необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді піни жовтого кольору: температура розтоплення 43-612С; "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,85 (й, 0,5Н), 7,75 (а, 0,5Н), 7,65 (а, 0,5Н), 7,40-6,80 (т, 13,5Н), 4,05 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 1,30 (т, 6Н), 0,95 (т, ЗН); С ЯМР (СОСІз, 75МГц) 5 193,83, 144,56, 143,96, 143,18, 143,11, 141,92, 138,26, 133,00, 131,22, 130,83, 129,66, 128,28, 128,01, 127,91, 127,86, 127,70, 127,48, 127,02, 126,83, 126,45, 124,04, 48,54, 46,40, 29,19, 13,86, 13,67, 13,62, 11,66; ІЧ (СНСІз) 3050, 1520, 1210, 950, 750; аналітично вираховано (СгоНзіМ5) С, Н, М. (дивись, наприклад, (Пп), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 4 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилпропіонамід
Розчин 5О0мг (0,12ммоль) 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетилакриламіду (дивись Приклад 2) та Змг хлориду трис(трифенілфосфін)-родію (І) (каталізатор Уілкінсона) у Тїмл сухого толуолу перемішували у атмосфері газоподібного Нео при температурі 50"С впродовж 16 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури і толуол видаляли іп масо. Унаслідок очищення залишку шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (2/1) як елюенту, було одержано 48мг (9595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,37-7,11 (т, ТОН), 6,85 (а, 2Н, 9-83), 6,78 (9, 2Н, У-8,3), 3,31 (д, 2Н, 9-71), 3,08 (д, 2Н, 9-7,3), 2,81 (Ії, 2Н, 9У-8,3), 2,44 (т, 4Н), 1,03 (т, 6Н), 0,91 (ї, ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 412 (МНя); аналітично вираховано (СгоНззМО) С, Н, М. дивись, наприклад, (), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 5
Дієетиламід 2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|циклопропанкарбонової кислоти
Розчин 12мг (0,24ммоль, 2,0екв.) гідриду натрію (5095 у маслі) та 54мг (0,24ммоль, 2,0екв.) йодиду триметилоксосульфонію у 2мл сухого диметилсульфоксиду перемішували впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі; за цей час припинилось виділення газу. Після цього додавали розчин 50мг (0,12ммоль) аміду, який було одержано у Прикладі 2, у 0,5мл диметилсульфоксиду, і одержаний розчин нагрівали при температурі 507"С впродовж 16 годин. Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали до 20мл НгО та екстрагували етилацетатом (2х20мл). Одержані органічні шари змішували, сушили (Муд950О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (4/1) як елюенту, було одержано 32мг (6295) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 42-442С; Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,37-7,10 (т, ТОН), 6,76 (т, 4Н), 3,38 (4, 4Н, 9-71), 2,45 (д, 2Н, 9-74), 2,30 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,11 (т, 7Н), 0,92 (ї, ЗН, 9-74); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424 (МН); аналітично вираховано (СзоНззМО) С, Н, М. дивись, наприклад, (|), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 6 (Метил)діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонат
Розчин 4,4мл (2,2ммоль, 1,1екв.) КМ(ТМ5)2 (0,5М у толуолі) додавали до холодного (температура - 78"С) розчину 500мг (2,0ммоль) діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату у 5мл сухого тетрагідрофурану.
Одержаний розчин перемішували впродовж 10 хвилин, після чого додавали 0,15мл (2,4ммоль, 1,2екв.) нерозбавленого метилиодиду. Одержаний розчин витримували з нагріванням до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години, після чого виливали до розсолу (7Омл) та екстрагували етилацетатом (2хбОмл). Одержані органічні шари змішували, сушили (Мд5О») і згаданий розчинник видаляли іп масцо.
Унаслідок очищення одержаного залишку жовтого кольору шляхом перегонки через трубку з кульовим розширенням було одержано 525мг (10095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: температура кипіння 1552С під тиском 0,15тор; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5
4,18 (т, 4Н), 3,60 (т, 1Н), 3,22 (т, 4Н), 1,37 (т, 9Н), 1,18 (т, 6Н). (дивись, наприклад, (К), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 7
Загальна процедура реакцій Хорнера-Еммонса з (2)-1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутеном
Розчин 1,2екв. КМ(ТМ5)2 (0,5М у толуолі) додавали до перемішуваного розчину (температура 0"С) 1,2екв. відповідного фосфонату у сухому тетрагідрофурані. Одержаний розчин перемішували впродовж 15 хвилин при температурі 0"С, після чого охолоджували до температури -78"С та прикраплювали розчин (2)- 1,2-дифеніл-1-(4-формілфеніл)-1-бутену у тетрагідрофурані. Одержаний розчин витримували з нагріванням до кімнатної температури та перемішували впродовж 4 годин, після чого нагрівали при температурі 50"С впродовж 2 годин для забезпечення завершення реакції. Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, виливали до розсолу та двічі екстрагували етилацетатом. Одержані органічні шари змішували, сушили (Мд950»), згаданий розчинник видаляли іп масио, одержаний залишок очищали шляхом гель-хроматографування під вакуумом.
Приклад 8 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М,М-діетил-2-метил-акриламід
Унаслідок використання (метил)діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату, як було застосовано перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (3/1) як елюенту, було одержано Збмг (5395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,39-7,11 (т, ТОН), 6,97 (й, 2Н, у-8,0), 6,85 (а, 2Н, 0-8,3), 6,32 (5, 1Н), 3,38 (т, 4Н), 2,47 (д, 2Н, 9У-7,3), 2,00 (5, ЗН), 1,14 ( 6Н, 0-71), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424; аналітично вираховано (СзоНззМО) С, Н, М. (дивись, наприклад, (1), Схема 0, наведено перед тимі.
Приклад 9 (2) та (Е)-діетиламід 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-бут-2-енової кислоти
Унаслідок використання діетилдіетилкарбамоїлметиленфосфонату, як було застосовано перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (5/2), було одержано 95мг (4995) (2)-ізомеру необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору та 11мг (695) (Е)-ізомеру у вигляді безбарвного масла.
Аналітичні дані для (7)-ізомеру: температура розтоплення 109-1112С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,39-7,09 (т, 12Н), 6,85 (8, 2Н, 9У-8,3), 6,20 (й, 1Н, 9-1,0), 3,44 (д, 2Н, 9-71), 3,33 (4, 2Н, 9-71), 2,47 (4, 2Н, 9-7,5), 2,16 (4, ЗН, 9У-1,0), 1,13 (т, 6Н), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424; аналітично вираховано (СзоНззМО) С, Н, М. Аналітичні дані для (Е)-ізомеру: "Н ЯМР (СОСІ»з, ЗООМГц) 5 7,36- 7,09 (т, ТОН), 7,00 (9, 2Н, 9-8,3), 6,81 (а, 2Н, 0-8,2), 5,80 (а, 1Н, 2-1,0), 3,22 (а, 2Н, У-7,2), 2,91 (а, 2Н, 9-71), 2,А5 (ад, 2Н, 9У-7,6), 2,04 (а, ЗН, 9У-1,0), 0,89 (т, 6Н), 0,74 (І, ЗН, 9-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424. |дивись, наприклад, (0, р), Схема 0, наведено перед тимі.
Приклад 10
Метиловий ефір 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти Унаслідок використання триметилфосфонацетату, як було застосовано перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1) як елюенту, було одержано 2,33г (10095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 133-1352С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,53 (й, 1Н, 916,0), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,88 (а, 2Н, 9-8,3), 6,27 (0, 1Н, 9У-16,0), 3,76 (5, ЗН), 2,48 (94, 2Н, 9-7,3), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас- спектрометрія низької роздільної здатності т/е 369; аналітично вираховано (СговНг4О2) С, Н, М. Ідивись, наприклад, (4), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 11 3-І(І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилонітрил
Унаслідок використання діетилціанометилфосфонату, як було наведено перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (10/1) як елюенту, було одержано 125мг (9395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла, яке твердло при відстоюванні: температура розтоплення 101-1027С; ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,40-7,07 (т, 1ЗН), 6,90 (9, 2Н, 2-8,6), 5,79 (а, 1Н, 9-16,6), 2,48 (д, 2Н, 2--7,3), 0,93 (І, ЗН, у-7,3); аналітично вираховано (С25На: М) С, Н, М. (дивись, наприклад, ()), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 12
Трет-бутиловий ефір 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилової кислоти
Унаслідок використання іІ-бутилдіетилфосфонацетату, як було наведено перед тим, з подальшим очищенням шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1) як елюенту, та перекристалізацією з гарячого гексану, було одержано 52мг (9595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 139- 1402С; ІН ЯМР (СОСІз, ЗО0МГц) 5 7,44-7,09 (т, 13Н), 6,86 (й, 2Н, 9-83), 6,20 (й, 1Н, 9У-16,1), 2,47 (ад, 2Н, 9У-7,4), 1,49 (5, 9Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,4); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 373, МН відсутнє; аналітично вираховано (СгеНзоОг) С, Н. дивись, наприклад, (м), Схема С, наведено перед тимі.
Приклад 13 1-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-етанон
Розчин 172мг (0,6О0ммоль) (Е)-1-бром-2-феніл-1-(триметилсиліл)-1-бутену, (дивись (Б), Схема В, наведено перед тимі, 125мг (0,60ммоль, 1,0екв.) боронової кислоти дивись (т), Схема 0) та 7Омг (0, 0бммоль, 0,Ттекв.) РД(РРПз)« у дмл ОМЕ (диметилетаноламіну) обробляли 0,4мл 2М МагСО», після чого нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 18 годин. Одержаний розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали до розсолу (20мл), екстрагували етилацетатом (2х20мл), сушили (М95О»4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (20/1), як елюенту, було одержано 152мг (7895) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини жовтого кольору: "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,6 (а, 2Н), 7,45-7,10 (т, ТОН), 6,98 (а, 2Н), 2,48 (т, ЗН), 0,94 (ї, ЗН).
Ідивись, наприклад, (п), Схема 0, наведено перед тимі.
Приклад 14 3-І(І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акрилова кислота
Розчин 50мл (1бммоль, 10,0екв.) 0,2М КОН прикраплювали впродовж 2 хвилин до розчину бООмг ефіру, який було одержано у Прикладі 10 (1,б6ммоль, 1,0екв.), у 9Омл суміші метанолу/гетрагідрофурану (1/2).
Одержаний розчин перемішували впродовж 13 годин при кімнатній температурі і згаданий розчинник видаляли іп масцо. Одержаний залишок розчиняли у ЗОмл 1М НСЇ та екстрагували етилацетатом (2хбОмл).
Одержані органічні шари змішували, сушили (Ма5О»5) і згаданий розчинник видаляли іп масио. Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші метиленхлориду/метанолу (95/5) як елюенту, було одержано 370мг (6395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 148-1502С; НН
ЯМР (СОСІз, З0ОМГЦ) 5 7,60 (а, 1Н, 9У-15,9), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,89 (а, 2Н, 9-81), 6,27 (0, 1Н, 9У-15,9), 2,48 (4, 2Н, 9-7,3), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 355; аналітично вираховано (Сг5НггО») С, Н. дивись, наприклад, (г), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 15
Загальна процедура реакцій сполучення з 3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-акриловою кислотою
До розчину 1,0екв. кислоти (20) у сухому метиленхлориді додавали спочатку 1,0екв. етилендихлориду (ЕОС), 1,Зекв. гідроксибензотриазолу (НОВТ) та 1,0екв. ЕМ, потім 1,2екв. відповідного аміну. Одержаний реакційний розчин перемішували впродовж 18 годин при кімнатній температурі, після чого виливали до 20мл НО та двічі екстрагували етилацетатом (2хбО0мл). Одержані органічні шари змішували, промивали
НгО (1х20мл), сушили (М9505), згаданий розчинник видаляли іп масо, одержаний залишок очищали шляхом гель-хроматографування під вакуумом, препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску або перекристалізації.
Приклад 16 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-1-морфолін-4-іл-проп-2-ен-1-он
Унаслідок використання морфоліну з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель- хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (2/1) як елюенту, з подальшою перекристалізацією з гарячого гексану, було одержано 12мг (1495) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 150-1542С; "Н
ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,53 (9, 1Н, 9-15,4), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,87 (а, 2Н, 9-8,3), 6,67 (9, 1Н, О-15,4), 3,65 (т, 8Н), 2,48 (94, 2Н, 9-7,3), 1,26 (широкий, 8Н), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 424; аналітично вираховано (СгоНгоМО») С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 17 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-(З-метокси-пропіл)-акриламід
Унаслідок використання З-метоксипропіламіну з подальшим очищенням шляхом перекристалізації з гарячої суміші гексану/етилацетату (2/1) з подальшим препаративним рідинним гель-хроматографуванням середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (1/2) як елюенту, було одержано 20мг (30905) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 132-135; "ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,43 (а, 1Н, 9У-15,7), 7,36-7,10 (т, 12Н), 7,86 (9, 2Н, у-8,3), 6,20 (9, тн, 0-15,7), 3,46 (т, 4Н), 3,34 (в, 1Н), 2,48 (д, 2Н, 97,5), 1,80 (т, 2Н), 0,92 (І, ЗН, 9-7,5); мас- спектрометрія низької роздільної здатності т/е 426; аналітично вираховано (СгоНзіМО») С, Н, М. Ідивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 18
М,М-дициклогексил-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-фенілІакриламід
Унаслідок використання дициклогексиламіну з подальшим очищенням шляхом перекристалізації з гарячої суміші гексану/етилацетату (2/1) було одержано 29мг (2895) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 194-2002С; "Н ЯМР (СОСІз, З0ООМГЦ) 5 7,43-7,11 (т, 13Н), 6,86 (а, 2Н, 9У-8,3), 6,69 (й, 1Н, 9У-15,4), 3,50 (т, 2Н), 2,48 (4, 2Н, 9-73), 2,25 (т, 2Н), 1,77-1,62 (2 т, 12Н), 1,30-1,10 (т, 8Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 518; аналітично вираховано (Сз7НазМО) С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 19
М-(2-диметиламіно-етил )-3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламіду гідрооксалат
Унаслідок використання 2-диметиламіноетиламіну з подальшим очищенням шляхом гель- хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші метиленхлориду/метанолу (15/1) як елюенту, з подальшим одержанням гідрооксалатної солі з 1,1екв. щавлевої кислоти у Еї2О, було одержано 58мг (5395) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 145-147"; ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,51 (й, 1Н, 9У-15,1), 7,38-7,10 (т, 12Н), 6,88 (9, 2Н), 6,60 (9, 1Н, уУ-15,1), 6,12 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,47 (т, ЗН), 3,95 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 2,48 (а, 2Н, 9У-7,4), 1,20 (т, 2Н), 0,93 (Її, ЗН, 9-7,4); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 453; аналітично вираховано (СвзіНзеМ2гО С2НгОз) С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тим).
Приклад 20 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл/|-М-(З-гідрокси-пропіл)-акриламід
Унаслідок використання З-гідроксипропіламіну з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням градієнтної суміші гексану/етилацетату (2/1) до 10095 етилацетату як елюенту, з подальшою перекристалізацією з гарячого гексану, було одержано 14мг (1595) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 144-146; "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГц) 5 7,47 (й, 1Н, у-15,6), 7,36-7,10 (т, 12Н), 7,86 (9, 2Н, 0-8,3), 6,22 (а, 1Н, 2-15,6), 3,62 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н),3,25 (І, 1Н), 2,47 (4, 2Н, 9-7,3), 1,71 (т, 2Н), 0,94 (І, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 412; аналітично вираховано (СгвНгоМО») С, Н, М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 21 3-І(І4-(1,2-дибеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-метил-М-октилакриламід
Унаслідок використання М-метил-М-октиламіну з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (3/1) як елюенту, було одержано 56бмг (4195) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 108-108"С "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,52 (й, 1Н, у-15,4), 7,38-7,14 (т, 12Н), 6,86 (а, 2Н, 9-78), 6,68 (аа, 1Н, 9У-15,4), 3,00 (а, 4Н), 2,48 (4, 2Н, 957,3), 1,26 м8, 0,93 (Ї, ЗН, 9У-7,3), 0,86 (т, 6Н); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 480; аналітично вираховано (СзаНа! МО) С, Н, М. дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 22 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|Іакриламід
Унаслідок використання насиченого розчину аміаку у СНоСіг з подальшим очищенням шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші гексану/етилацетату (2/1) як елюенту, було одержано З9мг (3995) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 200-2027С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,47 (а, 1Н, У-15,6), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,87 (а, 2Н, У-8,3), 6,27 (а, 1Н, 2-15,6), 2,48 (4, 2Н, 97,3), 0,93 (1, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 354; аналітично вираховано (Сг5Нгз МО) С, Н, М.
Приклад 23 3-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-М-етилакриламід
Розчин 0,2мл (0,4ммоль, 1,2екв.) оксалілхлориду (2М у СНосСіІ2) додавали до перемішуваного розчину (температура 07С) 120мг (0,Зммоль) кислоти, яку було одержано у Прикладі 14, у 2мл сухого метиленхлориду. Одержаний розчин витримували з нагріванням до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Згаданий розчинник видаляли іп масо, одержаний залишок розчиняли у 2мл ефіру, після чого додавали до швидко перемішуваного розчину 23мл етиламіну (70905 (мас.) у НгО) (0,4ммоль, 1,2екв.) у 2мл 1М Маон. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Одержану реакційну суміш виливали до етилацетату та екстрагували; одержаний водяний шар промивали етилацетатом (З3х1!Омл). Одержані органічні шари змішували, сушили (М95О54), згаданий розчинник видаляли іп масо, одержаний залишок очищали шляхом перекристалізації з гарячого етилацетату з одержанням 45мг (35905) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 192-1932С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,45 (й, 1Н, 9У-15,6), 7,39-7,10 (т, 12Н), 6,86 (8, 2Н, 9У-8,1), 6,20 (й, 1Н, 9У-15,6), 3,38 (т, 2Н, 9-73), 2,48 (д4, 2Н, 97,3), 1,17 (Її, ЗН, 9-7,3), 0,93 (ї,
ЗН, 9-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 382; аналітично вираховано (С27Н27МО) С, Н,
М. (дивись, наприклад, (5), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 24 1-аміно-3-(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп-2-ен-1-оноксим
Розчин 1,1бмл (1,1бммоль, З,1екв.) метоксиду натрію у метанолі (1,0М) додавали до розчину 78мг (1,12ммоль, З,0екв.) гідроксиламіну гідрохлориду у 4мл сухого метанолу. Одержаний розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 15 хвилин, після чого охолоджували до кімнатної температури. Додавали розчин 125мг (0,37ммоль) нітрилу, який було одержано у прикладі 11, у 2мл суміші сухого метанолу/гетрагідрофурану (2/1) і одержану реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі перегонки впродовж 16 годин. Одержаний розчин охолоджували, виливали до 20мл розсолу та екстрагували етилацетатом (2х20мл), сушили (Ма5О») і згадані розчинники видаляли іп масцо. Унаслідок очищення шляхом гель-хроматографування під вакуумом було одержано б1імг (4795) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 182-1852С; І"Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,38-7,07 (т, 12Н), 6,85 (а, 2Н, 9-8,0), 6,68 (а, 1Н, 9У-16,7), 6,32 (0, 1Н, 9У-16,7), 4,60 (5, бг, 2Н), 2,47 (д4, 2Н, 9-7,6), 2,17 (5, 1Н), 0,93 (ї,
ЗН, 9-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 363; аналітично вираховано (Сг25іНгаМ2О) С,
Н, М. (дивись, наприклад, (0), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 25 3-2-І4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл1-вініл)-5-метил-|1,2,4|-оксадіазол и Розчин боОмг (0,1бммоль) оксиму аміду, який було одержано у Прикладі 24, у мл оцтового ангідриду, нагрівали при температурі 807 впродовж 18 годин, охолоджували до кімнатної температури, виливали до 1Омл 4М Маон та екстрагували етилацетатом (2х20мл). Одержані органічні шари змішували, сушили (М95О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Одержаний неочищений матеріал очищали шляхом відгонки під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (10/1) як елюенту, з одержанням 21мг злегка забрудненого продукту, який перекристалізовували з гарячої суміші метанолу/етилацетату (10/1) з одержанням 1Змг (20905) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору: температура розтоплення 158-1592С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,50 (й, 1Н, 116,4), 7,37-7,12 (т, 13Н), 6,87 (т, 2Н), 2,58 (5, ЗН), 2,47 (да, 2Н, 9-7,3), 0,93 (І, ЗН, 9У-7,3); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 392; аналітично вираховано (С27НгаМ2О) С, Н, М. (дивись, наприклад, (ху), Схема Е, наведено перед тимі.
Приклад 26 3-І(4-(1,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-проп--2-ен-1-ол
Розчин 1,35мл (1,35ммоль, 2,5екв.) 1,0М ОІВАГ-Н (діїззобутиладипінату літію) у тетрагідрофурані прикраплювали до розчину (температура -78"С) ефіру, який було одержано перед тим у Прикладі 12, у Змл тетрагідрофурану. Одержаний розчин перемішували впродовж 30 хвилин при температурі -78"С, після чого нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 16 годин. Надлишок СІВА-Н охолоджували за допомогою 1М НОСІ, одержану реакційну суміш виливали до 20мл 1М НСЇІ та екстрагували етилацетатом (2х20мл). Одержані органічні шари змішували, сушили (Мд5оО») і згадані розчинники видаляли іп масцо.
Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом гель-хроматографування під вакуумом з застосуванням суміші гексану/етилацетату (5/1), як елюенту, було одержано 94мг (6095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді твердої речовини білого кольору: температура розтоплення 80-832С; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,41-7,02 (т, 12Н), 6,82 (а, 2Н, уУ-8,3), 6,45 (0, 1Н, 92-15,8), 6,23 (а, 1Н, 0-5,8, 15,9), 4,24 (т, 2Н), 2,47 (4, 2Н, 9-76), 1,31 (ї, їн, 9У-5,9), 0,93 (Її, ЗН, 9У-7,6); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 340; аналітично вираховано (С25Нга0) С, Н. дивись, наприклад, (х), Схема с, наведено перед тимі.
Приклад 27 (3-І4-11,2-дифеніл-бут-1-еніл)-феніл|-аліл)у-диметиламін
Розчин 90мг (0,27ммоль) спирту, який було одержано перед тим у Прикладі 26, та 41мг (0,32ммоль, 1,2екв.) дізопропілетиламіну у 2мл сухого дихлорметану обробляли ЗЗмг (0,29ммоль, 1,1екв.) метансульфонілхлориду і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин.
Після цього одержаний розчин виливали до 1Омл етилацетату, екстрагували їОмл розсолу, сушили (М95054), згадані розчинники видаляли іп масио з одержанням 108мг (97905) густого масла золотистого кольору. Цей матеріал негайно розчиняли у Змл сухого метанолу, після чого додавали 1мл диметиламіну.
Одержаний розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі, після чого згадані розчинники видаляли іп масо. Одержаний залишок розчиняли у 1Омл етилацетату та екстрагували 1М НОСІ.
Одержаний водний шар відокремлювали, підвищували його основність шляхом додання ЗМ Маон, після чого екстрагували етилацетатом (2х10мл). Одержані екстракти з основною реакцією змішували, сушили (М950О4) і згаданий розчинник видаляли іп масо. Унаслідок очищення одержаного залишку шляхом препаративного рідинного гель-хроматографування середнього тиску з застосуванням суміші дихлорметану/метанолу (15/1) як елюенту, було одержано 37мг (4095) необхідної сполуки, яку було названо перед тим, у вигляді прозорого безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІз, З0ОМГЦ) 5 7,37-7,09 (т, 10Н), 7,02 (а, 2Н, 9у-8,5), 6,81 (а, 2Н, 0-8,1), 6,34 (а, 1Н, 9-15,9), 6,14 (а їн, уУ-6,6, 15,9), 3,17 (а, 2Н, 0-6,6), 2,59-2,42 (т, 6Н), 1,01 (й, бН, 9У-7,3), 0,92 (1, ЗН, 9-7,4); мас-спектрометрія низької роздільної здатності т/е 396; аналітично вираховано (СгеНззіМ) С, Н, М. (дивись, наприклад, (у), Схема С, наведено перед тимі.
Сполуки Формули (І), які включають кислотні складові, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з відповідними катіонами. До відповідних фармацевтично прийнятних катіонів належать катіони лужних металів (наприклад, натрію або калію) або лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію). У світлі вищезгаданого будь-яке посилання на сполуки за цим винаходом, які згадуються у цьому описі, має на увазі включення як сполук Формули (І), так і їхніх фармацевтично прийнятних солей та сольватів.
Як згадувалось перед тим, сполуки за цим винаходом є корисними для лікування та/або профілактики різноманітних розладів та станів, наприклад, серцево-судинних захворювань, раку молочної залози, остеопорозу та артритів. Деякими іншими прикладами розладів та станів, для лікування та/або профілактики яких є корисними сполуки за цим винаходом, є передменструальний синдром, вазомоторні симптоми, пов'язані з менопаузою, атрофічний вагініт, крауроз вульви, жіночий гіпогонадизм, початкове порушення овуляції, надмірний ріст волосся та рак передміхурової залози.
Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що посилання, яке робиться у цьому описі на лікування, поширюється на профілактику, а також на лікування встановлених захворювань або симптомів. Додатково буде зрозуміло, що кількість сполуки за цим винаходом, необхідна для застосування під час лікування, буде змінюватись у залежності від природи стану, який піддається лікуванню, віку та стану пацієнту і буде, врешті-решт, вирішуватись лікарем або ветеринарним лікарем. Взагалі, однак, дози, які застосовуються для лікування дорослої людини, будуть, як правило, знаходитись у межах від 0,001мг/кг до приблизно 100мг/кг/день. Необхідна доза може бути представленою у формі разової дози або дробових доз, які вводяться через відповідні проміжки часу, наприклад, у формі двох, трьох, чотирьох або більшої кількості дробових доз на день.
Цей винахід включає також нові фармацевтичні композиції сполук Формули (І). Сполуки за цим винаходом можуть вводитись терапевтичним шляхом у вигляді неочищеної хімічної речовини, однак, перевага надається представленню згаданого активного інгредієнту у вигляді фармацевтичної лікарської форми. Відповідно, цей винахід додатково надає фармацевтичні лікарські форми, до складу яких входить сполука Формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями та, факультативно, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами.
Згаданий носій (-Ї) повинен бути "прийнятним", тобто сумісним з іншими інгредієнтами лікарської форми та нешкідливим для його реципієнту.
Лікарські форми за цим винаходом можуть вводитись стандартним шляхом для лікування згаданих хвороб, наприклад, перорально, парентерально, сублінгвально, трансдермально, ректально, шляхом інгаляції або трансбукально. У разі трансбукального введення згадана композиція може приймати стандартну форму таблеток або коржиків. Наприклад, до складу таблеток та капсул для перорального введення можуть входити традиційні наповнювачі, наприклад, в'яжучі речовини (наприклад, сироп, аравійська камедь, желатина, сорбіт, трагакант, розчин крохмального клейстеру або полівінілпіролідон), заповнювачі (наприклад, лактоза, цукор, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію або сорбіт), зм'якшувачі (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, поліетиленгліколь або діоксид кремнію), речовини, які сприяють розпаду (наприклад, картопляний крохмаль або натрій- глікозильований крохмаль) та зволожуючі компоненти, наприклад, лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть покриватись оболонкою за способами, добре відомими у цій галузі.
За альтернативним варіантом сполуки за цим винаходом можуть включатись до складу пероральних рідких препаратів, наприклад, водяних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів.
Більше того, лікарські форми, до складу яких входять згадані сполуки, можуть представлятись у вигляді сухого продукту для відновлення за допомогою води або іншого придатного носія перед використанням. До складу таких рідких препаратів можуть входити традиційні додатки, наприклад, суспендувальні агенти, наприклад, сорбітний сироп, метилцелюлоза, глюкозно-цукровий сироп, желатина, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідрогенізовані харчові жири; емульгатори, наприклад, лецітин, сорбітанмоноолеат або аравійська камедь; неводяні носії (які можуть включати харчові олії), наприклад, мигдалева олія, фракціонована какаова олія, маслянисті ефіри, пропіленгліколь або етиловий спирт; та консерванти, наприклад, метил або пропіл р-гідроксибензоати або сорбінова кислота.
Такі препарати можуть також виготовлятись у вигляді супозиторіїв, до складу яких входять, наприклад, традиційні супозиторні основи, наприклад, масло какао або інші гліцериди. Композиції для інгаляції можуть, у типовому випадку, надаватись у формі розчину, суспензії або емульсії, які можуть вводитись у вигляді сухого порошку або у формі аерозолю з застосуванням традиційного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану або трихлорфторметану. До складу типових черезшкірних лікарських форм входять традиційні водяні або неводяні носії, наприклад, креми, мазі, лосьйони або пасти, або ж вони можуть бути представлені у вигляді пластиру або мембрани, які вміщують лікарський засіб.
На додаток до цього, композиції за цим винаходом можуть виготовлятись для парентерального введення шляхом впорскування або безперервного вливання. Лікарські форми для впорскування можуть набувати вигляду суспензій, розчинів або емульсій у масляних або водяних носіях; вони можуть вміщувати такі складові, як суспендувальні агенти, стабілізатори та/або диспергатори. За альтернативним варіантом, згаданий активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для відновлення з відповідним носієм (наприклад, стерильною апірогенною водою) перед застосуванням.
Композиція за цим винаходом може також виготовлятись у формі препарату уповільненої дії. Такі лікарські форми тривалої дії можуть вводитись шляхом імплантування (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язового впорскування. Відповідно, згадані сполуки за цим винаходом можуть вводитись до складу лікарської форми разом з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, як емульсія у прийнятному маслі), іонообмінними смолами, наприклад, як повільнорозчинні похідні або як повільнорозчинна сіль.
Біологічну активність сполук Формули (І) оцінювали за наведеними далі протоколами; відповідні одержані дані наведено далі. Зокрема, сполуки Формули (І) можуть оцінюватись за їхньою остеозахисною активністю та їхніми антиутеротропними профілями за допомогою методів, які викладено у наведених далі протоколах.
Фахівцям у цій галузі відомо, що існує декілька прийнятних різновидів аналізу на зв'язування рецептору естрогенів, які є доступними для попереднього відбору сполук за цим винаходом відносно їхньої здатності до зв'язування з відповідним рецептором. Сполуки попередньо оцінювались, як представлено далі, за допомогою аналізу на зв'язування рецептору естрогену пацюків за здатністю до пригнічення зв'язування
ІНІ-естрадіолу. Сполуки, які демонстрували ІСзо«10мкМ, піддавали функціональному аналізу на естрогенну активність іп міго на клітинах Ішікави ендометріоми людини, як наведено далі.
Субконфлюентні клітини Ішікави Маг | видаляли з підтримувального живильного середовища для вирощування та ресуспендували у модифікованому за способом Дульбекко живильного середовищі Ігла без фенолового червоного Е-12, до складу якого входило 595 сироватки зародку великої рогатої худоби, десорбованої деревним вугіллям, та 2мММ глутаміну, у концентрації 58500клітин/мл. Клітини висівали з густиною 13000клітин/см та вміщували до термостату (температура 37"С, 595 СОг) на 3 дні. Клітини збирали та ресуспендували у модифікованому за способом Дульбекко живильному середовищі Ігла без фенолового червоного Е-12, до складу якого входило 195 сироватки зародку великої рогатої худоби, десорбованої деревним вугіллям, 2мМ глутаміну, 100Одиниць/мл пеніциліну та 100мкг/мл стрептоміцину, у концентрації 8300Оклітин/мл. Клітини висівали з густиною 830Оклітин/лунку до 96-лункових планшетів та витримували для прикріплення впродовж ночі. Відповідні лікарські препарати додавали у 2х концентрації у 0,1 мл живильного середовища, до складу якого входило 0,296 диметилсульфоксиду. Планшети інкубували впродовж 2 днів, живильні середовища відсмоктували, планшети один раз промивали Зб0Омкл 0,995 стерильного фізіологічного розчину. Планшети заморожували при температурі -70"С, після чого нагрівали до кімнатної температури. Прикріплені клітини піддавали аналізу на активність лужної фосфатази шляхом додання 200мкл 5мММ р-нітрофенілфосфату у 1М діетаноламіні, рН 10,4, до складу якого входило 0,195 (у відношенні маси до об'єму) Тритону Х-100, інкубування при температурі 37"С впродовж 30 хвилин та визначення оптичної густини при 405нм на планшет-рідері компанії Моїесшаг ЮОемісез ТпегтоМах.
Сполуки за цим винаходом аналізували, як представлено далі, з метою визначення їхньої здатності до індукування експресії лужної фосфатази, реакції іп міго, специфічної для агоністів естрогену, яка, як було показано, корелює з утеротропною реакцією іп мімо агоністів естрогену у пацюків. З посиланням на таблицю, яку наведено далі, результати було виражено як концентрацію різноманітних репрезентативних сполук за цим винаходом, які індукують 5095 максимальної активності лужної фосфатази (Етах), причому згадану максимальну активність було виражено, як відсоток активності лужної фосфатази, індукованої насиченим концентрованим розчином естрадіолу. Під час додаткових досліджень було показано, що усі сполуки, Е тах яких була «2095, функціонували як антагоністи естрадіолу у концентраціях, які відбивали їхню відносну спорідненість до зв'язування рецептору.
Таблиця
Активність агоністів естрогену 77579. 5 | 38309 10.1 69 | 148324 | 86 | вела
77721... 69 | 188326
Було встановлено, що Сполука Мо1 зв'язувалась з рецептором естрогенів зі спорідненістю приблизно у разів більшою, аніж спорідненість тамоксифену, що відбивалось нижчою ЕСзо у функціональному аналізі на клітинах Ішікави (дивись таблицю). На додаток до цього, Сполука Ме1ї мала значно нижчу агоністичну активність (Етах), аніж тамоксифен. Було оцінено цілий рад амідних аналогів Сполуки Меї з метою визначення структурних вимог до зниження ЕСво та зведення Етах до мінімального рівня під час функціонального аналізу на клітинах Ішікави. Одержані дані вказують на те, що на цій ділянці молекули допустимою є структурна різнорідність у широкому діапазоні (ліпофільність, стеричний об'єм, донори та акцептори водневого зв'язку) і лише об'ємна Сполука Ме12 продемонструвала знижену спорідненість до рецептору. Сполука Ме1 продемонструвала найвищу спорідненість у аналізі на зв'язування з рецептором та мала найнижчу ЕСзо у функціональному аналізі, однак, за результатами аналізу даних по Етах, найнижчу залишкову агоністичну активність продемонстрували Сполуки МоМо 9, 14 та 15.
Для випробування сполук, які було згадано перед тим, на антиутеротропну активність іп мімо, групи, до складу яких входило по п'ять 21-денних пацюків-самиць лінії 5О (Зргадое-бамієу) (30-35г), зважували і середню масу для кожної експериментальної групи реєстрували, як показано на фіг.1. Концентровані розчини (10х) аналогів трифенілетилену у етанолі розбавляли 0,595 розчином метилцелюлози і за допомогою шлункового зонду тваринам вводили дозу з розрахунку ТОмкмоль/кг. Естрадіол розчиняли у кунжутній олії і підшкірно впорскували дозу з розрахунку 100нмоль/кг. Згадані дози тваринам вводили впродовж З днів; на 4 день тварин забивали за допомогою СО». Визначали масу тіла, матки видаляли, промокали та зважували. Дані виражали як відношення маси матки до маси тілажстандартне відхилення.
Повністю забарвлені стовпчики представляють дані, які було одержано на тваринах, яким вводили лише експериментальну сполуку. Пробільні стовпчики представляють дані, які було одержано на тваринах, яким вводили експериментальні сполуки за б годин до введення дози естрадіолу. Сполуки Ме9 та Ме15 продемонстрували нижчу залишкову агоністичну активність, аніж тамоксифен.
Як приклад функціонального профілю цих сполук у кістковій тканині, Сполуку Ме9 випробували на 90- денних естрогендефіцитних оваріоектомізованих пацюках на здатність до пригнічення зниженням рівня мінеральної густини кісткової тканини. Пацюків лінії БО (Зргадце-Оамеу) підрозділяли на групи по шість голів. Три групи піддавали хірургічній оваріоектомізації. Через два дні після оваріоектомії тваринам за допомогою шлункового зонду вводили дозу Сполуки Ме9 з розрахунку 1Омкмоль/кг у 0,595 розчину метилцелюлози або носія один раз на день впродовж 28 днів. Одну групу тварин було піддано несправжній оваріоектомії і через 2 дні після цього цим тваринам один раз на день вводили носій впродовж 28 днів. На 0 день, 14 день та 28 день пацюків анестезували ізофтораном та вкладали до положення лежачи на спині з хребтом, розміщеним паралельно довгій осі денситометричного столу. Поперековий відділ хребту сканували з використанням тазових кісток, як маркеру. Для сканування правої великогомілкової кістки лапку за допомогою клейкої стрічки закріплювали у положенні паралельно довгій осі згаданого столу і сканували до місця сполучення зі стегновою кісткою. Аналіз поперекового відділу хребту здійснювали шляхом розділення хребців та міжхребцевих проміжок за допомогою програмного забезпечення для нормального аналізу з включенням лише хребця-мішені до глобальної ділянки зацікавлення. Праву великогомілкову кістку аналізували за допомогою субрегіонарного програмного забезпечення з великою роздільною здатністю з фокусуванням на зоні, яка розпочинається у 3-5мм дистально до ростової пластини, яку раніше було ідентифіковано, як ділянку прискореної рарефікації кісткової тканини внаслідок оваріоектомії. Дані 14 днів та 28 днів не мали статистично значущої різниці. Дані 28 дня наведено на фіг.2.
З посиланням на фіг.2, перорально введена доза їОмкмоль/кг Сполуки Ме9 демонструвала повну агоністичну активність і забезпечувала підтримку мінеральної густини кісткової тканини впродовж 28- денного дослідження на рівні мінеральної густини кісткової тканини пацюків, яких було піддано несправжній оваріоектомії. Біохімічні дані демонструють, що механізм дії полягав у пригніченні резорбції кісткової тканини, що відповідало активності цієї сполуки як агоністу естрогену у кістковій тканині. Мінеральну густину кісткової тканини визначали за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометри з застосуванням кісткового денситометру Ноіодіс ОО-2000 з регіонарним високороздільним програмним забезпеченням.
Довжину та ширину "скану" за умовчанням, інтервал між рядками та роздільну здатність було встановлено на 2 дюйми (25,400мм), 0,75 дюйму (19,0499мм), 0,01 дюйму (0,254мм) та 0,005 дюйму (0,127мм), відповідно.
авт
МАСА М. й
МАТКИ/ їх
МАСА М УецОСІЙ тА 2 5 ЕСТРАДІОЛ (мг/г) : ТеТАМОКСИФЕН 1.5 Х В ї "ШЕ їй В
МЕ Т 9 1 10 44 165 15
ИН КОНТРОЛЬНІ ТВАРИНИ, і4 " ЯКІ БУЛО ПІДДАНО я . | НЕСПРАВЖНІЙ ОВАРІЮВКТОМІЇ
Зміна 127 дк т то
МІНЕРАЛЬНОЇ 10 т ДИ Б | 7 КОНТРОЛЬНІ ТВАРИНИ,
ГУСТИНИ яд ЕК ни ЯКІ БУЛО ПІДДАНО
КІСТКОВОЇ б лу: на ОВАРІОБКТОМІЇ
ТКАНИНИ (5) 44 : 2- щі ши - я -Б й 5 09 5 0 59

Claims (33)

1. Похідні біфенілу формули (1): в! р2 3 7 Ї лу лк ще рі (І) де В! - «СНа)іСсвЗ-СВеВ, ««СНа)птС(Х)МАВА? або ро ре --т (СН»е)р : В2 - Н, -СНз, -ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗз)»; ВЗ - -СНз, -ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗз)2; В - -СМ, -МО», -СНз, -«СНаСНз, -СНаСН»е-У або -У; ВЗ та РЯ незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -С2-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-С4 алкініл або -У; В" - -СМ, -С1-Слалкіл-«ОН, -С(О)ОС(СНз)з, -С(ОМАТОВ", -С(О)МАВЗ, -С1-С4 алкіл-МВ'ОВ", -С(ОВ, - С(ФфювВ!:, -С(ОМА?ОВЗ, -С(ОМНОеТсв':, -С(ОМНОоНгвВ!г, -С(МНгМОВг), -5(0)8!?, -(ОДОХОВ"), - (ОХОХМНСО» В), 0 -РОзВ!?, «РОМА МАВІЗ), 0 -РІОХМАВ'ЗДОВ'ЯЗ, «СОМ '(СНаяОсСНя, С- СОМ (СНг)аМАЗА? або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та 29 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В? та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В!г, ВЗ та в!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -С2-Сі2 алкеніл, -С2-Сі2 алкініл, -О-С1-Сі» алкіл, -0-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цих сполук.
2. Сполука, сіль або сольват зап. 1, дех - о.
3. Сполука, сіль або сольват за п. 1, де В! - «СНаСВЗ-СВеВ.
4. Сполука, сіль або сольват за п. 1, де В" - -СНз, -«СНаСНз або -СНоСНе-СІ.
5. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-4, де В? та Ве незалежно - Н або -С1-Сх алкіл.
6. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-5, де ВЗ та В? незалежно - водень, -С1-С7 алкіл або -С3з-С7 циклоалкіл.
7. Сполука, сіль або сольват за п. 1, де А" - -С(О)ОС(СНз)з, -С(О)МАТОВ", -С(О)МА2ВЗ, -С(О)ОВ", - С(О)МНе(О)В?, 0 -С(МНаМОВ), 0 -В(ОХОХМНСО»В), 0 -РОзВ!?, 0 -Р(ОХМАТВІЗОМАТВЇ) або /- РІОХМА"ВІЗДОВІУ.
8. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-6, де В"», В"З та В"" незалежно - Н, -С1-Сі2 алкіл, -С2-Сі2 алкеніл.
9. Похідні біфенілу формули (1):
в! р2 в3 7 Ї лю ще рі (І) де В! - -СНазасвЗ-СВеВ, -"СНг) тс (Х)МВ8ВУ; або ро ре --т (СН»о)р : В2 - -СНз, -«ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗ)»2; ВЗ - Н, -СНз, -ОН, -«ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗз)»; В - -СМ, -МО», -СНз, -«СНаСНз, -СНаСН»е-У або -У; ВЗ та Р незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -Со-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-Са4 алкініл або -У; В? - -СМ, -С1-Ся алкіл-«ОН, -С(О)ОС(СНз)з, -С(О)МА'В", -С(О)МАВЗ, -С1-С4 алкіл-МАТОВ", -С(О)В, - С(ФфювВ!:, -С(ОМА?ОВЗ, -С(ОМНОеТсв':, -С(ОМНОоНгвВ!г, -С(МНгМОВг), -5(0)8!?, -(ОДОХОВ"), - З(ОХОХМНСО» В), 0 -РОзВ!?, «РОМА ВІЗМАВІЗ), 0 -РІХМАВ'ЗДОВ'ЯЗ, 0 «СОМА'(СНаяОсСНя, С- СОМ (СНг)аМАЗА? або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та 29 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В? та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В!г, ВЗ та в!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -С2-Сі2 алкеніл, -С2-Сі2 алкініл, -О-С1-Сі» алкіл, -0-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цих сполук.
10. Сполука, сіль або сольват зап. 9, дех - о.
11. Сполука, сіль або сольват за п. 9, де В! - -««СНазиСсВ3-СВеВ".
12. Сполука, сіль або сольват за п. 9, де В - -СНз, -«СНаСНз або -«СНеСН»-СІ.
13. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 9-12, де В? та ВУ незалежно - Н або -С1-Са алкіл.
14, Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 9-13, де ВЗ та В? незалежно - водень, -С1-С7 алкіл або -Сз-С7 циклоалкіл.
15. Сполука, сіль або сольват за п. 9, де В" - -С(О)ОС(СНвз)з, -«С(О)МАТОА", -С(О)МА:ВВ, -С(ООВ, - С(О)МНе(О)В?, 0 -С(МНадМОВ), 0 -В(ОХОХМНСО»В), 0 -РОзВ!?, 0 -РОХМАТВІЗДМАТВ) або /- РІОХМА"ВІЗДОВІУ.
16. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 9-14, де В"!2, В"З та В"" незалежно - Н, -С1-Сі2 алкіл, -Со- Сігалкеніл.
17. Похідні біфенілу формули (1):
в! вр2 ВЗ 7 Ї люк ще в (Г) де В! - -СНа)пСсвЗ-СВеВ, -(СНг)птС(Х)МАВА? або ві во -- (СНо)р . В? та ВЗ незалежно - Н, -СНз, -«ОН, -«ОСНз, -ОСНегСНз або -СН(СНЗ)»; Ве - -СМ, -МО», -СНз, -СНаСН»-У або -У; ВЗ та РЯ незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -С2-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-С4 алкініл або -У; В" - -СМ, -С1-С4 алкіл-ОН, -С(О)0С(СНз)з, -С(ОМА ТВ", -С(О)МА2ВЯ, -С1-Сзалкіл-МАТОВ", -(О)В2, - с(ФфОвВ!г, -С(ОМА"ОВЗ, -С(ОМНеТ(св'є, -С(ОМНеНегвВг, -С(МНг МОВ) -5(0)8"2, -(ОХОХОВ), - 5(ОХОХМНОСО» В), 0 -РОзВ!?, 0 -Р(ОХМАВЗуМА:ВІВЗ)І 0 -РОЮХМААЗУДОВ, 0 -СОМА(СНг)юОсн», СС- СОМВ'(СНг)аМАВВЗ або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та Е9 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В! та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В, В"З та В!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -С2-Сі2 алкеніл, -С2-Сі2 алкініл, -О-С1-Сі2 алкіл, -О-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятна сіль або сольват цих сполук.
18. Сполука, сіль або сольват зап. 17, дех - о.
19. Сполука, сіль або сольват за п. 17, де В! - «СНа)пСвЗ-СВеВ".
20. Сполука, сіль або сольват за п. 17, де В? та ВЗ незалежно вибирають з-посеред Н, -«ОН або -ОСН».
21. Сполука, сіль або сольват за п. 20, де В? та ВЗ - Н.
22. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 17-21, де ВЗ та ВЗ незалежно - Н або -С1-Са алкіл.
23. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 17-22, де В? та В? незалежно - водень, -С1-С7 алкіл або -Сз3-С7 циклоалкіл.
24. Сполука, сіль або сольват за п. 17, де В" - -С(О)ОС(СнНвз)з, -С(О)МА'ОВ!!, -С(О)МА:ВЗ, -С(ООВ, - С(ОМНСТсв", -С(МНг МОВ), -ВОХОХМНСО»2В), РОЗВ", -Р(ОХМА2В'ЗУМАВЗ) або - РОМА" ЗХОВУ.
25. Сполука, сіль або сольват за будь-яким із пп. 17-23, де В"?, ВІЗ та В"є незалежно - Н, -С1-Сі2 алкіл, -С2- Сігалкеніл.
26. Спосіб лікування або профілактики остеопорозу у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю сполуки, солі або сольвату за будь-яким із пп. 1-25 у кількості, яка є ефективною для згаданого лікування або згаданої профілактики.
27. Спосіб лікування або профілактики артритів, раку молочної залози або серцево-судинного захворювання у ссавця, який включає введення згаданому ссавцю сполуки формули (І)
в! р2 3 7 Ї ще рі де В! - -СНа)пСсвЗ-СВеВ, -(СНг)птС(Х)МАВА? або ро ре 4---в, (СН»о)р . В2 та З незалежно - Н, -СНз, -ОН, -ОСНз, -«ОСНеСНз або -СН(СНЗ)»2; В - -СМ, -МО», -СНз, -«СНаСНз, -СНаСН»-У або -У; ВЗ та Р незалежно - Н, -С1-Са алкіл, -Со-Са алкеніл, -Со-Са алкініл, -Х-С1-Сз алкіл, -Х-Со-Са алкеніл, -Х-С2-Са4 алкініл або -У; В" - -СМ, -С1-Сзалкіл-ОН, -С(О)0С(СНз)з, -С(О)МА'ЯВ", -С(О)МА2В, -С1-Слалкіл-МАТОВ!", -С(О)82, - С(ФфювВ!:, -С(ОМА?ОВЗ, -С(ОМНОеТсв':, -С(ОМНОоНгвВ!г, -С(МНгМОВг), -5(0)8!?, -(ОДОХОВ"), - З(ОХОХМНСО» В), 0 -РОзВ!?, 0 -Р(ОХМАТВЗОМАТВВ) 0 -РОЮХМА:В'ЗОВЯ, -СОМА(СНгюОснН», СС- СОМВ'(СНг)аМАВВЗ або оксадіазол, заміщений метилом; ВЗ та 29 незалежно - водень, -С1-С7 алкіл, -Сз-С7 циклоалкіл, -0-С1-С7 алкіл, -С1-С7 алкіл-Х або феніл; В? та В"! незалежно - метил або етил, або, взяті разом, утворюють морфоліногрупу, приєднану через атом азоту; В, ВЗ та В!" незалежно - Н, -С1-Сі» алкіл, -Со-Сі2» алкеніл, -С2-Сіг2 алкініл, -О-С1-Сі2 алкіл, -О-С2-Сі2 алкеніл, - О-С2-Сі2 алкініл, -Сз-С7 циклоалкіл, -С3з-С7 циклоалкеніл, нерозгалужений або циклічний гетероалкіл, арил, гетероарил або -У; Х - кисень або сірка; У - галоген; п - ціле число, яке вибирають з-посеред 0, 1 або 2; т - ціле число, яке дорівнює 1 або 2; р - ціле число від 1 до 4; та 4 - ціле число від 1 до 12; або фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату цієї сполуки, у кількості, яка є ефективною для згаданого лікування або згаданої профілактики.
28. Спосіб за п. 27, який є способом лікування артритів.
29. Спосіб за п. 27, який є способом лікування раку молочної залози.
30. Спосіб за п. 27, який є способом лікування серцево-судинного захворювання.
31. Спосіб за п. 27, який є способом профілактики артритів.
32. Спосіб за п. 27, який є способом профілактики раку молочної залози.
33. Спосіб за п. 27, який є способом профілактики серцево-судинного захворювання.
UA2000020770A 1994-04-25 1997-12-08 Non-steroidal ligands for the estrogen receptors UA65580C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/232,910 US5681835A (en) 1994-04-25 1994-04-25 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
PCT/US1997/013975 WO1999007668A1 (en) 1994-04-25 1997-08-12 Non-steroidal ligands for the estrogen receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA65580C2 true UA65580C2 (en) 2004-04-15

Family

ID=26792695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000020770A UA65580C2 (en) 1994-04-25 1997-12-08 Non-steroidal ligands for the estrogen receptors

Country Status (23)

Country Link
US (5) US5681835A (uk)
JP (1) JP4417548B2 (uk)
AT (1) AT500422B1 (uk)
AU (1) AU4147297A (uk)
BR (1) BR9714820A (uk)
CA (1) CA2301189C (uk)
CH (1) CH694250A5 (uk)
CZ (1) CZ301729B6 (uk)
DE (2) DE19782294B4 (uk)
DK (1) DK200000198A (uk)
EE (1) EE200000070A (uk)
FI (1) FI20000294L (uk)
GB (1) GB2344589B (uk)
IL (1) IL134355A0 (uk)
LU (1) LU90525B1 (uk)
LV (1) LV12515B (uk)
NO (1) NO20000657D0 (uk)
NZ (1) NZ502625A (uk)
RO (1) RO121849B1 (uk)
SE (1) SE0000401L (uk)
SI (1) SI20268A (uk)
UA (1) UA65580C2 (uk)
WO (1) WO1999007668A1 (uk)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
EP0833624B1 (en) 1995-06-07 2007-11-07 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
AR008155A1 (es) * 1996-09-06 1999-12-09 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres.
ES2186511A1 (es) * 1997-08-12 2003-05-01 Glaxo Wellcome Inc Ligandos no esteroideos para receptor de estrogenos.
BR9811946A (pt) * 1997-08-15 2000-08-22 Univ Duke Método para prevenção ou tratamento de distúrbios e doenças dependentes de estrogênio
US6222015B1 (en) 1997-09-08 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
CA2386095A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6528681B2 (en) 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2002212957A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 Ionics Incorporated A process and device for continuous ionic monitoring of aqueous solutions
EP1488809A1 (en) 2001-01-16 2004-12-22 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent for the treatment of cancer
US6599921B2 (en) 2001-02-22 2003-07-29 Nanodesign, Inc. Non-steroidal estrogen receptor ligands
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US20030004145A1 (en) * 2001-05-16 2003-01-02 Leonard Thomas W. Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
EP1417169A2 (en) * 2001-08-11 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
BRPI0407264A (pt) * 2003-02-04 2006-01-31 Yakult Honsha Kk Inibidor de proteìna resistente ao câncer de mama (bcrp)
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US7196119B2 (en) * 2003-10-21 2007-03-27 The Regents Of The University Of California Development of new selective estrogen receptor modulators
ES2551690T3 (es) * 2006-05-22 2015-11-23 Hormos Medical Ltd. Método de tratamiento de la prostatitis crónica no bacteriana con moduladores selectivos del receptor de estrógeno o inhibidores de aromatasa
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
MX2009008660A (es) * 2007-02-14 2009-10-13 Hormos Medical Ltd Metodo para la preparacion de derivados de trifenilbuteno terapeuticamente valiosos.
WO2008099060A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
KR101530402B1 (ko) * 2007-10-09 2015-06-19 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 급성 인간 골수성 백혈병 세포를 죽이는 트롬보포이에틴 수용체 효능제 (ｔｐｏｒａ)
CA2866905C (en) 2007-10-16 2016-04-19 Repros Therapeutics, Inc. Selected estrogen receptor modulator (serm) for type 2 diabetes
US20090215733A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Therapy for the prophylaxis or treatment of adverse body composition changes and/or decreased muscle strength after androgen or gnrh analogue intake
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
DK2364314T3 (da) 2008-12-09 2014-05-12 Gilead Sciences Inc Modulatorer af toll-lignende receptorer
JP2012516344A (ja) 2009-01-30 2012-07-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 結晶質ｎ−｛（１ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
ES2638323T3 (es) 2009-05-20 2017-10-19 Glaxosmithkline Llc Derivados de tiazolopirimidinona como inhibidores de PI3 quinasa
NZ620020A (en) 2009-08-17 2015-06-26 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
PL2467140T3 (pl) 2009-08-21 2017-04-28 Novartis Ag Lapatynib do leczenia raka
AU2010286691A1 (en) 2009-08-26 2012-04-19 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Condensed quinolines as protein kinase modulators
ES2661850T3 (es) 2009-09-14 2018-04-04 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de receptores del tipo toll
JP5718929B2 (ja) 2009-10-16 2015-05-13 グラクソスミスクライン エルエルシー 組合せ物
ES2644286T3 (es) 2009-10-22 2017-11-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de purina o deazapurina útiles para el tratamiento de (entre otros) infecciones víricas
CA2794153C (en) 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
KR101698238B1 (ko) 2010-06-10 2017-01-19 세라곤 파마슈티컬스, 인크. 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
US20130172378A1 (en) 2010-09-14 2013-07-04 Glaxosmithkline Llc Combination of BRAF and VEGF Inhibitors
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3170813B1 (en) 2010-10-06 2018-12-12 GlaxoSmithKline LLC Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
GB201112607D0 (en) 2011-07-22 2011-09-07 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
US20130288984A1 (en) 2011-01-11 2013-10-31 Glaxosmithkline Llc Combination
CN102617472B (zh) * 2011-01-28 2014-12-03 中国科学院大连化学物理研究所 一种吡唑衍生物的制备方法
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2013011153A2 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Method for the prognosis and treatment of metastasis in breast cancer
US9187460B2 (en) 2011-12-14 2015-11-17 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
CN105658628A (zh) * 2011-12-30 2016-06-08 北京赛林泰医药技术有限公司 新型芳基乙烯衍生物及其在选择性雌激素受体调节剂中的应用
KR20140117644A (ko) 2012-01-31 2014-10-07 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 암을 치료하는 방법
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CN104220426B (zh) 2012-03-20 2017-03-01 塞拉根制药公司 雌激素受体调节剂及其用途
WO2013143597A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
WO2014060639A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
JP6430390B2 (ja) 2012-11-20 2018-11-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ７９０ｍを含むｅｇｆｒ変異体の阻害剤としてのアミノピリミジン化合物
CN104902876B (zh) 2012-11-30 2018-01-19 葛兰素史克公司 新型药物组合物
WO2014108837A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
US20150329524A1 (en) 2013-01-10 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CA2909052A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
BR112016006976A2 (pt) 2013-10-01 2017-08-01 Novartis Ag combinação
CA2923899A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Novartis Ag Enzalutamide in combination with afuresertib for the treatment of cancer
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
MX2016007653A (es) 2013-12-12 2016-10-13 Novartis Ag Combinaciones de trametinib, panitumumab y dabrafenib para el tratamiento del cancer.
WO2015128837A1 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
US20170020878A1 (en) 2014-03-12 2017-01-26 Novartis Ag Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
RS64115B1 (sr) 2014-03-28 2023-04-28 Univ Duke Lečenje kancera dojke upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
CA2960436C (en) 2014-09-16 2021-01-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US20180222989A1 (en) 2015-08-04 2018-08-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
US20180222990A1 (en) 2015-08-04 2018-08-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
EP3331916A1 (en) 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
TW201716084A (zh) 2015-08-06 2017-05-16 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 組合物及其用途與治療
KR20180032642A (ko) 2015-08-06 2018-03-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Tlr4 효능제 및 그의 조성물 및 암 치료에서의 그의 용도
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
BR112018011228A2 (pt) 2015-12-01 2019-01-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited tratamentos de combinação e seus usos e métodos
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
PL3440076T3 (pl) 2016-04-07 2022-09-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocykliczne amidy przydatne jako modulatory białek
BR112018070602A2 (pt) 2016-04-07 2019-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar uma doença ou distúrbio
JP2019525955A (ja) * 2016-07-12 2019-09-12 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド 新規化合物およびその使用
CN109789135A (zh) 2016-07-20 2019-05-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为perk抑制剂的异喹啉衍生物
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
CN110225983A (zh) 2016-12-01 2019-09-10 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 治疗癌症的方法
IL266842B (en) 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
EP3582855A1 (en) 2017-02-15 2019-12-25 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
KR20250026366A (ko) 2017-07-05 2025-02-25 노파르티스 아게 신규한 약학적 조성물
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
TW201922721A (zh) 2017-09-07 2019-06-16 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化學化合物
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019069269A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited INTERFERON GENE STIMULATOR MODULATORS USEFUL IN THE TREATMENT OF HIV
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030570A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of an ox40 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
CN113613724B (zh) 2018-11-30 2024-11-08 葛兰素史克知识产权开发有限公司 可用于hiv疗法的化合物
JP2022524921A (ja) 2019-02-01 2022-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド がんを治療するための、ペムブロリズマブと組み合わせたベランタマブマフォドチン
JP2022533390A (ja) 2019-05-16 2022-07-22 スティングセラ インコーポレイテッド オキソアクリジニル酢酸誘導体および使用方法
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
JP2022539178A (ja) 2019-06-26 2022-09-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｉｌ１ｒａｐ結合タンパク質
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
CA3152401A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
CN114981265B (zh) 2019-12-18 2025-01-03 Ctxt私人有限公司 化合物
US20230067202A1 (en) 2020-01-28 2023-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
CN116390916A (zh) 2020-09-14 2023-07-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于靶向降解雌激素受体的化合物的结晶形式
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (uk) * 1962-09-13
US3367856A (en) * 1963-02-07 1968-02-06 Dow Corning Rearrangement of arylsilanes
GB1029221A (en) * 1963-09-02 1966-05-11 Ici Ltd Triarylalkane derivatives
GB1079747A (en) * 1965-07-07 1967-08-16 Ici Ltd Alkene derivatives
US3637856A (en) * 1965-07-12 1972-01-25 Ici Ltd Trans-1-p-(dialkylaminoalkyl) phenyl-1 2-diphenyl-alk-1-enes and salts thereof
GB1128379A (en) * 1966-06-20 1968-09-25 Ici Ltd Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
GB1560274A (en) * 1977-02-28 1980-02-06 Ici Ltd Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity
EP0002097B1 (en) * 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4206234A (en) * 1977-08-22 1980-06-03 Imperial Chemical Industries Limited Triphenylbut-1-ene derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof
DE3060722D1 (en) * 1979-05-15 1982-09-30 Ici Plc 1-hydrocarbyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, their manufacture and a pharmaceutical composition containing them
HU178253B (en) * 1979-08-15 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 1,1,2-triphenyl-propane and -propane derivatives
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
CA1229604A (en) * 1984-02-14 1987-11-24 Lorne J. Brandes Aminoalkyl ethers of phenols as antiproliferative anticancer agents
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
US4859695A (en) * 1986-06-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Antiestrogen agents having anabolic activity in animals
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
DE3700005A1 (de) * 1987-01-02 1988-07-14 Elsbett L Kolbenmechanik und kinematik eines axialmotors
DE3736682A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten
US5393785A (en) * 1988-10-31 1995-02-28 Endorecherche, Inc. Therapeutic antiestrogens
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
EP0551434B1 (en) * 1990-10-01 1995-11-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
CA2109426A1 (en) * 1991-04-30 1992-10-31 Hiroyuki Kouji Triphenylethylene derivative and pharmaceutical drug containing the same
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5965551A (en) * 1996-02-21 1999-10-12 North Carolina State University Method of treating alopecia

Also Published As

Publication number Publication date
CH694250A5 (fr) 2004-10-15
EE200000070A (et) 2000-10-16
AT500422A1 (de) 2005-12-15
IL134355A0 (en) 2001-04-30
US20030073671A1 (en) 2003-04-17
CZ301729B6 (cs) 2010-06-02
JP2001513525A (ja) 2001-09-04
LV12515A (lv) 2000-07-20
WO1999007668A1 (en) 1999-02-18
NZ502625A (en) 2002-04-26
FI20000294A7 (fi) 2000-02-11
NO20000657L (no) 2000-02-09
SE0000401L (sv) 2000-04-05
FI20000294L (fi) 2000-02-11
SE0000401D0 (sv) 2000-02-09
LV12515B (en) 2001-07-20
RO121849B1 (ro) 2008-06-30
LU90525B1 (de) 2000-02-29
US5681835A (en) 1997-10-28
CZ2000509A3 (cs) 2000-06-14
US5877219A (en) 1999-03-02
CA2301189A1 (en) 1999-02-18
US20010053774A1 (en) 2001-12-20
BR9714820A (pt) 2000-08-22
CA2301189C (en) 2006-05-23
NO20000657D0 (no) 2000-02-09
US6207716B1 (en) 2001-03-27
AT500422B1 (de) 2009-03-15
DE19782294B4 (de) 2007-01-18
AU4147297A (en) 1999-03-01
GB2344589A (en) 2000-06-14
JP4417548B2 (ja) 2010-02-17
DE19782294T1 (de) 2000-08-24
HK1033126A1 (en) 2001-08-17
GB2344589B (en) 2002-02-06
DK200000198A (da) 2000-02-09
SI20268A (sl) 2000-12-31
GB0005931D0 (en) 2000-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA65580C2 (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptors
CN103080080B (zh) 6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物的用途
CN104185622A (zh) 6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含所述6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物的药物制剂及其用于制备药物的用途
WO2015028409A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
Pons et al. Influence of new hydroxylated triphenylethylene (TPE) derivatives on estradiol binding to uterine cytosol
RU2200732C2 (ru) Производные трифенилэтилена, способы лечения и профилактики остеопороза, рака груди и сердечно-сосудистого заболевания
US6599921B2 (en) Non-steroidal estrogen receptor ligands
KR100620509B1 (ko) 에스트로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드
MXPA00001519A (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
CA2214935A1 (en) Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
LT4812B (lt) Nesteroidiniai ligandai estrogeno receptoriui
HUP0002758A2 (hu) Nem szteroid ligandumok ösztrogén receptor számára
CN1150161C (zh) 雌激素受体的非甾体配体
Poirier et al. Derivatives of ethynylestradiol with oxygenated 17α-alkyl side chain: synthesis and biological activity
HK1033126B (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
HK1180301A (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments