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Compositions pharmaceutiques transdermiques multicouches ayant un effet prolonge et procédé pour les préparer.
La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques multicouches ayant un effet prolongé et a un procédé pour leur préparation.
Selon l'invention, on fournit des compositions
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pharmaceutiques transdermiques multicouches (Systeme therapeutique transdermique) ayant un effet prolonge, dans les- quelles une ou plusieurs couches de stockage contenant le composant actif, une couche de regulation ä base de copolymère d'éthylène/acetate de vinyle et une couche adhesive sont appliquees sur un support.
On connalt plusieurs procédés de préparation des compositions pharmaceutiques transdermiques ayant un effet prolonge, selon lesquels on utilise des polymères synthéti- ques pour fournir une libération uniforme et de longue duree du composant actif. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une couche pour le stockage du composant actif à partir de laquelle celui-ci diffuse vers la surface de la peau et, si cette couche ne peut pas etre fixée sur la surface de la peau, également une couche adhésive distincte.
En plus des couches ci-dessus, une autre couche peut être insérée entre la couche de stockage et la peau, cette couche étant perméable au composant actif et contrôlant la vitesse de diffusion dudit composant actif. Des compositions de systeme thérapeutique transdermique préparées par les methodes connues contiennent généralement une autre couche faite d'un polymere et/ou d'un metal, ladite couche (tant fixée ä la couche de stockage et servant ä recouvrir le cöte de l'emplâtre opposé a la peau. Plusieurs Brevets sont relatifs Åa de telles compositions pharmaceutiques transdermiques
Le materiau polymère de la couche stockant le composant actif varie de procédé en procédé, en fonction du composant actif particulier.
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Des couches de stockage non-adhesives sont décrites dans les Brevets US NO 3 946 106,3 992 518 et 4 053 580 ; les spécifications de Brevets japonais N'82 146 711 et 83 11 136 et le Brevet allemand NO 3 319 469. Les compositions pharmaceutiques préparées par les methodes ci-dessus sont caractérisées en ce qu'elles
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ont toutes un effet de longue durée. Ces compositions cependant, ne conviennent pas pour fournir une liberation uni- forme de composant actif, qui est constante dans le temps.
Des couches de stockage de caractère adhesif sont décrites dans les Brevets japonais NO 82 42 619,82 59 977, 82 75 917, 82 107 155, 81 123 117,82 125 753 et 82 179 271.
Bien que les compositions pharmaceutiques préparées par ces méthodes aient un effet prolongé, on n'obtient pas de libe- ration uniforme du composant actif. Selon les Brevets japonais NO 59 84 811,59 84 813 et 81 24 733 et le Brevet publie hollandais NO 82 01 034, une couche régulant la libre- ration du composant actif est appliquée et elle fournit une libération uniforme de composant actif en plus de l'effet prolongé.
Cependant, dans ces compositions pharmaceutiques, le caractère de la couche de polymere de régulation doit être choisie en fonction de la qualité du composant actif L'inconvenient des méthodes ci-dessus, mettant en oeuvre une couche de rbgulation, reside en ce que la quantité de composant actif liberee par unité de temps ne peut etre con- trolle que par la modification de la surface du Systeme therapeutique transdermique. Ceci peut provoquer des problèmes de posologie, ou le maintien d'un niveau thérapeutique peut
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necessiter l'utilisation d'une surface de largeur intolera- ble.
L'invention a pour objet de fournir un procédé, qui, tout en maintenant les avantages des couches de polymères, en particulier ceux des couches de polymères de regulation, utilisées dans les méthodes connues fournit des compositions pharmaceutiques transdermiques dans lesquelles
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on peut obtenir la libération du composant actif necessaire et suffisant pour donner le taux therapeutique desire, sans modifier la surface de la composition.
La présente invention repose sur la constatation selon laquelle, si une feuille de copolymere d'éthyl & ne/ace- tate de vinyle soumise à une radiation de haute énergie (par exemple un rayonnement gamma ou électronique) et à un étirage ultérieur, est utilisée dans une composition pharmaceutique transdermique en tant que couche de regulation, la quantité de composant actif diffusée ä travers cette couche par unite de temps peut être modifiée en fonction du taux d'irradiation et de l'etirage.
La presente invention repose sur l'autre constatation selon laquelle le rapport des unites monomères d'éthylene et d'acetate de vinyle formant la feuille de copolymère irradiée et étirée, exerce également un effet sur la quantité de composant actif diffusée à travers la feuille par unite de temps, et la direction et la force de cet effet sont influencées par le caractere hydrophile ou hydrophobe du composant actif.
On a aussi trouvé que, dans le cas d'un rapport determine des monomères, la libération du composant actif dépend notablement du poids moléculaire du polymere de la couche de regulation, également.
11 apparalt ä la suite de ce qui précède, qu'en harmonisant soigneusement les trois facteurs ci-dessus, on peut reguler la quantite du composant actif diffusée a travers la surface par unité de temps, d'une façon qui fournit l'effet thérapeutique desir6.
Selon le procédé de la presente invention, on utilise une telle feuille de copolymere d'éthylène/acétate de vinyle soumise ä une irradiation à haute énergie et un etirage ultérieur comme couche de regulation, qui comprend les monomeres d'ethylene et d'acetate de vinyle selon un certain rapport, le polymere ayant un poids moleculaire qui depend du caractère du composant actif et du taux therapeu- tique ä atteindre.
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Selon le procédé de la présente invention, on utilise en tant que feuille de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle, un produit multicouche qui a une teneur en acdtate de vinyle de 2 ä 40 % en moles, une épaisseur (avant étai- rage) de 100 à 300 um, et a un indice de fluidité (19012, 16)
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de 2 a 20 g/10 minutes.
Selon la présente invention, on fournit un procédé pour préparer une composition pharmaceutique transdermique (système thérapeutique transdermique) ayant un effet prolongd selon lequel on applique une ou plusieurs couches de stockage contenant 11 ä 20 % en poids de composant (s) actif (s) sur une couche support imperméable mdtallique et/ou du polymère ayant une épaisseur de 50 ä 200 pm, puis on applique sur la ou les couches de stockage une couche de régulation et enfin, une couche adhésive auto-adhérant ayant une dpaisseur de 5 ä
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100 pm.
Selon les aspects caractéristiques du procédé de la presente invention, on utilise comme couche de regulation une feuille de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle comprenant 2 ä 40 % en moles d'acétate de vinyle, préalablement soumise ä une épaisseur de 100 ä 300 um à un rayonnement de haute énergie à une dose de 1 ä 15 Mrad, de préférence à un rayonnement électronique et ensuite ä un étirage
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jusqu'd une épaisseur de 2 ä 200 pm sous un traitement thermique à 90 C.
L'épaisseur de la feuille de copolymere d'ethylene/ acétate de vinyle est de préférence telle qu'elle n'est pas superieure ä la profondeur de penetration du rayonnement ä haute energie. Ainsi, après le traitement thermique et l'étirage, la couche polymere de régulation exerce l'effet inhibant la diffusion à travers toute la section droite de celle-ci.
Cependant, on peut aussi procéder en utilisant une feuille de copolymère ayant une épaisseur telle que la profondeur de penetration du rayonnement ne représente qu'une partie (la moitié ou mdme le dixibme) de l'épaisseur de la
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feuille. Dans ce cas, l'effet de regulation (inhibant la diffusion) et la feuille étirée est proportionnel à l'épais- seur de la couche irradiée.
L'effet de rétention du composant actif de la feuille de regulation peut aussi être influence par le taux d'étirage, si celui-ci s'élève ä 100/200 ou 100/250 pour les molécules de composant actif plus grosses et à 100/150 pour des molécules de composant actif plus petites. Dans le cas d'un composant actif de caractère hydrophile (par exemple, le sulfate de terbutaline), il est préférable de soumettre à un rayonnement une feuille de copolymère ayant une teneur supérieure en acétate de vinyle (20 à 30 % en moles), tandis que dans le cas d'un composant actif hydrophobe (par exemple, la trinitrine), il convient d'irradier une feuille de copolymère ayant une teneur inferieure en acétate de vinyle (10 à 15 % en moles).
La feuille ä irradier peut aussi être préparée à partir d'un copolymere d'ethylène/acétate de vinyle auquel a eté ajout6, avant la mise en forme de feuille (par exemple par extrusion), un homopolymere d'acétate de polyvinyle dans le cas d'un composant actif fortement hydrophile et un homopolymere de polyethylene pour des composants actifs hydrophobes. La presence des homopolymeres dans la feuille de régulation peut exercer un effet sur la perméabilité de cette feuille.
Selon une forme de realisation préferée du procédé de la presente invention, on peut avantageusement procéder en introduisant dans la couche de stockage, en plus du composant actif, des additifs qui facilitent la diffusion uniforme du composant actif â travers la couche de regulation (par exemple du glycérol, l'huile de vaseline) et/ou augmentent l'absorption transdermique (par exemple le dithvl- sulfoxyde, la capsaicine).
La couche de stockage utilisée dans la presente invention peut gtre ä la temperature ambiante ou du corps,
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soit solide, comme une gelee (par exemple en présence d'alcool polyvinylique ou de gélatine) ou liquide, lequel est ajusté à une viscosité convenable (par exemple dans le cas d'une solution du composant actif dans le glycérol ou en suspension et en émulsion aqueuse ou huileuse). Dans le dernier cas, la couche de stockage de la composition doit etre scellee hermétiquement au niveau du plan de la couche par une soudure ou un collage.
Les couches individuelles du systeme therapeuti- que transdermique préparé par le procédé de la présente invention sont fixées les unes aux autres et, en cours d'utilisation, ä la peau sans présence d'air. Si l'adhérence entre les couches individuelles est insuffisante, il faut appliquer une couche adhesive separee. Il est cependant judicieux d'utiliser une couche adhésive permeable au composant actif. On peut procéder de préférence en utilsiant ä ce propos un adhésif auto-adhérant ä basei'eaude type acry- late. Le côté opposé de la composition (systeme thérapeutique transdermique) peut être ferme par une couche impermeable au composant actif et aux autres substances ä bas poids moleculaire présentes dans la composition.
Ainsi, on peut employer une feuille d'aluminium de preference renforcée par
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un ou plusieurs polymeres (par exemple, chlorure de polyvinylidene, polyolefine, chlorure de polyvinyl, etc.) Selon le procédé de la presente invention dans la préparation des compositions pharmaceutiques transdermiques, on ne peut utiliser aucun matériau pouvant réagir chimiquement avec le composant actif. De plus, on ne peut mettre en oeuvre que des composants (par exemple des additifs ä bas poids moleculaire) qui reagissent physiquement (par exemple en donnant un gonflement limité) uniquement avec le materiau de la couche support et la couche de régi- lation.
Selon une forme de réalisation referee du procédé de la presente invention, on assemble une feuille d"almuinium
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renforcée par un polymere avec 100 g d'une couche de stockage contenant 1 ä 20 g du compposant actif. Pour cela, on coule ou on colle cette couche sur la feuille d'aluminium. La feuille de regulation, irradiée et étirée, est fixée sur l'autre face de la couche de stockage. Cela peut être accompli par laminage pour une matrice de stockage ayant une surface auto-adhésive ou par collage dans le cas d'un autre type de matrice solide ou de poche.
Lorsqu'on utilise une couche de stockage liquide, on peut préparer l'une ou les deux faces de la poche soudée ä partir de la feuille de copolymere de regulation suivant la presente invention. La couche collante auto-adhésive qui fixe le systeme thérapeutique transdermique ä la peau, peut être appliquée sur la surface de la feuille de régulation par coulee laminaire. Cette couche adhésive de fixation de la composition transdermique de l'invention peut aussi être coulee sur la surface libre de la feuille de fermeture de- passant de la couche de stockage et dans ce cas, un adhésif. qui peut etre appliqué de façon concentrique sur le système thérapeutique transdermique, presse directement la feuille de regulation sur la peau.
La feuille de copolymere d'ethylene/acetate de vinyle soumise ä une irradiation dans le procédé de l'invention, peut être. préparée à partir d'un mélange de poudres ou de granulés melanges (dans le cas de l'addition d'homopolymere) selon des techniques usuelles et classiques de formation de feuille de l'industrie plastique (par exemple par coulée, précipitation, extrusion, soufflage de feuille).
On préfère préparer ladite feuille de copolymere de composition convenable par extrusion.
Les avantages du pcoédé de l'invention peuvent être résumés de la façon suivante : (a) Le procédé convient pour formuler efficacement des composants actifs correspondants à une gamme tres large de polarité (c'est-a-dire de caractère hydrophile/hydrophobe) et de poids moléculaire.
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(b) Le procédé est facilement faisable du point de vue technique par une combinaison convenable des equipements classiques utilises géneralement dans diverses branches de l'Industrie.
(c) La composition pharmaceutique preparee par le procédé de la présente invention fournit une liberation prolongee et uniforme du composant actif.
(d) La composition pharmaceutique de la présente invention permet un ajustement exact de la dose fournissant le taux thérapeutique avantageux désiré.
(e) La composition pharmaceutique préparée selon la présente invention fournit une liberation prolongee et uniforme du composant actif sans augmentation exagérée de la concentration du composant actif dans la couche de stockage (la durée limite de liberation uniforme de composant actif peut coincider avec le moment de l'epuisement de la couche de stockage).
(f) Le procédé de la présente invention supprime la nécessité d'accroitre la surface de la composition, parce qu'on peutobtenir une dose convenable de libération du composant actif sans augmenter cette surface également.
(9) La composition pharmaceutique de 11 invention permet la modification du dosage de composant actif sans changer la composition de la feuille régulatrice, (h) Selon le procede de la presente invention, il est possible d'appliquer a partir de la meme surface, différentes quantités du composant actif sur la peau, si bien que cela élimine le réajustement long et couteux de l'equipement de fabrication.
(i) Le procédé de la présente invention permet l'utilisation de feuilles de régulation de type identique pour la preparation des compositions transdermiques contenant différents composants actifs.
Conformément ä un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques
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(pansements médicamenteux transdermiques) préparées selon le procédé ci-dessus de la präsente invention.
La présente invention est davantage illustrée ä l'aide des Exemples non-limitatifs suivants.
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EXEMPLE 1
On applique 0, 8 g d'une matrice contenant de la trinitrine sur le cote PE (polyéthylène) d'une feuille à trois couches (Triplex) (consistant en couches de 60 pm de polyethylene (PE), de 15 pm d'Al et de 20 pm de polypropylène bi-orienté (BOPP). Cette matrice est obtenue par mélange de 13, 75 g de lactose comprenant 10 % en poids de trinitrine, 16, 5 g de lactose et 13, 75 g d'une solution aqueuse ä 10 % en poids de polyéthylèneglycol 400 dans un mortier.
Une feuille de régulation est placée sur la matrice. Cette
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feuille de regulation est extrudée ä partir d'un copolymere granulaire d'ethylene/acétate de vinyle C le % en moles d'acetate de vinyle s'leve ä 8-10 ; indice de fluidite (190/2, 16) = 2-3 g/10 minutesJ à une épaisseur de 120 pm et irradiée dans un bétatron à une densité de courant de 6,05 A/cm2 pendant 6 secondes en quatre coups. La dose transférée s'leve ä 12 Mrad, ce qui fournit une réticulation à 40 % de la feuille (mesurée selon ASTM D 2675). La feuille est ensuite soumise ä un etirage longitudinal ä un taux de 100/150, ä chaud sur un bain chauffant à 90 C. Après l'étirage, l'épaisseur de la feuille s'élève ä 70 pm.
La feuille de regulation est soudee au cote polyethylene de la feuille de Triplex dans un soudeur de feuille ä 180oC, si bien que la matrice reste dans la "poche" formée et que la dimension de la surface de la "poche" enduite du copolymère d'ethylene/
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acétate de vinyle (EVA) s'eleve ä 10 cm2. La surface d'éthylène/acétate de vinyle de la"poche"est revetue d'un adhésif auto-adhérant aqueux ä base d'acrylate ayant une teneur en substances sèches de 56, 5-57 % en poids, un pH de 7, 5 ä 8 et une densité de 0,886 g/cm3.
La libération du composant actif ä partir d'un
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tel système thérapeutique transdermique est de 2,6-10- g/ cm2/h et elle reste constante pendant 48 heures (mesuree selon Prakash R. Keshamy et Yie W. Chien : Drug Development and Industrial Pharmacy 10/6, 883 - 913 (1984) ). Cela permet une libération de 6 mg de trinitrine à partir d'une surface de 10 cm2 en 24 heures.
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EXEMPLE 2
Le systeme couplé en couches suivant l'Exemple 1 est préparé, sauf que la feuille de regulation est extrudee ä partir d'un copolymère granulaire d'éthylène/acétate de vinyle ayant une composition différente C % molaire d'acetate de vinyle = 27 - 30 : indice de fluidité (190/2, 16) = 17 - 25 g/10 minutes] à une épaisseur de 150 pm. La feuille est irradiée dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une énergie de 15 Mrad, à 5 reprises (en 5 coups) Le taux de réticulation atteint 70 %. La feuille irradiée est étirée ä un taux de 100/200 à 90 C. Une mesure in vitro effectuée sur le système thérapeutique transdermique ainsi obtenu indique que la trinitrine est libérée à une vitesse constante de 4,2.10-5 g/cm2/h pendant 36 heures.
Cela permet une liberation de trinitrine de 10 mg ä partir d'une surface de 10 cm2 en 24 heures.
EXEMPLE 3
Le système couple suivant l'Exemple 1 est préparé sauf que la couche de regulation est extrudee ä partir d'un copolymère granulaire d'éthy1ène/acétate de vinyle ayant une composition différente [% molaire d'acetate de vinyle = 8 - 10 ; indice de fluidité (190/2, 16) =2-3 g/10 minu- testy ä une épaisseur de 200 pm. La feuille est irradiée dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une energie de 15 Mrad, ä cinq reprises (en cinq coups). Le taux de réticulation est de 70 %. La feuille est utilisée sans étirage.
Une mesure effectuée in vitro indique une libération cons-
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- 5 2 tante de trinitrine de 1, 04. 10- 5 g/cm2/h obtenue pendant 48 heures. Ceci permet une libération de trinitrine de
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2, 5 mg ä partir d'une surface de 10 cm2 en 24 heures.
EXEMPLE 4
Un système couple suivant l'Exemple 1 est préparé sauf que la couche de regulation est extrudée ä partir d'un copolymère granulaire d'ethylene/acetate de vinyle ayant une composition differente C % en moles d'acetate de vinyle = 18 - 20 ; indice de fluidité (190/2, 16) = 2-3 g/ 10 minutes* a une épaisseur de 150 pm. La feuille est irradiée dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une énergie de 15 Mrad à cinq reprises successives (en cinq coups). Le taux de réticulation est de 70 %. La feuille est étirée longitudinalement ä un taux de 100/200 ä 90oC. La feuille ainsi obtenue ayant une épaisseur de 70 pm, estutilisée comme membrane de régulation.
Selon des mesures in vitro effectuées sur la composition ainsi obtenue, on constate une liberation constante de trinitrine de 9,84.10-5 g/cm/h pendant 18 heures. (La linbarité de la liberation de trinitrine peut être améliorée par l'augmentation de la teneur en trinitrine de la couche de stockage). Ceci permet
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une liberation de trinitrine de 23 mg ä partir d'une sur- 2 face de 10 cm en 24 heures.
EXEMPLE 5 On coule 45 9 d'une dispersion sur le côté alumi- nium d'une feuille de 18 x 14 cm taillée à deux feuillets comprenant une couche d'Al de 20 am et une couche de 20 pm de polypropylene bi-oriente (BOPP). Cette dispersion est préparée par mélange de 45 g d'une émulsion de polymere aqueux (teneur en substance sèche de 50 % en poids ; teneur en acetate de vinyle de 60 % en poids ; teneur en maleate de dibutyle de 40 % en poids) avec 3 g de glycérol et 14 g de lactose comprenant 10 % en podis de trinitrine. La dispersion ainsi obtenue est séchée à l'air sur une plaque unie.
On applique après séchage, une couche adhesive autoadhérante aqueuse ä base d'acrylate qui sert ä fixer sur les couches une feuille de régulation décrite dans l'Exem-
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ple 1. La feuille de regulation est enduite d'un adhésif auto-adhérant pour la fixer sur la peau (voir l'Exemple 1). La plaque (18 x 14 cm) ainsi obtenue est découpée èn morceaux de 10 cm2. La mesure in vitro indique une liberation constante de trinitrine de 2, 5. 10- 5 g/cm/h pendant 60 heures.
Les résultats sont compatibles avec ceux qui sont obtenus dans l'Exemple 1, ce qui n'est pas surprenant parce qu'une feuille de régulation identique est mise eh oeuvre. La plus longue linéarité est due ä une plus forte teneur en trini-
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trine de la couche de stockage (50 mg/10 cm2).
EXEMPLE 6
Les couches sont préparées selon l'Exemple 5 jusqu'au collage de la feuille de régulation, sauf que 0, 7 g de 2-ter-butylamino-1-(3,5-dihydroxyphéryl)éthanol est utilisé comme matière de départ.
La feuille de régulation est préparée comme suit :
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On mélange 10 % en poids d'un copolymere granulaire d'éthylène/acétate de vinyle C % molaire d'acetate de vinyle = 18 - 20 ; indice de fluidité (190/2, 16) = 2 - 3 g/10 minutes avec un homopolymere d'acétate de vinyle, sous agitation mécanique. A partir de ce mélange, on prépare une feuille de 150 pm d'épaisseur par extrusion et l'on irradie cette feuille dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une dose de 15 Mrad ä cinq reprises (en cinq coups). Le taux de réticulation est de 40 %. La feuille irradiée est étirée longitudinalement à 90*C, ä un taux de 100/200. La feuille de regulation (épaisseur de 70 pm) ainsi obtenue est fixée et pourvue d'un adhésif auto-adhérant comme cela est décrit dans l'Exemple 5.
La liberation du composant actif du systeme thérapeutique transdermique ainsi obtenue s'élève à 8.10-6 g/cm2/h pendant 48 heures. Cela permet une libération de composant actif de 2 mg en 24 heures.
EXEMPLE 7
On fixe les systèmes therapeutiques transdermiques suivant les Exemples 1-6 sur la peau en appliquant
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un ruban adhésif sur le côté de la couche de fermeture de la composition, de telle sorte que celui-là déborde du sys- teme thérapeutique transdermique sur au moins 1 cm de chaque côté. La partie libre de la couche auto-adhésive fixe le système therapeutique transdermique sur la peau et la teneur en humidité de la peau forme un contact direct entre la peau et le système therapeutique transdermique. Le changement ci-dessus du mode de fixation n'exerce aucun effet sur les autres caractéristiques de la composition.
Les caractéristiques des compositions pharmaceutiques préparées selon les Exemples precedents sont comparées ä celles des compositions connues utilisees pour des propos analogues et les resultants sont rassembles dans le Tableau I.
TABLEAU I
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<tb> Composition <SEP> Surface <SEP> Quantite <SEP> de <SEP> trinitrine <SEP> libérée
<tb> (fabricant) <SEP> (cm) <SEP> (mg/24 <SEP> heures)
<tb> Transderm-nitro- <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> (CIBA)
<tb> Transderm-nitro- <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> 10 <SEP> (CIBA)
<tb> Nitro-Dur-5-5 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> (Key)
<tb> Nitro-Dur-10 <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> (Key)
<tb> Nitro-Dur-15 <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 5
<tb> (Key)
<tb> Nitro-Dur-20 <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> (Key)
<tb> Nitrodisc-16 <SEP> 8 <SEP> 5
<tb> (Searle)
<tb> Nitrodisc-32 <SEP> 16 <SEP> 10
<tb> (Searle)
<tb> Exemple <SEP> 3.10 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb>
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TABLEAU 1 (suite)
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<tb> Compositions <SEP> Surface <SEP> Quantité <SEP> de <SEP> trinitrine <SEP> libérée
<tb> (fabricant) <SEP> (cm2) <SEP> (mg/24 <SEP> heures)
<tb> ----Exemple <SEP> 1.
<SEP> 10 <SEP> 5
<tb> Exemple <SEP> 2. <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Exemple <SEP> 4.10 <SEP> 23
<tb>
Les donnees ci-dessus concernant les produits connus, sont decrites dans l'article de N. H. Parikh, A.
Babar, F. M. Plakogiannis : Pharm. Acta. Helv. 60 No. 2 (1985).
Comme le montrent clairement les données du Tableau I, dans le cas des compositions connues jusqu'à maintenant, la quantité de composant actif libérée était toujours régulée par la modification de la surface de la composition. La dose de composant actif pourrait être doublée par le doublement de la surface utile de la composition.
D'un autre cote, en utilisant le système couplé de la presente invention, la dimension de la composition ne doit pas plus être modifiée, une quantité de 2, 5 ä 23 mg de trinitrine peut etre libérée ä partir d'une surface de 10 cm2 et cela correspond au niveau thérapeutique requis.
EXEMPLE 8
Le système couplé suivant l'Exemple 1 est préparé sauf que la matrice est obtenue par melange de 20 g de lactose contenant 10 % en poids de trinitrine avec 20 g de propylèneglycol (Fluka AG PRACT) dans un mortier. Une mesure in vitro indiqueune liberation constante de trinitrine de 2, 6. 10 g/cm/h pendant 24 heures.