AT501376B1 - Glucokortikoid-hältiges arzneimittel - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Glucokortikoid und wenigstens eine N-Chlorverbindung aus der Gruppe der N-Chloraminosäuren, insbesondere N-Chlortaurin oder ein Salz von N-Chlortaurin.

Description

österreichisches Patentamt AT501 376B1 2010-11-15

Beschreibung [0001] Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Glucokortikoid und wenigstens eine N-Chlorverbindung ausgewählt aus der Gruppe der N-Chloraminosäuren, insbesondere N-Chlortaurin oder ein Salz von N-Chlortaurin sowie die Verwendung eines Stoff-gemischs enthaltend wenigstens ein Glucokortikoid und wenigstens eine N-Chlorverbindung ausgewählt aus der Gruppe der N-Chloraminosäuren, insbesondere N-Chlortaurin oder ein Salz von N-Chlortaurin zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Behandlung von Entzündungen, insbesondere von akuten Entzündungen.

[0002] Die WO 2005/046641 A2 beschreibt ein Stoffgemisch, bestehend aus einem Kortikosteroid (0,01 bis 5 %) und einem Metallchlorit (0,0001 bis 0,05 %).

[0003] Abhängig vom Verlauf einer entzündlichen Erkrankung wählt der behandelnde Arzt unterschiedliche Behandlungsformen zur Therapie der Erkrankung. Für chronische und Langzeitentzündungen ist beispielsweise der Einsatz von Glucokortikoiden, oder so genannten Kortisonpräparaten, üblich, da Kortisonpräparate gute entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.

[0004] Die Behandlung von akuten entzündlichen Erkrankungen mit Kortisonpräparaten wird vermieden, da Glucokortikoide in hohen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Beispielsweise wirken Glucokortikoide leicht immunsuppressiv, was Sekundärinfekinen oder Erkrankungen begünstigt. Darüber hinaus beinhalten Glucokortikoide, insbesondere solche zur topischen Behandlung, Konservierungsmittel bzw. Desinfektionsmittel wie z.B. Benzalkoniumch-lorid, welche ebenfalls sehr starke Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere sind sie zilientoxisch, häufig verursachen sie auch eine toxische Kontaktdermatitis.

[0005] Zur Behandlung von akuten Entzündungen, beispielsweise von akuten bakteriellen Entzündungen, werden meist Antibiotika eingesetzt, die durch ihre bakterizide oder bakteriostatische Wirkung Bakterien abtöten oder im Metabolismus hemmen. Beispielsweise wird beinahe jede akute Mittelohrentzündung grundsätzlich mit Antibiotika behandelt, auch wenn die Entzündung ursprünglich von Viren ausgelöst wurde, weil sich am Entzündungsherd Bakterien ansiedeln. Nachteilig an einer solchen Behandlung ist, dass ein Antibiotikum keine entzündungshemmende Eigenschaft hat und dass es häufig zu negativen Begleiterkrankungen kommt, beispielsweise zu einem Pilzbefall.

[0006] Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Entwicklung eines Arzneimittels zur verbesserten topischen Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, insbesondere für die Behandlung von akuten entzündlichen Erkrankungen im Gehörgang, mit geringeren Nebenwirkungen.

[0007] Erfindungsgemäß wird dies durch die Verwendung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1 erreicht.

[0008] Die Verwendung eines solchen Arzneimittels hat insbesondere den Vorteil, dass aufgrund der oxidativen Wirkung der N-Chloraminosäure der Einsatz von Desinfektionsmitteln wie z.B. Benzalkoniumchlorid vermieden wird, welche häufig selbst entzündliche Erkrankungen hervorrufen können. Glucokortikoide erfordern die Zugabe eines in der Regel leicht toxisch wirkenden Desinfektions- bzw. Konservierungsmittels, damit das Glucokortikoid in seiner gale-nischen Form stabil bleibt. Ein Vorteil der Erfindung liegt z.B. darin, dass durch die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination die günstigen Eigenschaften des Glucokortikoids (z.B. entzündungshemmende) ohne Zusatz von toxischen Zusatzstoffen voll zur Wirkung kommen da der/die Kombinationswirkstoff(e) selbst desinfizierend wirkt/wirken, bei gleichzeitiger Verringerung der Gefahr einer Sekundärinfektion aufgrund der Wirkungen der N-Chloraminosäure.

[0009] Darüber hinaus bietet sich ein erfindungsgemäßes Arzneimittel auch zur Behandlung von einer vorliegenden Mehrfachinfektion (z.B. virale Infektion und bakterielle Infektion) an, welche sich aufgrund der Schwächung des Immunsystems durch die Primärinfektion häufig bereits vor Behandlungsbeginn ausbilden. 1/5 österreichisches Patentamt AT501 376B1 2010-11-15 [0010] Ein weiterer erfindungsgemäßer Vorteil eines solchen Arzneimittels besteht auch darin, dass Verbindungsklassen vom Typ der N-Chloraminosäuren selbst noch zusätzlich bakterizide, fungizide, viruzide und/oder vermizide Wirkung haben aufgrund der oxidativen Eigenschaften dieser Verbindungstypen. Als Glucokortikoide bzw. Kortisonpräparat bieten sich einerseits natürliche Glucokortikoide (z.B. Kortisol, Kortison, etc.) und andererseits synthetische oder semi-synthetische Glucokortikoide (z.B. Prednison, Prednisolon, Betametoson, etc.) an. Die Wahl des Glucokortikoids ist natürlich nicht auf die genannten Beispiele beschränkt sondern umfasst natürlich andere dem Fachmann bekannte Glucokortikoide mit entzündungshemmenden Eigenschaften.

[0011] Als besonders günstig hat sich der Einsatz von N-Chlortaurin erwiesen. N-Chlortaurin ist eine wasserlösliche N-Chloraminosäure, im Speziellen eine N-Chloraminosulfonsäure mit der Formel CIHN-CH2-CH2-SO3H, wobei aber auch die deprotonierte Säure und insbesondere Salze, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalisalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, unter den Begriff N-Chlortaurin zusammengefasst werden und als solche auch erfindungsgemäßen Einsatz finden. Unter N-Chlortaurin werden im weiteren Verlauf daher sowohl die freie Säure als auch das Säureanion sowie sämtliche Salze von N-Chlortaurin zusammengefasst. Beispiele für entsprechende Alkaliverbindungen von N-Chlortaurin werden in der DE 40 41 703 C2 beschrieben. N-Chlortaurin ist eine von stimulierten menschlichen Granulozyten und Monozyten im Rahmen einer Infektabwehr ausgeschüttete Substanz, die antibiotische (bakterizide), fungizide, viruzide und vermizide Eigenschaften aufweist.

[0012] Besonders günstig ist es, das Arzneimittel in einer dem Fachmann bekannten galeni-schen Form zur topischen Anwendung auszubilden. Insbesondere kommen dafür beispielsweise wässrige Darreichungsformen zur topischen Anwendung in Frage, beispielsweise in der Form von Lösungen oder Suspensionen die als Tropfen appliziert werden. Günstigerweise beträgt die Konzentration etwa 0-10 % Glucokortikoid und 0-10 % N-Chloraminosäure. Besonders günstig erweist sich eine Konzentration von 0,5-1 % an Glucokortikoid und von 0-1 % an N-Chloraminosäure.

[0013] Alternativ ist das Arzneimittel in der galenischen Form einer Salbe (wasserfreie Mischung), einer Creme (H20 in Öl bzw. Öl in H2Ö Mischung), einer Emulsion, einem Gel (einer Flüssigkeit, in der der Wirkstoff gelöst ist und mit einem Gel-Bildner versetzt ist), einer Paste oder einem transdermalen therapeutischen System (z.B. ein Wirkstoffhältiges Pflaster) oder insbesondere einer Suspension denkbar. Auch eine Verwendung von Streifen, die in eine Lösung, Suspension oder Emulsion getränkt wurden, in an sich bekannter Weise, bietet sich zur topischen Behandlung an. Beispielsweise kann ein in eine erfindungsgemäße Suspension getränkter Streifen den Gehörgang eines Patienten eingebracht werden, der an einer Entzündung des Gehörganges leidet.

[0014] Selbstverständlich ist bei sämtlichen genannten galenischen Arzneimittelformen ein Zusatz an Hilfsmittel, Stabilisatoren, Desinfektionsmitteln, etc. - wie bei solchen Arzneimittelformen an sich üblich - im Rahmen der Erfindung vorgesehen. Überhaupt ist es denkbar, da Glucokortikoide in der Regel gering oder schwer wasserlöslich sind, speziell bei wässrigen Darreichungsformen noch zusätzliche Lösungsvermittler oder Dispergiermittel beizumengen, um das Glucocorticoid besser in der Lösung oder Suspension zu verteilen. Allerdings hat es sich bei der praktischen Anwendung gezeigt, dass ein vollständiges Vermengen in der wässrigen Phase zur erfolgreichen Behandlung nicht notwendigerweise erforderlich ist. Auch mehrphasige Systeme weisen dieselben günstigen therapeutischen Eigenschaften auf.

[0015] Derartige Arzneimittel bieten sich zur Behandlung von topischen Entzündungen, insbesondere zur Behandlung von akuten topischen Entzündungen an.

[0016] Beispielsweise hat sich die Verwendung eines solchen Arzneimittels bei der Behandlung von Entzündungen des Gehörganges als besonders günstig erwiesen.

[0017] Die Anwendung einer erfindungsgemäßen Rezeptur wird anhand von drei Fallbeispielen gezeigt. 2/5 österreichisches Patentamt AT501 376B1 2010-11-15 [0018] An der Hals-Nasen-Ohren-Klinik in Innsbruck wurden Patienten mit einem N-Chlortaurin-Glucokortikoid-Gemisch (1 % N-Chlortaurin-Natrium, 0,5 % Prednisolon in destilliertem Wasser) lokal behandelt. Die Patienten litten an einer therapieresistenten Otitis externa (Gehörgangs-entzündung), an einer Otitis media (Entzündung des Mittelohres) mit einer Perforation des Trommelfells (Paukenröhrchen) oder an einem Cholesteatom mit Trommelfellperforation. Die Therapie erfolgte durch lokale Spülung des Gehörganges bzw. beim Vorliegen einer Trommelfellperforation durch Spülungen des Mittelohres ebenfalls überden äußeren Gehörgang. FALL 1: [0019] 43-jähriger Patient, leidet seit 18 Tagen an einer Otitis externa. Er wird während dieser Zeit lokal mit Otosporinohrentropfen behandelt. Unter dieser Therapie kam es zu keiner Besserung der Beschwerden. Anschließend wird der Patient für einen Tag mit N-Chlortaurin-Prednisolon-getränkten Streifen und anschließend mit N-Chlortaurin-Prednisolon-Ohrentropfen behandelt. Nach 3 Tagen ist seine beidseitige Gehörgangsentzündung abgeklungen. FALL 2: [0020] 31-jähriger Patient, leidet an einer Perforation des Trommelfells. Dadurch begünstigt kommt es zu einer Entzündung des Mittelohres und des äußeren Gehörganges. Der Patient wird mit Ciproxinohrentropfen lokal und Clavamox (2x 1 Gramm täglich) therapiert. Unter dieser Therapie kommt es nach 4 Tagen zu einem zusätzlichen Pilzbefall des Gehörganges und des Mittelohres. Die Therapie wird auf eine lokale Therapie mit N-Chlortaurin-Prednisolon umgestellt. Nach 4 Tagen ist sowohl das Mittelohr als auch der Gehörgang entzündungsfrei und das Trommelfell kann operativ verschlossen werden. FALL 3: [0021] 23-jähriger leidet an einem Cholesteatom mit Trommelfellperforation rechts. Durch das Cholesteatom kommt es zu einer dauerhaften Entzündung des äußeren Gehörganges mit permanenter eitriger Otorhoe. Unter der Therapie mit N-Chlortaurin-Prednisolon-Ohrentropfen bleibt der Gehörgang bis zur Operation entzündungsfrei und trocken.

[0022] Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat weist also ausgezeichnete Eigenschaften bei der Behandlung von Entzündungen des Gehörganges auf. Aufgrund der geringen verabreichten Dosis an Glucokortikoid ergaben sich für den Patienten keine für Glucokortikoide typische Nebenwirkunge (z.B. Muskelatrophie, Osteoporose, Blutzuckererhöhung, Hautatrophie, Vollmondgesicht, Probleme mit der Augenlinse, Wachstumsstörungen und Immunschwäche). Ein Hauptvorteil der Erfindung liegen darin, dass kein Konservierungs- bzw. Desinfektionsmittel wie Benzalkoniumchlorid verwendet werden muss, da diese Konservierungs- bzw. Desinfektionsmittel häufig starke Nebenwirkungen aufweisen. Darüberhinaus erweist sich N-Chlortaurin aufgrund seiner antibiotischen Wirkung als ideale Kombination zum entzündungshemmenden Glucokortikoid. Es bilden sich keine Resistenzen gegen N-Chlortaurin, da es eine körpereigene Substanz ist und es ist daher auch sehr gut verträglich. Aufgrund der oxidativen Wirkungen wird kein weiteres Konservierungsmittel benötigt.

[0023] Auch die Anwendung anderer lokal therapierbarer Entzündungen bietet sich mit diesem Kombinationspräparat an, sofern das Therapeutikum in ausreichender Menge ohne systemische Applikation an den Entzündungsort gebracht werden kann.

[0024] Die günstige Wirkung des Kombinationspräparates wurde anhand der Regenerationsfähigkeit von menschlichen Flimmerzellen gezeigt. Im Vergleich dazu wurde die stark schädigende Wirkung von Konservierungsmitteln (anhand von Benzalkuniumchlorid, BAC) das in herkömmlichen Kortisonpräparaten Einsatz findet, auf menschliche Flimmerzellen verglichen. Die Flimmerfrequenz wurde mittels einer photometrischen Methode in an sich bekannter Weise bestimmt. Lösungen and Fluticasonpropionat und gemischte Lösungen von Fluticasonpropionat mit N-Chlortaurin-Natrium (NCT) wurden gemäß folgender Tabelle erstellt: 3/5

Claims (5)

1. AT501 376B1 2010-11-15 österreichisches Patentamt Lösung: NCT Fluticasonpropionat: A . 0,5 mg/ml B _ 0,05 mg/ml C 10 mg/ml 0,5 mg/ml [0025] Schleimhautzellen wurden zuerst für 20 Minuten mit einer isotonischen NaCI Lösung inkubiert (Zeitpunkt I), anschließend für 20 Minuten mit den Lösungen A, B bzw. C inkubiert (Zeitpunkt II) und anschließend für weitere 20 Minuten in einer isotonischen Lösung inkubiert (Zeitpunkt III). Parallel dazu wurden epithele Schleimhautzellen im Vergleich mit BAC-Lösungen nach dem selben Muster inkubiert (Konzentrationen von 0,04 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,5 mg/ml). Die Ergebnisse der Regerationsfähigkeit der Flimmerzellen nach Behandlung mit den Lösungen A, B und C wurden mit den Ergebnissen nach der Behandlung mit den BAC Lösungen verglichen. Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. [0026] Mittelwert in Prozent Test Lösung 20 min NaCI 0,9 % (I) 20 min Test Lösung (II) 20 min NaCI 0,9 % (III) C 100 42,2 68,9 A 100 33,9 68,8 B 100 55,2 73,5 0,04 mg/ml BAC 100 96,6 100 0,1 mg/ml BAC 100 91,9 93,6 0,2 mg/ml BAC 100 63,5 19,4 0,5 mg/ml BAC 100 0 0 [0027] Wie man aus der Tabelle erkennen kann, erholen sich Flimmerzellen nach einer Behandlung sogar mit einer 1 % N-Chlortaurin mit Fluticasonpropionat Lösung (Test Lösung C) nach 20 Minuten wieder deutlich, während nach einer Behandlung mit mehr als 0,1 mg/ml Benzylalkuniumchlorid (0,1 %) die Flimmerzellen dauerhaft geschädigt bleiben und keine Regeneration mehr stattfindet. Patentansprüche 1. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Glucokortikoid und wenigstens eine N-Chlorverbindung aus der Gruppe der N-Chloraminosäuren, insbesondere N-Chlortaurin oder ein Salz von N-Chlortaurin.
2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Glucokortikoid ein natürliches, synthetisches oder semi-synthetisches Glucokortikoid ist und vorzugsweise aus der Gruppe Kortison, Hydrokortison, Prednison oder Prädnisolon stammt.
3. 3. Stoffgemisch nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es zu etwa 1/3 aus Prednisolon und zu etwa aus 2/3 aus N-Chlortaurin und/oder einem Salz von N-Chlortaurin besteht.
4. 4. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine topische Arzneiform ist.
5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Arzneiform eine wässrige Lösung oder Suspension ist. 4/5