BE1000100A5

BE1000100A5 - Agent ameliorant pour la fibrose pulmonaire et son utilisation.

Info

Publication number: BE1000100A5
Application number: BE8700070A
Authority: BE
Original assignee: Zyma Sa; Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1986-02-05
Filing date: 1987-02-02
Publication date: 1988-03-22
Also published as: JPS62181215A; GB2188842A; DE3703032A1; NL8700270A; GB8602841D0; SE8700366D0; EP0237472A3; SE8700366L; AU6828287A; IT1205733B; IT8747600A0; EP0237472A2; FR2595248A1

Abstract

Composés où R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent des groupes alcoyle en C1 à C4; ces composés sont utiles comme agents améliorants pour la fibrose pulmonaire.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Agent amt pour 1a fibrose pulmonaire et son utilisation". 
 EMI1.1 
 .. -- 
La présente invention concerne un agent améliorant pour la fibrose pulmonaire qui comprend un composé représenté par la formule générale   (I),   
 EMI1.2 
 ou R et R sont identiques ou differents et 
 EMI1.3 
 I représentent des groupes alcoyle en C. à C4'et un diluant pharmaceutiquement acceptable ; et son application. 



  Alcoyle en   C.   à C4 est en particulier. méthyle, 
 EMI1.4 
 éthyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, ou isobutyle ; mais peut etre également sec-butyl ou tert. butyle. 

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   Les   derives   dithiol représentés par la formule générale (1) (appelés ci-dessous les presents compo- ses) sont des composés connus comme composants pour les compositions pharmaceutiques permettant de lutter contre les maladies hépatiques   (cf. p. ex. brevets   britanniques   nO 1. 509. 819   ou   1. 513. 936).   Les presents inventeurs ont réalisé l'invention sur la base des découvertes, à la suite de recherches intensives sur les effets pharmacologiques de ces composes représentés par la formule générale   (I),   selon lesquelles les composes ont un effet pharmacologique inattendu auquel on ne peut s'attendre d'après les découvertes antérieures. 



  Autrement dit, on a trouvé que les presents composés peuvent améliorer la fibrose pulmonaire lorsqu'on les administre in vivo. 



   Autrement dit, l'invention ne peut etre conçue d'après les découvertes antérieures, la lutte contre les maladies du foie ; comme la cause de la fibrose pulmonaire est considérée comme étant entièrement   differente   de celle des maladies hépatiques. Naturellement, la fonction des poumons est très importante pour le maintien de la vie. Si le collagene, qui est un tissu conjonctif nécessaire pour preserver la structure normale du poumon et sa fonction, s'accrolt de facon anormale pour former une fibroplasle diffuse,   cecl   aboutit a son désordre fonctionnel. Ceci est cependant une fibrose pulmonaire typique, et il   n'y   a pas de moyens thérapeutiques efficaces ni de procédé d'amelioration tandis que la normalisation et/ou l'amelioration d'une telle situation est très importante.

   La fibrose pulmonaire est causée par la bronchite, la collagénose, les poussières comme les particules de silice, certains médicaments et les rayons-X. 11 

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 existe des procédés cliniques et biochimiques pour le diagnostic de la présente maladie. Ces derniers   proche-   dés sont pratiques et dans ces procédés on dose gene- 
 EMI3.1 
 ralement le niveau d'hydroxyproline qui est un indice du collagène (Hesterberg, T. W., Bleomycin-induced pulmonary fibrosis : Correlation of biochemical, physiological and nistological change Tox. & Appl. 



  Pharmacol. 60, 360-376 (1981)). 



   Afin d'étudier la fibrose pulmonaire, les travaux expérimentaux sont très importants ainsi que les travaux cliniques. 



   La fibrose   pulmonalre peut être indulte   par la bléomyoine, les particules de silice, l'ozone ou CC14 (Adamson, I.Y.R., Bowden, D.H. : The   pathogenesis   of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.   Am. 3.   



  Pathol. 77, 185-190 (1974), Reisen, K. M., Last, J. A. : Silicosis and fibrogenosis : fact and artifact. 



  Toxicology, 13, 51-72 (1979), Hesterberg,   T. W.,   Last, 3. D. : Ozone-induced acute pulmohary fibrosis in rats. 
 EMI3.2 
 Am. Rev. Respir. Dis. 123, 47-52 (1981), Anttinen, H., Oikarinen, A., Puistola, U., Paakko, P., Ryhanen,   L :   Prevention by zinc of rat lung collagen accumulation in carbon tetrachloride injury. Am. Rev. Respir. Dis. 



  132, 536-540 (1985)). 



   En outre, on a également effectué des recherches pour trouver un procédé afin d'améliorer le fibrose pulmonaire en utilisant des modèles de fibrose induite expérimentalement (Anttinen, H., et coll., ibidem, Pepin,   J. M.,   Effect of dimethyl sulfoxide (DMSO) on bleomycin-induced   putmonary   fibrosis, Biochemical. 



    Pharmacol. 34, N"13, 2386-2389, (1985) ).   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Les présents inventeurs ont trouvé que la fibrose pulmonaire induite par ces agents expérimentalement à des animaux peut être améliorée par l'administration des présents composes. 



   Les présents composés sont donc efficaces comme agents améliorants pour la fibrose pulmonaire. 



   Les composés préférés des dérivés de dithiol représentés par la formule générale (I) sont donnés au Tableau I. 



   TABLEAUI 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> n  <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> P9 <SEP> ou <SEP> indice <SEP> de <SEP> réfaction
<tb> 1 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> Pf <SEP> 134, <SEP> 5"-135"C
<tb> 2 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> Pf <SEP> 113  <SEP> C
<tb> 3. <SEP> n-C3H7 <SEP> n-C3H7 <SEP> 0f <SEP> 73  <SEP> - <SEP> 75  <SEP> C
<tb> 4 <SEP> C2HS <SEP> 3H7 <SEP> Pf <SEP> 59  <SEP> - <SEP> 60  <SEP> C
<tb> 5 <SEP> n-C4H9 <SEP> n-C4H9 <SEP> Pf <SEP> 55  <SEP> - <SEP> 57  <SEP> C
<tb> 6 <SEP> i-C4H9 <SEP> i-C4H9 <SEP> Pf <SEP> 76  <SEP> - <SEP> 78  <SEP> C
<tb> 7 <SEP> C7 <SEP> H5 <SEP> i-C3H7 <SEP> Pf <SEP> 57  <SEP> - <SEP> 58  <SEP> C
<tb> 8 <SEP> CH3 <SEP> i-C4H9 <SEP> nD20 <SEP> 1,5928
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Le numéro du composé utilisé ici dans la présente description dénote celui qui correspond au numéro du Tableau I présenté ci-dessus. 



   Les présents composés sont extrêmement peu toxiques pour les mammifères, et les valeurs de DL50 des toxicités orales aiguës pour les souris mâles sont à un niveau très faible, de l'ordre de 1 000   a   6 000 mg/kg de poids corporel ou plus, en général. Les toxicités des composés préférés données au Tableau I sont les suivantes : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> nO <SEP> DL50
<tb> 1 <SEP> > 6 <SEP> 000
<tb> 2 <SEP> 4 <SEP> 900
<tb> 3 <SEP> > <SEP> 6 <SEP> 000
<tb> 4 <SEP> 3 <SEP> 120
<tb> 5 <SEP> > <SEP> 6 <SEP> 000
<tb> 6 <SEP> 4 <SEP> 700
<tb> 7 <SEP> 2 <SEP> 700
<tb> S <SEP> 5 <SEP> 800
<tb> 
 
En outre, ces composés   n'ont   pas d'effet nocif sur les animaux expérimentaux auxquels on-les administre, dans la mesure où les doses employées sont dans l'intervalle ordinaire d'administration. 



   Lorsqu'on emploie les composés représentés par la formule générale I selon l'invention, on les utilise sous la forme appropriée pour qu'ils présentent l'efficacité visée comme agent améliorant pour la fibrose pulmonaire. On peut également les formuler, selon des procédés et moyens habituels adoptés dans ce domaine, 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 en compositions pharmaceutiques sous la forme d'un mélange avec un diluant pharmaceutiquement acceptable   et/ou   une autre substance pharmacologiquement active. 



  Autrement, on peut également fournir les compositions pharmaceutiques de l'invention sous la forme d'unités pharmaceutiques commodes pour leurs objectifs individuels d'applications qui contiennent le composé de l'invention seul ou le contiennent   melange     a un   
 EMI6.1 
 diluant phar < naceuti) uen) entcfepY & fe ef/ü une avtre substance pharmacologiquement active. 



   Les compositions pharmaceutiques de 1'invention peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. L'agent pharmaceutique de l'invention peut donc prendre une forme appropriée à l'administration orale ou parentérale. 



   On peut également fournir l'agent pharmaceutique de l'invention sous forme d'unités d'administration. 



  Dans ce cas, la composition pharmaceutique contient une quantité efficace de composés ingrédients actifs. 



  Ladite quantité efficace doit déslgner un certain intervalle selon les modifications dans diverses conditions. 



   La forme sous laquelle les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent etre fournies, comprend, par exemple, les poudres, granulés, comprimés, comprimes enrobés, pilules, capsules, suppositoires, suspensions, liquides, emulsions, ampoules, injections, produits à inhaler, etc... 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont fournies, selon les besoins, à l'état aseptique ou sous la forme d'une solution aqueuse isotonique. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   La présente invention comprend le mode selon lequel le compose de formule générale I est administré sous la forme   d'un melange avec un diluant pharmaceutique-   ment acceptable. Le diluant ici mentionné désigne une matière autre que les composés représentés par la formule générale I. Le diluant peut être un solide, un semi-solide, un liquide ou une capsule ingérable. 



  Comme exemples de diluants, on peut citer les véhicules, produits de charge, agents liants, agents mouillants, désintégrateurs, agents tensio-actifs, lubrifiants, dispersants, agents tampons, agents assaisonnants, déodorants, colorants, agents de sapidité, agents de conservation, adjuvants de dissolution, solvants, agents de propulsion, etc..., bien que cette liste ne soit pas limitative. Ces diluants peuvent être utilises seuls ou sous la forme de deux ou, plusieurs membres. 



  Les diluants pharmaceutiquement acceptables tels que ci-dessus sont quelquefois utilisés sous la forme d'un mélange avec une autre substance pharmacologiquement active, relevant également de l'invention. 



   On peut préparer la compositlon pharmaceutique de l'invention selon n'importe quel procédé connu. Ainsi, on forme un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant, par exemple, en granulés, et on moule la composition granulaire ainsi formée, par exemple, en comprimes. Dans le cas où la composition pharmaceutique est conçue pour l'administration parenterale,   11   est preferable de la rendre aseptique et, si necessaire, de la rendre isotonique par rapport au sang. 



   Généralement, la composition pharmaceutique de 
 EMI7.1 
 l'invention contient d'environ 0, 01 à 100 % en poids, sur la base du poids de la composition, de composés 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 actifs. Ainsi, l'invention comprend le mode selon lequel ledit composé est utilise indépendamment. 



   Dans le cas où le composé de l'invention est formule en unites d'administration, les constituants individuels formant la composition formulée peuvent etre identiques ou différents quant à leur forme. Les formes les plus fréquement adoptées comprennent, par exemple, 
 EMI8.1 
 les suivantes : comprimes, granules, pilulespude comprimés enrobés, capsules, ampoules, etc,.. 



   Pour l'amélioration de la fibrose pulmonaire, la composition pharmaceutique de l'invention peut être appliquée aux mammifères, y compris   l'homme,   selon un procédé ordinaire adopté dans ce domaine, afin d'obtenir des effets tels que ceux présentés dans les tests ci-dessus effectués chez l'animal. Ainsi, la composition de l'invention est administrée par vole orale ou parentérale. L'administration orale comprend   l'adminis-   tration sublinguale et l'Inhalation, et l'administra-   tion parenterale   comprend   l'admihistration   au moyen d'une injection y. compris, par exemple, les injections sous-cutanées, intramusculaires et intraveineuses et l'instillation. 



   La dose de la composition pharmaceutique de   l'in-   vention varie selon de nombreux facteurs, y compris le type de mammifères, la difference de sensibilité, l'age, le sexe, le poids corporel,   l'état   clinique, l'état physique des malades, les modes d'administration, le moment et l'intervalle de l'administration, le type et les propriétés de la composition pharmaceutique, le type d'ingredient actif,   etc...   Dans certains cas, on peut donc rendre la dose de la composition pharmaceu- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 tique plus faible que la dose minimale mentionnée cidessus, tandis que dans d'autres cas, la dose dépasse la dose maximale mentionnée ci-dessous.

   Dans le cas où la composition pharmaceutique doit etre   adminlstrée   à une dose importante, 11 est préférable que la composition pharmaceutique soit administrée de façon fractionnée, plusieurs fois par jour. 
 EMI9.1 
 



  Dans le cas de radministration bcle lac) < s--- efficace pour les animaux est dans un intervalle allant de   0, 1 à   500 mg, de préférence de 1 à 100 mg,   d'ingfe-   dient actif par kg de poids corporel et par jour. Dans le cas de l'administration parentérale, la dose efficace pour les animaux est dans l'Intervalle allant de   0, 01 a   250 mg, de préférence de   0, 1 à   25 mg, d'ingrédient actif par kg de poids corporel et par jour. 



   Dans le cas de l'administration orale, la dose efficace pour l'homme, déduite de la dose efficace mentionnée ci-dessus, pour les   ani, maux,   en considérant les différences de sensibilité et les marges de sécurite, se situe avantageusement dans un Intervalle allant de   0, 1 à   250 mg, de préférence de 0,5 à 50 mg par kg de poids corporel et par jour. Dans le cas de l'administration parentérale, la dose efficace pour l'homme est dans l'Intervalle allant de   0,   01 à 100 mg, de préférence de   0, 1 à   25 mg, par kilogramme de poids corporel et par jour. 



   L'invention est précisée plus en détail ci-dessous avec référence aux exemples où toutes les parties sont pondérales. Les types et rapports des composants   a   employer peuvent etre modifies selon les besoins. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  Exemple   1   
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Compose <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> magnesium <SEP> lourd <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Lactose <SEP> 80 <SEP> parties
<tb> 
 On   melange   de manière homogène les composants 
 EMI10.2 
 On mélange de manière homogène les composants granulé. Exemple 2 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> Compose <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Silicate <SEP> d'aluminium
<tb> synthétique <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Phosphate <SEP> acide <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 5 <SEP> parties
<tb> Lactose <SEP> 75 <SEP> parties
<tb> 
 
On traite les composants mentionnés ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 1 pour obtenir une poudre. 



  Exemple 3 
 EMI10.4 
 
<tb> 
<tb> Compose <SEP> 4 <SEP> 50 <SEP> parties
<tb> Amidon <SEP> 10 <SEP> parties
<tb> Lactose <SEP> 15 <SEP> parties
<tb> Cellulose <SEP> cristalline <SEP> 20 <SEP> parties
<tb> Polyvinyle <SEP> alcool <SEP> 5 <SEP> parties
<tb> Eau <SEP> 30 <SEP> parties
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
On pétrit de fagon homogène les composants mentionnés ci-dessus, on granule, on seche et on tamise pour obtenir un granulé. 



  Exemple 4 
On incorpore 99 parties du granule obtenu dans 
 EMI11.1 
 lexempeavec une partJLe deestearate de caicium, P-JL puis on soumet à un moulage par compression pour obte- nir un comprimé de 10 mm de diamètre. 



  Exemple 5 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> 7 <SEP> 95 <SEP> parties
<tb> Polyvinyl <SEP> alcool <SEP> 5 <SEP> parties
<tb> Eau <SEP> 30 <SEP> parties
<tb> 
 
On traite les composants mentionnés ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 3 pour obtenir un granulé. On incorpore 90 parties du granulé ainsi obtenu avec 10 parties de cellulose cristalline, puis on procède   a   un moulage par compression pour obtenir un comprimé de 8 mm de diamètre. Ensuite, on forme ce comprimé en un comprimé enrobé de sucre en utilisant des quantités appropriées d'une suspension comprenant du sirop, de la gélatine et du carbonate de calcium précipité et un pigment. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



  Exemple 6 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Compose <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> partie
<tb> Agent <SEP> tensio-actif <SEP> non <SEP> ionique <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> parties
<tb> Solution <SEP> isotonique <SEP> de
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 97, <SEP> 0 <SEP> parties
<tb> 
 
On mélange les uns avec les autres les composants mentionnésci-dessusenchauffantpourformerune solution, qu'on refroidit ensuite, et qu'on stérilise pour obtenir une injection. 



  Exemple 7 
On repartit la poudre obtenue dans l'exemple   1   dans des capsules du commerce pour obtenir une capsule. 



   Les exemples expérimentaux sont donnes ci-dessous. 



  Exemple expérimental 1 Hodes opératoires Animaux 
Les animaux utilisés sont des rats   Sprague-Dawley   femelles auxquels on donne un régime alimentaire du commerce (Hankkija Cy, Helsinki, Finland). On   repar-   tit 40 rats en 4 groupes de 10, le premier servant de groupe témoin. Afin d'examiner l'effet du composé 4 sur l'accumulation de collagène dans le poumon, on induit une lésion en injectant du tétrachlorure de 

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 carbone   (CC1.)   par voie intrapéritonéale à des doses de 0, 1 ml/100 g de poids corporel (dilue avec un volume egal d'huile de paraffine) deux fois par semaine pendant 40 jours. Le troisième groupe reçoit des doses simultanées de CC14 et de compose 4.

   On met le composé 4 en suspension dans la gomme arabique et on l'administre par intubation gastrique à des doses de 100 mg par kg de poids corporel 5 fois par semaine pendant   40 jours. Le 4e groupe ne reçoit que le composé 4.   



  Deux animaux appartenant tous deux au groupe CC14 décèdent pendant l'experience. 



  Procédés de dosage 
A la fin de l'experience, on   anesthesie   les rats avec de l'ether on les pèse et on les décapite. On prélève rapidement les poumons, on les pèse et on conserve le poumon droit à -70 C jusqu'au dosage. On homogénéise des specimens de tissus pour la détermination de l'hydroxyproline et de 1a protéine totale avec un homogénéiser Ultra-Turrax à   OOC   dans   l'aeide ace-   tique 0, 5 M   (S     mll 9   de tissu), on dialyse contre l'acide acétique 0, 5 M, et on hydrolyse dans HC1 6 M 
 EMI13.1 
 à 1200C pendant la nuit. On dose I'hydroxyproline tissulaire par le procédé de Kivirikko et coll. et les protéines tissulaires totales en utilisant le procédé de l'azote   d's-amino   de Rubinstein et Pryce. 



   Procédé de dilatation-fixation 
On fixe le poumon gauche en injectant lentement une solution à 4   %   de formaldehyde et à 1 % de glutaraldéhyde dans la bronche principale avec la seringue 

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 de   1   ml en controlant avec une lentille grossissante. On poursuit la dilatation des poumons avec le fixatif jusqu'a ce que la plèvre soit lisse et que l'organe 
 EMI14.1 
 semble rempli. On laisse alors la bronche non fermée et on met les poumons dans la même solution jusqu'a fixation. Lorsque la bronche est laissée non fermée, les poumons humains, au moins, semblent prendre un volume assez constant pendant la fixation, un peu   supérieur à la capacité résiduelle fonctionnelle. 0n   découpe alors les poumons de façon sagittale et on Inclut les tranches dans la paraffine.

   On découpe des sections   a   5   m   et on les colore à l'hématoxyline- éosine, au colorant au fer de Pearl, et aux colorants élastiques de van   Gieson   et de Verhoeff. 



  RésultatsetCommentaires 
 EMI14.2 
 Induction de ja fibrose pulmonaire ar CC14 : effet 4 du present compose 
La dose totale de 1,2 ml de CC14 pour 100 g de poids corporel reçue par les rats accrolt de   fag ; on   significative le rapport du poids du poumon au poids corporel total et la teneur totale en protéines du poumon, tandis que la teneur relative en protéines des poumons diminue. Le composé 4, administré par voie orale, permet de normaliser complètement ces paramètres (voir Tableau   11). L'induction   par CC14 provoque également un accroissement significatif de la teneur totale en hydroxyproline des poumons et là encore le traitement au compose 4 normalise les valeurs (voir figure 1). 

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  Effet du présent compose sur la morphologie de la lésion à CC14 
La structure   alveolaire   dans les poumons des dix rats témoins et les dix rats qui reçoivent le composé 4 est normale mais dans B poumons sur 9 provenant de rats ayant subi une induction par CC14'les parois alvéolaires sont élargies presque dans tout l'organe 
 EMI15.1 
 t TLnf n Fe es päT ds cTel l u Ire sirn f a mm a to i r & s y co m- pris surtout des macrophages et des lymphocytes et seulement de façon occasionnelle des granulocytes neutrophiles. Certains espaces aériens contiennent un oedème alvéolaire abondant et des macrophages, qui presentent souvent une vacuolisation cytoplasmique. 



  Tous les poumons présentent des foyers de parois alvéolaires nécrotiques. 5 poumons sur 9 provenant de rats ayant   rçu CC14 et   de rats traites au composé 4 présentent une structure alvéolaire assez normale, tandis que 4 présentent des signes variables de reaction inflammatoire avec un minimum d'oedème. Ces poumons présentent également moins de fibroses interstitielles que ceux provenant des rats induits par CC14 n'ayant pas reçu le composé 4.

   Tous les poumons présentent certains foyers de parois alvéolaires nécrotiques, cependant, ce qui indique une lesion alvéolaire diffuse. 

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 EMI16.1 
 TABLEAU II Effet de CC14 et du composé 4 sur le rapport poids du poumon/poids corporel total et la teneur du poumon en protéines 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> Teneur <SEP> totale <SEP> Teneur <SEP> relative
<tb> Poids <SEP> du <SEP> en <SEP> protéines <SEP> en <SEP> protéines <SEP> du
<tb> Croupe <SEP> poumon/du <SEP> poumon <SEP> poumon
<tb> poids <SEP> corporel <SEP> (mg/ <SEP> g <SEP> de <SEP> poids
<tb> (%) <SEP> (mg/ <SEP> poumon) <SEP> du <SEP> poumon)
<tb> 
 
 EMI16.3 
 
<tb> 
<tb> Témoin <SEP> (T) <SEP> 0,86¯0,19 <SEP> 40,88¯6,38 <SEP> 22,79¯2,89
<tb> Composé <SEP> 4 <SEP> (M) <SEP> 0,81¯0,12 <SEP> 38,31¯4,90 <SEP> 22,20¯2,76
<tb> CC14 <SEP> (I) <SEP> 1,49¯0,31* <SEP> 48,14¯8,91** <SEP> 16,

  40¯2,14***
<tb> CC14 <SEP> +
<tb> composé <SEP> 4 <SEP> (M+I) <SEP> 0,89¯0,17 <SEP> 40,07¯6,05 <SEP> 20,61¯2,05
<tb> 
 Différences significatives d'avec tous les autres groupes dans les analyses univoques de la variance * :   P < 0, 1, ** :   P < 0,05, ** : P < 0,01 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 Figure 1. : Effet du composé 4 sur la teneur en hydroxyprollne du poumon dans les lésions induites par   Cl14.   

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



   Le traitement avec le composé 4 normalise   complue-   tement le rapport du poids du poumon au poids corporel et la teneur relative en protéines et la teneur totale en hydroxyproline. Morphologiquement, le composé 4 semble empêcher les modifications inflammatoires exsudatives et la fibrose interstitielle, mais non l'effet toxique primaire de CC14 sur l'endothélium capillaire ou   l'epithelium   alvéolaire, d'où une lesion alvéolaire diffuse. On en conclut que le composé 4 peut être un médicament utile pour la prévention de la fibrose pulmonaire. 



  8rève explication des dessins 
La figure   1   montre l'effet du composé 4 sur la teneur en hydroxyproline du poumon dans les lesions induites par CC14 où T dénote le groupe témoin, M dénote le groupe au composé 4, I dénote le groupe à CC14 et M + I dénote le groupe à CC14 et le composé 4.

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un dérivé de dithitiol représenté par la formule générale (I) : EMI19.1 EMI19.2 où Rl et R2 sont identiques ou differents et représentent des groupes alcoyle en C- & C., pour la fabrication d'un I mEdicament destiné à traiter la fibrose pulmonaire.
2. Utilisation selon la revendication l, caractérisée en ce que le dérivé de dithiol précité est le diisopropyl 1, 3-dithiol-2-ylidène malonate.