AT393958B - Verfahren zur herstellung transdermaler geschichteter pharmazeutischer praeparate mit langanhaltender wirkung - Google Patents

Description

AT 393 958 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von transdermalen geschichteten pharmazeutischen Präparaten (Pflastern) mit langanhaltender Wirkung, indem man auf den Träger eine oder mehrere wirkstoflhaltende(n) Speicherschicht(en), eine aus einen Aethylen/Vinylacetat Kopolymer bestehende Reglerschicht und eine Klebeschicht aufbringt

Es sind mehrere Verfahren bekannt nach welchen bei der Herstellung von transdermalen pharmazeutischen Präparaten dauerhafter Wirkung synthetische Polymere Verwendung finden, um eine gleichmäßige und langanhaltende Wirkstoffabgabe zu sichern. Diese pharmazeutische Kompositionen enthalten eine Schicht zur Speicherung des Wirkstoffes, aus welcher der Wirkstoff in Richtung der Hautoberfläche diffundieren kann, und - falls dies zur Fixierung an die Haut ungeeignet ist - auch eine separate Klebeschicht Die nach den bekannten Methoden hergestellten Präparate können weiterhin, eine für den Wirkstoff durchdringbare Schicht enthalten, welche zwischen die Speicherschicht und die Haut eingefügt die Wanderungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes regelt Die nach den bekannten Verfahren hergestellten transdermalen Formen enthalten im allgemeinen eine weitere, aus einem Polymer und/oder Metall gebildete Schicht welche der Speicherschicht angeschlossen ist und zur Abschließung der der Haut entgegengesetzten Seite des Pflasters dient Derartige transdermale Präparate werden in einer Mehrzahl von Patentschriften offenbart

Das Polymermaterial der Wirkstoffspeicherschicht ist in Abhängigkeit vom Wirkstoff von Verfahren zu Verfahren verschieden.

In den US-PS 3 946 106, 3 992 518 und 4 053 580, in den japanischen Patentschriften Nr. 57 146 711 und 58 011 136 und in der BRD Patentschrift DE-OS 3 319 469 werden Verfahren beschrieben, nach welchen Speicherschichten eines nichtklebenden Charakters verwendet werden. Die nach diesen Methoden hergestellten Präparate können gemeinsam so gekennzeichnet werden, daß diese eine dauerhafte Wirkung zeigen, eine in der Zeit konstante Wirkstoffabgabegeschwindigkeit jedoch nicht gewähren.

In den japanischen Patentschriften Nr. 57 42 619, 57 059 977, 57 075 917, 57 107 155, 57 123 117, 57 125 753 und 57 179 271 werden Speicherschichten eines Klebestoffcharakters vorgeschlagen. Obwohl diese Präparate eine langanhaltende Wirkung gewährleisten, ist eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe nicht gesichert. Nach den in den japanischen Patentschriften Nr. 59 084 811, 59 084 813 und 56 23 733 und in der niederländischen Patentanmeldung Nr. 82.01034 beschriebenen Verfahren wird eine die Wirkstoffabgabe regelnde Schicht eingesetzt und dadurch neben der langanhaltenden Wirkung auch die gleichmäßige Wirkstoffabgabe gesichert. In diesen Präparaten muß jedoch die Qualität der regulierenden Polymerschicht auf Grund des Charakters des Wirkstoffes gewählt werden.

Ein Nachteil der, eine Reglerschicht verwendenden bekannten Verfahren liegt darin, daß die innerhalb der Zeiteinheit abgegebene Wirkstoffmenge nur durch Änderung der Präparatoberfläche modifiziert werden kann. Dies hat Dosierungsprobleme zur Folge bzw. die zur Aufrechterhaltung des erforderlichen therapeutischen Spiegels kann unverträglich große Schichtoberflächen zur Folge haben.

Das Ziel der Erfindung ist die Behebung der obengeschilderten Nachteile der bekannten Methoden und unter Beibehaltung der obigen Vorteile der in den bekannten Verfahren verwendeten polymeren Schichten - insbesondere der polymeren Reglerschichten - die Schaffung von transdermalen Präparaten, welche ohne die Oberfläche des Präparates zu ändern - die zum Erreichen des gewünscht»! therapeutischen Spiegels notwendige und ausreichende gleichmäßige Wirkstoffabgabe sichern.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß wenn man als Reglerschicht eine mit einer hochenergischen Bestrahlung (z. B. Gamma- oder Elektronbestrahlung) bestrahlte und einer Dehnung unterworfene Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie in Form eines transdermalen Präparates verwendet, die durch diese Schicht diffundierte Wirkstoffmenge in Abhängigkeit von Grad der Bestrahlungsbehandlung und der Dehnung modifiziert werden kann.

Die Erfindung beruht auf der weiteren Erkenntnis, daß das Verhältnis der die bestrahlte und gedehnte Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie bildenden Aethylen und Vinylacetat Monomereneinheiten auch eine Wirkung auf die durch die Folie innerhalb einer Zeiteinheit diffundierte Wirkstoffmenge ausübt und daß die Richtung und Größe dieser Wirkung mit Hilfe des hydrophilen bzw. hydrophoben Charakters des Wirkstoffes beeinflußt werden kann.

Es wurde weiterhin gefunden, daß unter Beibehaltung eines konstanten Monomerenverhältnisses die Wirkstoffabgabe auch durch das Molekulargewicht des in der Reglerschicht anwesenden Polymers wesentlich beeinflußt werden kann.

Es geht dem Obenangefuhrten hervor, daß durch sorgfältige Zusammenstimnung der obigen drei Faktoren die innerhalb einer Zeiteinheit durch die Oberfläche diffundierte Menge eines bestimmten Wirkstoffes so gewählt werden kann, daß dadurch die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt werden kann.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Reglerschicht eine mit einer hoch-energischen Bestrahlung behandelte und danach gegebenenfalls gedehnte Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie verwendet, in welcher das Verhältnis der Aethylen und Vinylacetat Monomeren und das Molekulargewicht des Polymers in Abhängigkeit -vom Charakter des Wirkstoffes und des gewünschten therapeutischen Spiegels gewählt wird.

Nach dem »findungsgemäßen Verfahren wird als Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie ein geschichtetes Produkt mit einem Vinylacetatgehalt von 2-40 Mol %; einer Dicke von 100 - 300 pm (vor Dehnung) und einem Fließindex (190/2,16) von 2-20 g/10 Min. verwendet. -2-

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Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen geschichteten pharmazeutischen Präparates (Pflasters) mit langanhaltender Wirkung, indem man auf einen impermeabilen (undringlichen) Metall- und/oder Polymerträger mit einer Dicke von 50 - 300 μιη eine oder mehrere, 1-20 Gew.-% Wiikstoff(e) enthaltende^) Speicherschicht(en), und darauf eine Reglerschicht und schließlich eine 5 -100 |im dicke selbstanhaftende Klebeschicht aufbringt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Reglerschicht eine Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie mit einem Vinylacetatgehalt von 2 - 40 Mol % verwendet, welche vorher in einer Dicke von 100 - 300 pm mit einer hoch-energischen Bestrahlung in einer Dosis von 1 -15 Mrad -vorteilhaft mit einer Elektronenbestrahlung - behandelt und danach bei 80 - 90 °C gegebenenfalls unter Dehnung auf eine Dicke von 2 - 200 μτη gebracht wurde.

Die Dicke der zu bestrahlenden Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie wird zweckmäßig so gewählt, daß die Stärke der Folie die Eindringungstiefe der hoch-energischen Bestrahlung nicht übertrifft. In diesem Falle übt nach der Bestrahlung und der Dehnung die Polymerreglerschicht ihre diffusionshemmende Wirkung im vollen Querschnitt aus.

Nach einer anderen Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine so dicke Kopolymerfolie verwendet, daß die Eindringungstiefe nur einen Bruchteil (z. B. die Hälfte oder sogar das Zehnte davon) beträgt. In diesem Falle ist die regulierende (diffusionshemmende) Wirkung der gedehnten Folie mit der Dicke der bestrahlten Schicht direkt proportional.

Die wirkstoffzurückbehaltende Wirkung der Reglerfolie kann auch mit dem Grad der Dehnung beeinflußt werden, indem man im Falle von größeren Wirkstoffmolekülen eine Dehnung von 100/200 oder 100/250 bzw. bei kleineren Wirkstoffmolekülen eine Dehnung von 100/150 verwendet. Es ist weiterhin zweckmäßig, im Falle von Wirkstoffen eines hydrophilen Charakters (z. B. Terbutalinsulfat) eine Kopolymerfolie mit einem größeren Vinylacetatgehalt (20 - 30 Mol %) und bei hydrophoben Wirkstoffen (z. B. Nitroglycerin) eine Kopolymerfolie mit einem kleineren Vinylacetatgehalt (10 -15 Gew.%) zu bestrahlen.

Die einer Bestrahlung zu unterwerfende Folie kann auch aus einem Aethylen/Vinylacetat Kopolymer hergestellt werden, welchem vor der Folienbildung (z. B. Extrudieren) im Falle von sehr hydrophilen Wirkstoffen ein Polyvinylacetat Homopolymer und bei sehr hydrophoben Wirkstoffen ein Polyäthylenhomopolymer zugemischt wurde. Die Anwesenheit dieser Homopolymere kann die Permeabilität der Reglerfolie beeinflussen.

Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man in die Reglerschicht außer dem Wirkstoff weitere Zusätze beimischt, welche die gleichmäßige Penetration des Wirkstoffes durch die Reglerschicht erleichtern (z. B. Glycerin, Vaselinöl) bzw. die transdermale Absorption fördern (z. B. Dimethylsulfoxyd, Capsaicin).

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Speicherschichten können bei Raum- bzw. Körpertemperatur fest oder gelartig (z. B. in Gegenwart von Polyvinylalkohol oder Gelatine) oder - auf eine geeignete Viskosität eingestellt - flüssig (z. B. im Falle von mit Glycerin gebildeten Wirkstofflösungen oder wäßrigen oder öligen Emulsionen oder Suspensionen) sein. Im letzteren Falle ist es erforderlich, daß die Speicherschicht des Präparates in der Ebene der Schicht mit Hilfe einer Schweißnaht oder durch Kleben geschlossen sein soll.

Die einzelnen Schichten der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Präparate sind zueinander und - unter Anwendung zu der Haut - ohne Luftspalt verknüpft Reicht dazu die Adhäsion zwischen den einzelnen Schichten nicht aus, muß eine separate Klebeschicht eingesetzt werden. Es ist zweckmäßig, ein für den Wirkstoff durchdringbare Klebeschicht zu verwenden. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere wäßrige selbstanhaftende Klebstoffe einer Acrylatbasis. Zur Abschließung der Rückseite des Pflasters dient eine für den Wirkstoff und die im Präparat anwesenden niedrigmolekularen Stoffe undringliche Schicht, welche zweckmäßig eine, mit einem oder mehreren Polymer(en) (z. B. Polyvinylidenchlorid, Polyolefine, Polyvinylchlorid) kaschierte Aluminiumfolie sein kann.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können bei dem Aufbau des Präparates solche Stoffe, welche mit dem Wirkstoff chemisch reagieren, nicht verwendet werden. Die verwendeten Materialen (z. B. niedrigmolekulare Zusätze) können auch in eine physikalische Wechselwirkung (begrenzte Schwellung) nur mit den Stoffen der Träger- und Reglerschichten treten.

Nach einer vorteilhaften Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zu 100 g einer Speicherschicht, welche 1 - 20 g des Wirkstoffes enthält, eine mit einem Polymer kaschierte Aluminiumfolie angeschlossen. Dies kann durch Gießen auf die Aluminiumfolie oder Kleben zur Folie geschehen. Die einer Bestrahlung unterworfene und gedehnte Reglerfolie wird der anderen Seitenoberfläche der Speicherschicht angeschlossen. Dies kann im Falle vom selbstklebenden Speichermatrixen durch Aufwalzung und bei anderen festen Matrixen oder Beuteln durch Kleben «folgen. Bei der Anwendung von flüssigen Speicherschichten können eine oder beiden, Seiten der geschweißten Beutel aus der erfindungsgemäß eingesetzten Reglerkopolymerfolie hergestellt werden. Die selbstanhaftende Klebeschicht kann auf die Oberfläche der Reglerfolie durch Schichtgießen aufgebracht werden. Diese fixierende Klebeschicht des durch das erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten transdermalen Präparates kann auf die freie Oberfläche der abschließenden Folie gegossen werden, welche - in diesem Falle - über die Speicherschicht hinausreichen kann. Der auf das Pflaster z. B. kreisrund aufgebrachte Klebstoff preßt die Reglerfolie unmittelbar gegen die Haut

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete, zu bestrahlende Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie -3-

AT 393 958 B geeigneter Zusammensetzung kann aus einem Pulver oder Granalien oder einem "Blend" (Mischung; im Falle der Zumischung vom Homopolymeren) mit Hilfe der üblichen folienbildenden Methoden der Kunststoffindustrie (z. B. Gießen, Ausfällen, Extrudieren, Folienblasen usw.) hergestellt weiden. Das Extrudieren hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Vorteile der Erfindung können wie folgt zusammengefaßt werden: a) Das Verfahren ist zur effektiven Formulierung von Wirkstoffen mit wesentlich verschiedenen Polaritäten (hydrophiler oder hydrophober Charakter) oder abweichenden Molekulargrößen geeignet b) Das Verfahren kamt durch geeignete Kombination der in den verschiedenen Industriezweigen üblichen Vorrichtungen technologisch einfach verwirklicht werden. c) Die erfindungsgemäß hergestellten Pflaster ermöglichen eine gleichmäßige und dauerhafte Wirkstoffabgabe. d) Mit Hilfe des erfindungsgemäß hergestellten Präparates kann die für den therapeutischen Spiegel optimale Dose genau eingestellt werden. e) Das erfindungsgemäß hergestellte Pflaster sichert die langanhaltende und gleichmäßige Wirkstoffabgabe so, daß in der Speicherschicht die Wirkstoffkonzentration unnötig nicht erhöht werden muß. (Die zeitliche Grenze der gleichmäßigen Wirkung des Präparates kann mit dem Zeitpunkt der Erschöpfung der Speicherschicht koinzidieren.) 0 Durch das erfindungsgemäße Verfahren erübrigt sich die Erhöhung der Schichtoberfläche, da geeignete Abgabedosen ohnedies erreicht werden können. g) Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht verschiedene Dosierungen desselben Wirkstoffes unter Anwendung einer Reglerschicht unveränderter Zusammensetzung. h) Mit Hilfe des erfindungsgemäß hergestellten Präparates können von identischen Oberflächen verschiedene Wirkstoffmengen auf die Haut aufgebracht werden und dadurch erübrigt sich die zeitraubende und kostspielige Umstellung der Vorrichtungen. i) Unter Anwendung des »findungsgemäßen Verfahrens können zur Herstellung von transdermalen Verabreichungsformen verschiedener Wirkstoffe Reglerfolien desselben Typs eingesetzt werden.

Weitere Einzelheiten der vorliegend»! Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen.

Beispiel,!

Auf die Polyäthylenseite ein» dreischichtigen Folie [bestehend aus ein» 60 μ Polyäthylenschicht, einer 15 μ Al-Schicht und einer 20 μ biorientierten Polypropylenschicht (BOPP)] wird 0,8 g einer als Wirkstoff Nitroglycerin enthaltenden Matrix aufgebracht. Die Matrix wird so hergestellt, daß man 13,75 g Laktose mit einem Nitroglyceringehalt von 10 Gew.%, 16,5 g Laktose und 13,75 g einer 10 Gew.%-igen wäßrigen Polyäthylenglykol 400 Lösung in einer Reibschale vermischt. Auf die Matrix wird eine Reglerfolie gelegt, welche aus einem Aethylen/Vinylacetat Kopolymergranulatgrundstoff [Vinylacetatgehalt =8-10 Mol %; Fließindex (190/2,16) = 2-3 g/10 Min], zu einer Dicke von 120 μ extrudiert und darauffolgend auf einem

Elektronenbeschleuniger mit einer Stromdichte von 6,05 μΑ/cm^ 6 Sekunden lang in vier Huben bestrahlt wird. Die Dose beträgt 12 Mrad. Eine Quervemetzung von 40 % findet statt (gemessen nach ASTM D 27653). Die Folie wird unter Erwärmen auf 90 °C in einem Wasserbad ein» 100/160 longitudinaler Dehnung unterworfen; die Dicke beträgt 70 μ. Die Reglerfolie wird mit der Polyäthylenseite der dreischichtigen Folie auf einer Folienschweißmaschine bei 180 °C so zusammengeschweißt, daß die Matrix im gebildeten "Beutel", bleibt und die mit dem Aethylen/Vinylacetat-Kopolymer bezogene Oberfläche des gebildeten "Beutels" 10 cm^ beträgt Die Aethylen/Vinylacetat Oberfläche des Beutels wird mit einem wäßrigen selbstanhaftenden Klebstoff einer

Acrylatbasis überzogen, dessen Trockenstoffgehalt 56,5-57 Gew.%, pH 7,5-8 und Dichte 0,886/cm^ beträgt Die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit aus dem so hergestellten transdermalen Pflaster beträgt 2,6 . 10'^ g/cm^/Stunde [bestimmt nach Pralash R. Kehamy und Yie W. Chiem; Drug Development and Industrial Pharmacy 883-913 10/6 (1984)] und ist 48 Stunden lang konstant Dies ermöglicht die Abgabe von Λ 6 mg Nitroglycerin von einer Oberfläche von 10 cm binnen 24 Stunden.

Beispiel 2

Das nach Beispiel 1 aufgebaute System wird mit dem Unterschied hergestellt, daß man die Reglerfolie aus einem Aethylen/Vinylacetat Kopolymergranulatgrundstoff verschiedener Zusammensetzung [Vinylacetatgehalt = 27 - 30 Mol %; Fließindex (190,216) =17-25 g/10 Min.] auf eine Dicke von 150 μ extrudiert Die Folie wird mit einer Dose von 15 Mrad unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen fünfmal nacheinander (in 5 Huben) bestrahlt Quervemetzungsgrad = 70 %. Die so bestrahlte Folie wird bei 90 °C in einem V»hältnis von 100/200 gedehnt. Aus dem so h»gestellten Pflaster wird Nitroglycerin nach in vitro Bestimmungen mit einer konstanten Geschwindigkeit von 4,2 . 10'^ g/cm^ 36 Stunden lang abgegeben. Dies entspricht einer Nitroglycerinabgabe von 10 mg von einer Oberfläche von 10 cm^ binnen 24 Stunden. -4-

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Beispiel 3

Das nach Beispiel 1 aufgebaute System wird hergestellt, mit einer Reglerschicht aus einem Aethylen/Vinylacetat Kopolymergranulatgrundstoff der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung [Vinylacetatgehalt 8-10 Mol %; Fließindex (190/2,16) = 2 - 3 g/10 Min.] und zu einer Dicke von 200 μ extrudiert. Die Folie wird unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit einer Dose von 15 Mrad fünfmal nacheinander (in 5 Huben) bestrahlt Der Quervemetzungsgrad beträgt 70 %. Die Folie wird ohne Dehnung verwendet. Aus dem so erhaltenen Pflaster wird nach in vitro Bestimmungen das Nitroglycerin f 9 48 Stunden lang mit einer konstanten Geschwindigkeit von 1,04.10~J g/cm abgegeben. Dies ermöglicht eine Abgabe von 2,5 mg Nitroglycerin von einer Oberfläche von 10 cm^ binnen 24 Stunden.

Beispiel 4

Das nach Beispiel 1 aufgebaute System wird mit dem Unterschied hergestellt daß man die Reglerschicht aus einem Aethylen/Vinylacetat Kopolymergranulatgrundstoff verschiedener Zusammensetzung [Vinylacetatgehalt 18 - 20 Mol %; Fließindex (190/2,16) = 2 - 3 g/10 Min.] zu einer Dicke vom 150 μ extrudiert Die Folie wird unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit einer Dose von 15 Mrad fünfmal nacheinander (in 5 Huben) bestrahlt. Der Quervemetzungsgrad beträgt 70 %. Die Folie wird bei 90 °C in einem Verhältnis von 100/200 longitudinal gedehnt Die so erhaltene, 70 μ dicke Folie wird als Reglermembran eingesetzt

Aus dem so erhaltenen Pflaster wird nach in vitro Bestimmungen das Nitroglycerin mit einer konstanten

Geschwindigkeit von 9,84.10'-5 g/cm^ 18 Stunden lang abgegeben. (In diesem Falle kann die Linearität der Abgabe durch Erhöhung der Nitroglycerinmenge in der Speicherschicht verbessert werden.) Dies entspricht einer

Nitroglycerinabgabe von 23 mg von einer Oberfläche von 10 cm^ binnen 24 Stunden.

Beispiel 5

Auf die Aluminiumseite einer 18 x 14 cm^ großen, zweischichtigen, aus einer 20 μ dicken Al-Schicht und einer 20 μ dicken biorientierten Polypropylenschicht (BOPP) bestehenden, mit einer Kante versehenen Folie werden 45 g einer Dispersion gegossen. Diese Dispersion wird so hergestellt daß man einer wäßrigen Polymeremulsion (45 g; Trockensubstanzgehalt 50 Gew. %; Vinylacetatgehalt 60 Gew.%; Dibutylmaleatgehalt 40 Gew. %) 3 g Glycerin und 14 g, 10 Gew.% Nitroglycerin enthaltende Laktose zumischt Die so erhaltene Dispersion wird auf einer nivellierten Platte zu einem lufttrockenen Zustand getrocknet Nach Trocknen wird eine 50 μ dicke wäßrige selbstanhaftende Klebstoff einer Acrylatbasis aufgebracht, mit Hilfe dessen die im Beispiel 1 beschriebene Reglerfolie zu den Schichten fixiert wird. Zwecks Verfestigung zu der Haut wird die Reglerfolie mit Λ einem selbstanhaftenden Klebstoff überzogen (s. Beispiel 1). Die so hergestellte Platte (18 x 14 cnr') wird zu 10 cm^ Teilchen geschnitten. Nach in vitro Bestimmungen beträgt die Wirkstoffabgabe 2,5.10*^ g/cm^/Stunde und bleibt während 60 Stunden konstant Dieses Ergebnis entspricht den nach Beispiel 1 gemessenen Werten und ist nicht überraschend, weil dieselbe Reglerfolie verwendet wurde. Die längere Linearität kann dem größeren Λ

Nitroglyceringehalt (50 mg/10 cnr) der Speicherschicht zugeschrieben werden.

Beispiel 6

Die Schichten werden bis zum Aufkleben der Reglerschicht wie im Beispiel 5 beschrieben, doch mit dem Unterschied aufgebaut, daß als Wirkstoff 0,7 g 2-tert. Butylamino-1 -(3,5-dihydroxyphenyl)-äthanoI verwendet wird. Die Reglerfolie wird folgendermaßen hergestellt: aus einem Aethylen/Vinylacetat Kopolymergranulatgrundstoff [Vinylacetatgehalt 18-20 Mol %; Fließindex (190/2,16) = 2-3 g/10 Min.] werden Granalien in einer Menge von 10 Gew.% mit einem Vinylacetat-Homopolymer unter mechanischem Rühren vermischt. Aus der Mischung wird eine 150 μ dicke Folie extrudiert und danach unter im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit einer Dose von 15 Mrad in fünf Huben bestrahlt. Der Quervemetzungsgrad beträgt 40 %. Die Folie wird danach bei 90 °C einer longitudinalen Dehnung von 100/200 unterworfen. Die so erhaltene 70 μ dicke Folie wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise befestigt und mit einem selbstanhaftenden Klebstoff versehen. Die Wirkstoff- £ r\ f\ abgabe von 8 . 10'° g/cm /Stunde einer 10 cm großen Oberfläche bleibt 48 Stunden lang konstant. Dies ermöglicht eine Wirkstoffabgabe von 2 mg innerhalb von 48 Stunden.

Beispiel 7

Die in den Beispielen 1-6 beschriebenen transdermalen pharmazeutischen Präparate werden zu der Haut so fixiert, daß man die Pflaster von der Seite der Abschlußschicht zu der selbstanhaftenden Klebeschicht so festigt, daß die selbstanhaftende Klebeschicht über die Pflaster auf beiden Seiten mindestens um 1 cm hinausreicht. Die freigebliebene selbstanhaftende Schicht festigt das Pflaster zu der Haut, wobei der eigene Feuchtigkeitsgehalt der Haut zwischen der Haut und dem Pflaster einen unmittelbaren Kontakt Zustande bringt. Diese Änderung der Art und Weise der Befestigung beeinflußt die anderen charakteristischen Merkmale der transdermalen Präparate nicht. Die Eigenschaften der nach den vorherigen Beispielen hergestellten transdermalen Präparaten werden mit -5-

AT 393 958 B denselben der zu gleichem Zweck verwendeten bekannten Präparate verglichen. Die Ergebnisse werden in der Tabellel zusammengefaßt.

Tabelle!

Präparat (Herstellerfirma) Oberfläche (cm2) Abgegebenes Nitroglycerin (mg/24 Stunden) Transderm-Nitro-5 (CIBA) 10 5 Transderm-Nitro-10 (CIBA) 20 10 Nitro-Dur-5 (Key) 5 2,5 Nitro-Dur-10 (Key) 10 5,0 Nitro-Dur-15 (Key) 15 7,5 Nitro-Dur-20 (Key) 20 10 Nitrodisc-16 (Searle) 8 5 Nitrodisc-32 (Searle) 16 10 Beispiel 3 10 2,5 Beispiel 1 10 5 Beispiel 2 10 10 Beispiel 4 10 23

Die Angaben bezüglich der bekannten Präparate wurden dem Artikel von NH. Parikh, A. Babar, F.M. Plakogiannis: Pharm. Acta Helv. fj£), Nr. 2 (1985) entnommen.

Es ist der Tabelle ersichtlich, daß bei den bekannten transdermalen Präparaten die Menge des abgegebenen Wirkstoffes durch Änderung der Präparatoberfläche geregelt wird. Beabsichtigt man die Wirkstoffdose zu verdoppeln, muß die nützliche Präparatoberfläche auch auf das Doppelte »höht werden. Dagegen kann mit Hilfe des erfindungsgemäß Präparates eine Änderung der nützlichen Präparatoberfläche vermieden werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine Nitroglycerinabgabe von zwischen 2,5 und 23 mg von einer Oberfläche von 10 cm2 und dies entspricht vollständig dem therapeutischen Bedarf.

Beispiel 8

Das im Beispiel 1 beschriebene geschichtete System wird mit dem Unterschied hergestellt, daß die Matrix durch Vermischen von 20 g 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltender Laktose und 20 g Propylenglykol (Fluka AG) in einer Scheibschale hergestellt wurde. Aus dem Präparat wird in vitro eine konstante Nitroglycerinabgabe von 2,6 x 10"^ g/cm2/Stunde 24 Stunden lang gemessen. -6-

Claims (2)

1. AT 393 958 B PATENTANSPRÜCHE 5 1. Verfahren zur Herstellung von transdermalen geschichteten pharmazeutischen Präparaten (Pflastern) mit 10 langanhaltender Wirkung aus auf einen Träger aufgebrachten wirkstoffhaltigen Speicherschicht(en), einer Reglerschicht und Klebeschicht, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reglerschicht eine 2 bis 40 Mol % Vinylacetat enthaltende Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie verwendet, welche vorher in einer Dicke von 100 bis 300 pm mit einer hoch-energischen Bestrahlung - zweckmäßig mit ein»' Elektronbestrahlung - in einer Dosis von 1 bis 13 Mrad behandelt und darauffolgend bei 80 bis 90 °C gegebenenfalls unter Dehnung auf eine 15 Dicke von 2 bis 200 pm gebracht wurde.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aethylen/Vinylacetat Kopolymerfolie nach der Bestrahlung bei 80 bis 90 °C zu einer Dicke von 70 bis 120 pm gedehnt wurde. -7-