BE1001233A3

BE1001233A3 - Utilisation de composes de la serie de la retuline et de l'isoretuline a titre de composes a activite pharmaceutique, en particulier de medicaments analgesiques, antispasmodiques et antiinflammatoires.

Info

Publication number: BE1001233A3
Application number: BE8701362A
Authority: BE
Inventors: Luc Angenot; Jacques Damas; Monique Tits
Original assignee: Univ Liege
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1989-08-29
Also published as: WO1989005301A1; AU2790189A

Abstract

Composés à effet pharmaceutique répondant à la formule générale dans laquelle en position 16, soit R1, soit R2 doit représenter l'hydrogène tandis que celui des substituants R1 ou R2 qui ne représente pas l'hydrogène représente -CH2OH- ou -CH2OH acylé, de préférence acétylé ou une fonction aldéhyde; R3 en position 1 représente un reste alkyle ou un reste acyle, de préférence un reste acétyle; R4 en position 18 représente une chaine alkyle, de préférence méthyle, un groupe -CH2OH- ou -CH2OH acylé de préférence acétylé; R5 représente l'hydrogène ou un substituant sur l'anneau benzénique. Les composés ont un effet antiinflammatoire, un effet analgésique et un effet antispasmodique.

Description


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  UTILISATION DE COMPOSES DE LA SERIE DE LA RETULINE ET DE L'ISORETULINE A TITRE DE COMPOSES A ACTIVITE PHARMACEU- 
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 ,, TIQUE, EN PARTICULIER DE MEDICAMENTS   ANALGESIQUES.ANTISPASMODIQUES ET ANTIINpLAMMATOIRES    Objet de l'invention 
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La presente invention porte sur l'utilisation pharmacologique de composes de la série de la retuline et de l'isoretuline en exploitant leurs effets antinociceptifs et antispasmodiques. 



  Résumé de l'art antérieur 
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On sait que la retuline et l'isoretuline constituent des alcaloïdes indoliniques, qui peuvent être extraits de différentes Loganiacees du genre Strychnos, où ils sont presents a la place d'autres alcaloïdes tels que la strychnine, dont la toxicité est bien connue. 



   L'isorétuline (16-épirétuline) est la forme   deri-   vant habituellement de la strychnine dans les voies d'hemisynthese et répond à la formule 
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 i 
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 tandis que la rétuline correspond à la formule 

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La littérature mentionne plusieurs voies d'hémisynthese de ces composes qui ont été mises au point es- 
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 0 sentiellement pour élucidez la structure de ces composes et de leurs dérivés. 



   On peut citer notamment : E. WENKERT et K. SKLAR, Synthesis of Retuline,   J. Org.   ehem. (1966), 31, pp. 2689-2691, (qui concerne aussi   1'isorétuline) ;      J. R.   HYMON et al., Die Chemie des   WIELAND-GUMLICH   Aldehyds und seine Derivaten,   He1v. ehim. Aeta   (1969), 52, pp.   1564-1602 ;     J. R.   HYMON et   al.,   Synthese des Retulins, Helv. chim. Ac- 
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 ta. (1966), 49, pp. 2067-2071. 



   D'autres composés analogues de la série de la rétuline et de   l'isoretuline   ont été également décrits par M. TITS, L. ANGENOT et D. TAVERNIER dans les publications suivantes : Phytochemistry, 1979, Vol. 18, pp. 515-516 Phytochemistry, 1980, Vol. 19, pp. 1531-1534 Tetrahedron Letters, 1980, Vol. 21, pp. 2439-2442 Planta Medica, 1981, Vol. 41, pp. 240-243 Journal of Natural Products, 1983, Vol. 46, No. 5, pp. 



   630-645   J. Pharm. Belg.,   1983, Vol. 38, No. 5, pp. 241-245 Phytochemistry, 1985, Vol. 24, No. 1, pp. 205-207 

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 principe de l'invention ----------------------- 
La   presente   invention est basée sur l'observation que la   rétuline   et l'isorétuline ainsi qu'un grand nombre de dérivés de ces composés presentent un effet antiinflammatoire, un effet analgésique et un effet antispasmodique. 



   On sait qu'il n'existe en fait que peu de types différents de composés anti-inflammatoires non   stéroï-   diens et que ceux-ci sont parmi les médicaments les plus prescrits. Les composés les plus couramment utilisés comportent tous une fonction acide ou pseudo-acide et une relation de causalité a ete établi entre l'usage de ces composes et notamment le risque d'ulcère gastro-intestinal hémorragique. 



   Des composés   a   effet antiinflammatoire exerçant peu d'effet secondaires indésirables présentent donc un intérêt considérable. 



   Selon la présente invention, il est proposé   a   ti- 
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 tre de medicaments des composés selon la formule générale 
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 dans laquelle en position 16, soit Rl, soit R2 doit re- presenter l'hydrogène tandis que celui des substituants Rl ou R2 qui ne représente pas l'hydrogène représente 
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 - CHOH-ou-CHOH de préférence acétylé ou une acyle,fonction aldehyde ; R3 en position   1   représente un reste alkyle ou un reste 

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 acyle, de preference un reste acétyle; A R4 en position 18 représente une chaîne alkyle, de pré- ference méthyle, un groue -CH2OH- ou -CH2OH acylé de préférence acetylé;

   R5 représente l'hydrogène ou un substituant sur l'anneau benzénique qui peut etre hydroxyle ou méthoxy ainsi que les composés substitues sur l'azote en position 4 et les dérivés dans lesquels la double liaison C19-C20 est hy-   drogenee.   



   Un grand nombre de ces composés sont connus en tant que tel et leur synthese a été décrite dans la littérature. Les composés peuvent tous être obtenus facilement par voie d'hemisynthese au départ de la strychnine ou de dérivés ou d'homologues de la strychnine. 



   L'hémisynthèse de l'isoretuline par exemple a été décrite   a   partir de la strychnine dont les sources naturelles sont abondantes   (S.   nux-vomica, S. ignatii, S. icaja). Le rendement final est d'environ 15%   d'isoré-   tuline. 



   Deux autres alcaloïdes peuvent aussi servir avantageusement   a   cette hemisynthese, en ce sens que le nombre réduit d'étapes, permet d'obtenir un meilleur rende- 
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 ment final (40 a 45% d'isorétuline). 11 s'agit de la diaboline (rencontree initialement dans la   S. diabolo   d'Amérique du Sud) et son derive désacétyle, generalement connu sous le nom d'aldéhyde de WIELAND et GUMLICH plutôt que sous la denomination de caracurine VII qui lui avait été attribué après son extraction   a   partir de plusieurs Strychnos sud-américains, notamment S. toxifern, S. cordata. Quoique la diaboline et son derive aient ensuite été retrouvées dans d'autres espèces   ame-   ricaines et africaines, ces substances ne sont pas disponibles actuellement sur le marché des produits chimiques. 



   La série   rétu1ine   est moins facilement accessible   a   partir de la strychnine qui possède une configuration 

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 inverse au niveau du carbone en position 16. 



   Par contre, la rétuline est synthétisée avec un rendement de 50%   a   partir de l'akuammicine (alcaloïde des graines de Picralima nitida) disponible sur le marché mais à des prix sensiblement plus élévés de l'ordre de 200 fois celui de la strychnine. 



   On peut également obtenir la retuline et l'isoretuline par transformation des alcaloides dimeres du type strychnobiline, majoritaires dans les écorces de racines du   S. variabilis   (Kinshasa). Enfin rappelons que la rétuline est présente en quantité appreciable dans les tiges du S. henningsii du Zaire. 



   A titre d'illustration des voies de synthèse possibles on peut se référer aux Tableau I et II annexés qui indiquent de manière schématique la préparation de l'isoretuline et de la retuline au départ de la strychnine. Des illustrations spécifiques d'exécution des différentes étapes opératoires seront décrites dans les exemples qui suivent. 



   On notera que la fonction amido en position   1   de   I'isorétu1ine   peut subir une hydrolyse permettant d'obtenir des produits indiqués pour le substituant R3 cidessus. 



   De même, la fonction -CH2OH en position 16 peut être facilement esterifiée ou oxydée en aldéhyde. 



   Partant du compose V on peut préserver la fonc-   tion-CHOAc   en position 18, l'hydrolyser en fonction -CH2OH ou encore la réduire (comme dans   l'isoretuline)   en groupe méthyle. 



   Les techniques classiques de réduction permettent de réduire la fonction éthylidène en position   Cig-Co.   



   De meme les atomes d'azote en position 4 et particulierement en position   1   peuvent être substitues   a     l'aide   de réactifs appropriés. 



   Au départ de l'aldéhyde de Wieland-Gumlich représenté par la formule III dans le Tableau I, on peut réaliser l'epimere   ss   de l'isoretuline   a   savoir la 

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 rétuline et réaliser les substitutions ou modifications décrites pour   l'isorétuline.   



   11 convient de noter que les composes comportant le reste formaldéhyde tout en étant pharmacologiquement actifs peuvent presenter une toxicité en particulier une cytotoxicite qui peut rendre leur utilisation therapeutique peu indiquée. Ils conservent dans ce cas leur interet au moins comme produits intermédiaires dans la synthèse. 



  Propriétés pharmacologiques 
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Les observations les plus intéressantes sont les suivantes :
Certains des composés réduisent des oedèmes   expé-   rimentaux chez le rat. Ils ne semblent pas inhiber la synthèse des prostaglandines. Les memes composes inhibent la stimulation de muscles lisses. Ils s'averent de plus inhibiteurs de la stimulation nociceptive chez la souris. Chez cette espèce, l'isoretuline possède un index thérapeutique egal   a   15. 



  Activité spécifique et toxicité 
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 -------------------------------   a ) ¯ Toxicité aiguë Ear voie   intra-veineuse chez la souris. 



   Les alcaloïdes des series retuline et isoretuline sont beaucoup moins toxiques que le strychnine dont la LD50 est de 0, 5 mg/Kg et que les alcaloïdes diquaternaires curarisants dont la LD50 est voisine de   50g/Kg.   



     L'isorétuline   ayant une LD50 de 70 mg/Kg, est cent quarante fois moins toxique que la strychnine. Les autres alcaloïdes testes ont une toxicité voisine ; seuls les dimeres du type strychnobiline et l'isoretulinal sont un peu plus toxiques (environ 30   mg/Kg),   ce qui represente encore une toxicité soixante fois moindre que celle de la strychnine. 

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 Toxicité par voie orale. 



   En administration intragastrique chez la souris,   l'isorétuline   possède une LD50 de 300 mg/Kg. Les animaux ayant reçu des doses inférieures ne présentent aucune lésion, en particulier au niveau gastro-intestinal. b) Effets généraux sur le système nerveux. Action anal- gésique. 



   Les expériences réalisés sur la souris par voie intragastrique à la dose unique de 20 mg/kg montrent que les molecules n'exercent pas,   a   cette dose, d'effets significatifs sur le temps de sommeil, la curiosité, la motilité et les facultés d'agrippement. 



   Cependant, l'isoretuline et l'isoretulinal possedent une activité analgésique non négligeable vis   a   vis de l'action nociceptive de la phénylparabenzoquinone. 



  Dans ce test classique de l'activité analgésique, la ED50 de   l'isorétuline   est de 20 mg/kg). L'isorétuline est donc nettement plus active que l'aspirine (182 mg/kg). 
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  A c) Effets sur le cardiovasculaire. 



   La rétuline et l'isoretuline en injection intraveineuse chez le rat aux doses de 7 à 49 mg/Kg ne modifient pas la pression arterielle générale. d) Effets anti-mitotiques (cytotoxicité). 



   Les activités cytotoxiques potentielles de la rétuline et de ses analogues ont été testées sur differentes souches de milieux de cultures de cellules normales (souche 2002) ou cancéreuses (mélanome   Buzz   ascite L1210, carcinome HeLa). 



   Aux doses de 1 et   10) ^-9 d'alcaloïde   par ml de culture, aucun effet ne fut décelé pour les alcaloïdes,   a   l'exception de l'isoretulinal qui exerçait un effet anti-mitotique faible mais interessant. C'est ainsi qu'à l'encontre du mélanôm B 16, l'isorétulinal réduit les mitoses d'un facteur huit   a   la concentration de 10 

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   /g/ml,   et   d 1 un   facteur vingt   a   la concentration de 50   -g/ml.   A cette dernière concentration, une nécrose des cellules est cependant manifeste. Nous supposons que 
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 l'activité de l'isorétulinal pourrait être due a la fonction aldéhyde. e) Action antiinflammatoire. 



   L'isorétuline inhibe l'oedème à la carragenine chez le rat (ED50 : 40 mg/Kg). 



   Elle réduit également l'oedème au zymosan chez le rat. 



   La rétuline est également inhibitrice dans ces deux tests. 



   Par contre, brucine, holstiine, o-acétylisorétuline sont inactives dans les tests précités. 



   Cet effet antiinflammatoire ne depend pas de l'inhibition de la synthèse des prostaglandines : la rétuline et l'isoretuline ne modifient pas l'action hypotensive de l'acide arachidonique chez le rat. 



   11 en résulte que le mécanisme d'action de l'effet antiinflammatoire est tout   a   fait original. f) Effet antispasmodique. 



   L'isoretuline réduit la stimulation de l'ileon 
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 de rat par l'histamine et la bradykinine. Les concentrations inhibitrices sont de l'ordre de 10-6 a 10-4 M. 



   L'invention sera décrite plus en détail à l'aide d'exemples illustratifs des voies d'hemisynthese étudiées et d'études des propriétés pharmacologiques. 



   Les voies de synthese explorées sont celles   sche-   matisées au Tableau I annexé, décrivant l'hémisynthèse de   l'isorétuline   à partir de la strychnine. 



   Cette hemisynthese se déroute en six étapes, les deux premières aboutissant à l'aldéhyde de WIELAND-GUMLICH. 

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 Exemple 1 : PRÉPARATION DE LA 23-ISONITROSOSTRYCHNINE (formule II) A? PARTIR DE LA STRYCHNINE 
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 (formule I) (formule 
25 g de strychnine (formule I) sont solubilisees dans 150 ml d'ethanol absolu et placés dans un ballon à trois tubulures équipé d'un entonnoir, d'un. condensa- 
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 teur reflux et d'un agitateur. On ajoute, sous agitation, 45 ml de nitrite d'isoamyl puis goutte a goutte pendant une heure une solution préparée a l'aide de 6, g de sodium dans 188 ml d'alcool absolu. La température du melange augmente graduellement de 60*C à 90 C et est maintenue à 90 C pendant 4 heures. Le mélange est évaporé sous pression réduite à siccité, pour éliminer l'excès de nitrite d'isoamyle.

   Au résidu, on ajoute 37 ml d'eau que l'on évapore à sec et on recommence une fois cette opération. Finalement, on ajoute au résidu 225 ml d'eau, 40 ml d'acide acétique et 1, 5 g de charbon actif. On filtre et on ajoute à nouveau 1, 5 g de charbon actif au filtrat. Après une nouvelle filtration et addition de 18, 5 ml d'acide chlorhydrique concentre, on maintient le filtrat à 0"C pendant 24 heures. Le précipité qui s'y forme est le chlorhydrate de   23-isonoitrosostrychnine   (formule   II).   Le rendement est de 80%. 



  Exemple 2 : TRANSFORMATION DE LA   23-ISONITROSOSTRYCHNI-  
NE (formule II) EN ALDEHYDE DE   WIELAND-GUM-  
LICH (formule III) 
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A? 5 g de chlorhydrate de 23-isonitrosostrychnine, on ajoute par petites portions, sous agitation pendant 5 minutes, 75 ml de chlorure de thionyle   a   la température de   OOC.   La température est ensuite augmentée jusqu'à 200C et après 5 heures, le mélange est evapore à sec. On ajoute 50 ml d'ether, on agite le mélange et la solution est   a   nouveau évaporée   a   sec. Cette opération est   répé-   

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 tee 3 fois.

   Finalement, le   residu   est solubilisé dans   125   ml d'acide chlorhydrique IN et chauffe à 100"C pendant 3 heures. Après refroidissement, la solution est alcalinisée par l'ammoniaque et extraite 5 fois avec un régal volume d'éther puis épuisée par le chloroforme à   l'aide   d'un extracteur liquide/liquide. Les extraits sont rassemblés, évaporés à sec et le   residu   est cristallisé dans le benzène : il s'agit de l'aldéhyde de WIELAND-GUMLICH (formule III). 



  Exemple 3 : REDUCTION DE L'ALDEHYDE DE   WIELAND-GUMLICH   
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500 mg du résidu obtenu au stade precedent sont solubilisés dans 25 ml du melange méthanol :   eau/8 : 2.   On y ajoute un exces de borohydrure de sodium et on laisse en contact pendant 1, 5 heure sous agitation à température ordinaire. Ensuite, on dilue par 10 ml d'eau et on évapore le méthanol sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le mélange alcalin est extrait per le chloroforme   a   l'aide d'un extracteur liquide/liquide pendant 5 heures. La solution chloroformique, séchée sur sulfate de sodium anhydre, est évaporée   a   sec. Le résidu sec constitue l'aldehyde de   WIELAND-GUMLICH   réduit (formule IV). 



   Exemple 4:ACÉTYLATION DE L'ALCALOïDE RÉDUIT OBTENU   À   
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 L'RXEMPLE PRµDENT L'EXEMPLE 
PRECEDENTOn chauffe   a   reflux pendant 1, 5 heure au bain-marie, une solution composée de l'alcaloïde obtenu   a   l'exemple 3 (formule IV), de 2 ml d'anhydride acétique et de 5 ml de pyridine. Après ce laps de temps, la solution est évaporée sous pression réduite et additionnée d'ether. La solution éthérée du résidu huileux est filtree sur une courte colonne d'alumine basique Brockmann. On obtient après evaporation de l'éther, l'alcaloide   triacetyle   brut sous l'aspect d'une gomme incolo- 

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 re (formule V). 



  Exemple 5 DE L'ALCALOIDE (formule V) : ACETYLISORETULINE (formule VI) VI) : HYDROGÉNATIONA? environ 300 mg de l'alcaloïde triacetyle obtenu   a   l'exemple 4, on additionne 50 ml d'eau, 30 ml d'acide acétique glacial,   0, 5   ml d'acide chlorhydrique concentre et 135 mg de charbon palladié   a   10%. On procéde ensuite   a   l'hydrogénation sous pression normale et   a   temperature ordinaire jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène nécessaire à la formation de la chaîne éthylidénique soit adsorbée. Le catalyseur est filtre et la solution aqueuse acide est alcalinisée par l'ammoniaque. La solution alcaline est extraite par le chloroforme (4 x 50 ml).

   Après évaporation du chloroforme desséché sur. sulfate de sodium anhydre, on abtient un résidu   d'acetylisorétuline   (formule VI). 



   Exemple 6 : SAPONIFICATION DE L'ACÉTYLISORÉTULINE (for- mule VI) :   ISORETULINE   (formule VII) 
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L'acetylisoretuline est solubilisée dans 10 ml D'éTHANOL et cette solution est alcalinisée par de   l'hy-   droxyde de sodium   a   10% dans l'eau. On concentre cette solution   a   l'évaporateur rotatif, jusqu'à ce qu'un précipité commence   a   se former puis on extrait le   melange   par le chloroforme. Les extrais chloroformiques, déshydrates sur sulfate de sodium anhydre, sont évaporés et le residu obtenu est critallisé dans l'acétate d'ethyle. 11 s'agit de l'isorétuline (formule VII). 



   Les spectres UV et IR des alcaloïdes obtenus lors de ces diverses reactions sont conformes aux données de la littérature. Pour l'alcaloïde obtenu au dernier stade, l'isorétuline, le spectre de masse indique que l'ion moleculaire et la fragmentation sont également confor- 

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 mes. 



   Des essais complémentaires portant qur la formation de dérivés de la retuline et de l'isorétuline ont également été effectués. 
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  Exemple 7 : RÉDUCTION DES ALDÉHYDES"RETULINAL -=== ISORETULINAL" : RETULINE ET ISORETULINE ------------------------------------------------------- 
Pour cette réduction, on a opéré de la même façon que l'exemple 3. 



   50 mg de la paire aldéhydrique sont dissous dans 10 ml   du mélange méthanol/8 : 2. À   cette solution, on ajoute un exces de borohydrure de sodium. On laisse en contact pendant 1,5 heure à température ordinaire et sous agitation. Après ce laps de temps, le melange est dilué par de l'eau et le méthanol est évaporé sous pression réduite. La solution alcaline est extraite au chloroforme et les solutions chlroformiques séchées sur le sulfate de sodium anhydre sont distillées sous pression réduite jusqu'a siccité. 



   Après chromatographie couche mince sur silicagel on observe bien 2 spots correspondants d'une part à la   retuline,   d'autre part à l'isoretuline. Sur le spectre IR, on note la disparition de la bande aldehydique à 1735 cm-1. 



   Le même mode opératoire permet de réduire le 16   #-hydroxyisorétulinal   en   16#-hydroxyisorétuline.   
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  0 Exemple 8 s DE5ACETYLATION DE LA RETULINE (OU DE L'ISORETULINE) : DESACETYLRETULINE (OU DESACETYLISORÉTULlNE) TYLISORETULINE) 
50 mg de rétuline (ou d'isorétuline) sont dissous dans 50 ml d'acide chlorhydrique N et chauffes pendant 4 heures   a   reflux sous atmosphere d'azote. La solution est alors alcalinisée par la soude IN jusque pH 11 puis extraite par le chloroforme. Les extraits chloroformiques 

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 séchés sur sulfate de sodium anhydre, sont distillés sous pression réduite jusqu'a siccité. 



   Le résidu Chromatographie sur couche mince de silicagel montre la presence d'un seul produit se colorant directement en orangé avec le sulfate cérique et le chlorure ferrique. 



   Le spectre UV max (log   #) :   212   (4. 52),   248 
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 (4. et 300 (3. nm et le spectre IR où l'on observe la disparition de la bande   a   1660 cm-l, indiquent la présence d'un chromophore N-H indolinique. 



   Suivant le produit de départ, on forme la désacétylretuline ou la   desacétylisorétuline.   



  Exemple 9 : ACETYLATION DE LA DÉSACÉTYLRÉTULINE (OU DE 
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 LA DESACETYLISORETULINE) : ACETYLRETULINE (OU ACFTYLISORETULINE) (DU ACETYLISORETULINE) (OU 
ACETYLISORETULINE)On a procédé comme   a   l'exemple 4. 



   25 mg de desacetylretuline (ou desacetylisoretuline) sont dissous dans 5 ml de pyridine : on y ajoute 2 ml d'anhydride acétique. La solution est chauffée   a   reflux pendant 1, 5 h au bain-marie. On l'évapore ensuite 
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 k a l'évaporateur rotatif sous pression réduite et on reprend fréquemment le residu huileux par quelques ml de méthanol pour faciliter l'élimination de la pyridine. 



   Sur le spectre UV du résidu, on retrouve le chromopore N-acylindolinique et sur le spectre IR les deux bandes caractérisant la fonction ester   a     # 1240   et 1740 cm-1 et la bande amide   a     #   1655   cm-l.   



   Dans chaque cas, l'alcaloïde forme n'est pas ré-   vele   par le sulfate cerique et devient orange avec le chlorure ferrique après chauffage de 5 minutes   a   100 C. 



   Suivant l'alcaloide de depart, il se forme l'acetylrétuline (ou   l'acétylisorétuline).   

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 Exemple 10 : ACÉTYLATION DE LA RETULINE (OU DE   L'ISORE-     TULINE)   : ACÉTYLRÉTULINE (OU   ACETYLISORE-   
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 TULINE} TULINE) 
10 mg de rétuline (ou d'isorétuline) sont dissous dans 1 ml de pyridine auquel on ajoute 4 ml d'anhydride acétique Le contact est maintenu pendant 24 heures à la temperature du labratoire. Ensuite, on évapore la solution   a   l'évaporateur rotatif jusqu'a siccité en reprenant fréquemment le résidu par quelques ml de méthanol, comme dans le cas précédent,   jusqu'ä elimination complè-   te de la pyridine.

   Enfin, on solubilise le résidu dans quelques ml de chloroforme et on lave cette solution par quelques ml d'ammoniaque à 2, 5 % puis par l'eau. On   eva-   pore le chloroforme après l'avoir déshydraté sur le sulfate de sodium anhydre. Le résidu obtenu en partant de la retuline migre au même Rf que celui de l'alcaloïde forme à l'exemple 9 à partir de la désacétylrétuline 
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 (ceci est aussi applicable à la série Dans les deux cas, l'alcaloïde forme ne se colore pas avec le sulfate cerique et devient orangE avec le chlorure ferrique a 100 C. Les spectres UV et IR sont similaires   ci   ceux des alcaloïdes obtenus   a   l'exemple   9.   11 s'agit done de l'acétylrétuling (ou de l'acétyl-   isorétuline).   



  Exemple 11 : FORMYLATION DE LA   DESACETYLRETULINE   ET SA-
PONIFICATION DU PRODUIT   OBTENU : Na-FOR-   
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 KYL-DLPSACGTYLIZP. TULIKE MYL-DESACETYLRETULINE 
0, 11 moles d'anhydride acétique et 0, 11 moles d'acide formique sont chauffés pendant deux heures sous agitation à   50 C.   



   10 mg de désacétylrétuline sont dissous dans 1   ml   
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 0 1 de pyridine et 3 ml de la solution préparée ci-dessus. On abandonne cette solution au moins 48 heures à la température du laboratoire puis on évapore le mélange   a   sec 

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 comme décrit aux exemples 9 et 10. Le résidu est dissous dans 2 ml d'ethanol auquel on additionne 2 ml d'hydroxyde de sodium à 10% dans l'eau. On concentre la solution sous pression réduite   a   l'évaporateur rotatif jusqu'au moment où un précipité commence   a   se former puis on extrait l'alcaloïde par le chloroforme qui, après déshydratation sur sulfate de sodium anhydre, est 
 EMI15.1 
 evapore a sec. 



   Le produit forme ne se colore que très faiblement à froid avec le sulfate cérique et devient rouge-orangé après chauffage de 5 minutes   a   100"C avec le chlorure ferrique. 



   Sur son spectre UV, on retrouve le chromophore N-acylindolinique et sur son spectre IR, une bande N-acyle a 1665   cm-1.   Son spectre de masse indique un ion moleculaire   a   m/z 324 et d'autres fragments caracteristiques du N-formyle, notamment m/z 172. 



   L'alcaloïde obtenu est la Na-formyl-désacétylrétuline. 



  Exemple 12 : CONDENSATION DE LA DÉSACÉTYLRÉTULINE (OU
DE LA   DESACETYLISORETULINE)   AVEC LE FOR-   MALDEHYDE : ROSIBILINE   (OU ISOROSIBILINE) 
 EMI15.2 
 ------------------------------------------------------- 
11 mg de désacétylrétuline (ou de   desacetylisore-"   tuline) sont dissous dans 1, 5 ml d'acide acétique à 10%. On ajoute 0, 1 ml de formol. La solution est maintenue à la temperature du laboratoire pendant 48 heures. 



  Au bout de ce temps, elle est alcalinisée par l'ammoniaque puis extraite par le chloroforme (3 x 10   ml).   La solution chloroformique séchée sur sulfate de sodium anhydre est distillée sous pression réduite jusqu'a siccité. Le résidu chromatographie montre une tache majoritaire se colorant - en rose intense avec le chlorure ferrique et en rouge virant au jaune puis au vert avec le sulfate cérique, lorsque l'alcaloïde de depart est la   désacétylisorétu-   

 <Desc/Clms Page number 16> 

 line - en rose avec le chlorure ferrique et en rouge virant a l'orange avec le sulfate   cerique   lorsque l'alcaloïde de départ est la desacetylisoretuline. 



   Leur spectre UV indique un chromophore N-H indolinique et leur spectre de masse un ion   moleculaire     a   m/z 308. 



   La rosibiline (ou l'isorosibiline) ont donc bien 
 EMI16.1 
 pp été formee. 



  Exemple 13 : HYDROLYSE ACIDE DE LA ROSIBILINE (OU DE L'ISOROSIBILINE) : (OU DB5ACiTYLISORETUtINE) DBSACETYLISORETULIME) 
DESACETYLRETULINE15 mg de rosibiline (ou d'isorosibiline) sont dissous dans 4 ml d'un melange méthanol : acide chlorhydrique 2   N/l     : l.   La solution est maintenue quelques heures à la température de laboratoire puis est alcalinisée jusque pH 11 par l'hydroxyde de sodium   a   10%. Elle est ensuite extraite par le chloroforme (3 x 10 ml) qui est 
 EMI16.2 
 A évaporé a sec après passage sur sulfate de sodium anhy- dre. 



   Les produits d'hydrolyse obtenus sont la   desace-   tylrétuline (ou la   désacétylisorétuline).   
 EMI16.3 
 Exemple 14 ACIDE DES ALCALOÏDES BISINDOLIOUES TYPE"STRYCHNOBILINE" TULINE , ------------------------------------------------------- : HYDROLYSE50 mg d'alcaloïde bisindolique (strychnobiline, isostrychnobiline ou 12'hydroxyisostrychnobiline) sont dissous dans 2 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On laisse en contact pendant 15 minutes   a   la température du laboratoire puis on ajoute 4 ml d'eau. Après 1, 5 heure, on alcalinise par hydroxyde de sodium 2 N jusqu'a pH 11 et on extrait les alcaloïdes par le chloroforme. Les solutions chloroformiques séchées sur sulfate de sodium an- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 hydre sont évaporées à sec. 



   Le résidu est chromatographie sur silicagel dans différentes phases. 



   Lorsqu'on hydrolyse les alcaloïdes bisindoliques de PM 614 tels la strychnobiline et l'isostrychnobiline, on observe sur les chromatogrammes plusieurs spots 
 EMI17.1 
 dont un en rouge-orange avec le sulfate cerique et le chlorure ferrique et correspond à la desacetylretuline et deux autres ne se colorent pas avec le sulfate cerique mais deviennent orangés avec le chlorure ferrique après chauffage de 5 minutes   ci     100"C7   ces spots (dont un est plus intense que l'autre) sont identiques   a   ceux   de "l'isorétulinal,   rétulinal". 



   Lorsqu'on hydrolyse les alcaloïdes bisindoliques de PM 630 tels la 12'-hydroxyisostrychnobiline, on observe sur les chromatogrammes, plusieurs spots dont un se colore également en rouge-orangé avec le sulfate cérique et le chlorure ferrique et correspond aussi   cl   la   désacétylrétuline,   tandis que les deux autres 
 EMI17.2 
 qui ne sont pas révélés par le sulfate crique deviennent brun-violet avec le chlorure ferrique, après chauffage de 5 minutes a 100*C ces spots correspondent aux alcaloides 12-hydroxyisorétulinal et 12-hydroxyrétulinal en équilibre. 



  Le cycle oxazinique s'ouvre très facilement en milieu chrlohydrique. Pour imiter le milieu physiologique, on a laissé ces alcaloïdes pendant 3 heures   a   370C en milieu   HCI   0, 1 N et constate qu'après ce laps de temps, les alcaloïdes bisindoliques asymétriques étaient complètement hydrolyses. 



   Le tableau ii ci-annexe reprend l'hémisynthèse de la rétuline à partir de la strychnine. 



   Les   premieres   étapes sont identiques à celles de la série "isorétuline" (voir exemples   1   et 2). 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 Exemple 15 : TRANSFORMATION DE L'ALDEHYDE DE WIELAND-   GUMLICH EN   LACTAME HEXACYCLIQUE 
 EMI18.1 
 (FORMULE IX) (FORMULE 
IX)3. 1 g de W. G. A. et 1. 95 g de KCN sont solubilisés dans 100 ml d'H20 et 1.2 g d'HAc. La solution est agitée pendant 6 h   a     78 C. Apres   refroidissement, le melange réactionnel est extrait plusieurs heures par du chloroforme au moyen d'un extracteur liquide/liquide. Les solutions chloroformiques sont maintenues une nuit   a   4 C, la lactame hexacyclique y précipite. 



   Exemple   16 : HYDROGENATION DE LA LACTAME HEXACYCLIQUE   
 EMI18.2 
 ----------------------------------------------------On solubilise 1. de lactame hexacyclique dans 50 ml d'H20, 30 ml d'HAc et 0. 5 ml d'HCl On y a- joute 300 mg de charbonpalladie a 10% et on procède   z   1'hydrogénation sous pression normale et   a   temperature ordinaire. Le catalyseur est filtre et la solution aqueuse acide est alcalinisée par l'ammoniaque avant   d'e-   tre extraite par le chloroforme. Après evaporation du solvant desséché sur Na2S04 anhydre, on obtient le produit hydrogéné (formule X). 
 EMI18.3 
 



  Exemple 17 : REDUCTION DE LA FONCTION LACTAME -------------------------------------------On solubilise 1 g d'alcaloïde 16 (formule dans 45 ml de tetrahydrofurane. On y ad- ditionne 640 mg de LiAlH4 on laisse en contact 10 minutes à temperature ordinaire puis on chauffe a reflux le   melange   pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute sous refroidissement 15 ml d'acétate d'éthyle et on concentre cette solution à l'évaporateur rotatif. Enfin, on   addi-   tionne 30 ml d'une solution saturée de tartrate sodicopotassique et on extrait cette solution aqueuse par du chloroforme. Après évaporation du solvant, on obtient le produit reduit (formule XI) qui donne une coloration 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 rouge cerise avec Ce(SO4)2/H2SO4.

   Exemple18 :FORMATIONDEN-FORMYL-DÉSACÉTYLRÉTULINE 
 EMI19.1 
 (FORMULE XII) (FORMULE    XII)À     1   g D'ALCALOïde obtenu   a   l'exemple 17 (fig. 



  XI), on ajoute 15 ml d'HAc à 10%, 975 mg de KI04 et 250 ml   d'HO. On laisse   en contact 12 minutes puis on additionne 3 g de NaBH4 et on abandonne le tout 14 h à   4OC.   



  Enfin, cette solution aqueuse est extraite par le chloroforme. Après évaporation du solvant, on récupère la N-formyl-désacétylrétuline. 



   De la N-formyl-désacétylrétuline. on passe faci- 
 EMI19.2 
 lement à la desaeetylretuline par hydrolyse acide (cf. exemple 8) puis   a   la rétuline (cf. exemple 9). 



  Exemple 19 : OXYDATION DE L'ISORÉTULINE (OU RETULINE)
EN   ISORÉTULINAL#RÉTULINAL)   
 EMI19.3 
 ------------------------------------------------------ 
La reaction d'oxydation de la fonction alcoolique de l'isoretuline presente un double intérêt primordial lors des   hejnisyntheses,   car elle permet d'obtenir des diastéréoisomères en équilibre, isoretulinal et   retuli-   nal, qui authorisent non seulement l'hemisynthese de nombreux alcaloïdes dimeres symétriques ou non, mais egalement, par réduction, de passer de la série isoretuline   a   la serie   retuline,   moins facilement accessible. 



   50 mg d'isoretuline (ou de rétuline) sont solubilises dans 2 ml de dichloromethane. On met en suspension 400 mg de pyridinium chlorochromate (PCC) et 500 mg d'acétate sodique anhydre dans 4 ml de dichlorométhane. On ajoute sous agitation, la solution d'isoretuline et on laisse en contact, toujours sous agitation, pendant trois heures.   A   la fin de la réaction, on ajoute   a   la suspension une solution ammoniacale diluee et on extrait l'aldéhyde forme par cinq fois 25 ml de chloroforme. Le rendement est quantitatif. 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 



   Les propriétés pharmacologiques de l'isoretuline et de la retuline ont fait objet des observations suivantes. 



  Exemple 20 s OEDÈME A LA CARRAGENINE LAMBDA 
 EMI20.1 
 ------------------------------------------- 
Les substances   a   tester sont administrées par voie intraperitoneale une demi-heure avant l'injection de carragénine lambda dans la sole plantaire. Le volume de la patte est mesure par   pléthysmométrie,   avant, puis une, deux, trois et quatre heures après l'injection de 
 EMI20.2 
 carragenine (1 mg/patte). - Les premiers essais d'orientation ont porte sur l'isoretuline utilisée aux doses de 8, 16, 32 et 64 mg/Kg. Les résultats reprennent l'augmentation du volume de la patte, exprimée en pourcentage du volume normal. 
 EMI20.3 
 
<tb> 
<tb> 



  1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> 
<tb> Témoin <SEP> 24. <SEP> 8 <SEP> : <SEP> i <SEP> : <SEP> 2. <SEP> 7 <SEP> 52. <SEP> 3 <SEP> * <SEP> 5 <SEP> 78. <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 5. <SEP> 9 <SEP> (8)
<tb> 8 <SEP> mg/Kg <SEP> 20.2 <SEP> ¯ <SEP> 6.5 <SEP> 56.6 <SEP> ¯ <SEP> 7.3 <SEP> 82.4 <SEP> + <SEP> 8. <SEP> 3 <SEP> (5)
<tb> 16 <SEP> mg/Kg <SEP> 16 <SEP> 2. <SEP> 3 <SEP> 36 <SEP> ¯ <SEP> 6.2 <SEP> 68 <SEP> + <SEP> 7. <SEP> 9 <SEP> (5)
<tb> 32 <SEP> mg/Kg <SEP> 19.7 <SEP> ¯ <SEP> 4.1 <SEP> 35.2 <SEP> ¯ <SEP> 6.1 <SEP> 57.7 <SEP> ¯ <SEP> 5.7 <SEP> (8)
<tb> 64 <SEP> mg/Kg <SEP> 12. <SEP> 4 <SEP> 1.4 <SEP> 33 <SEP> ¯3.4 <SEP> 69.6 <SEP> ¯ <SEP> 6.9 <SEP> (6)
<tb> 
 
 EMI20.4 
 L'isoretuline est nettement inhibitrice a partir de 32 mg/Kg, elle n'est pas active a 8 mg/Kg et l'effet est moindre après 4 heures pour la dose, de 16 mg/Kg.

   - Essais avec la   retuline.   
 EMI20.5 
 
<tb> 
<tb> 



  1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> 4 <SEP> heures
<tb> Témoin <SEP> 24. <SEP> 2 <SEP> = <SEP> 3 <SEP> 68. <SEP> 8 <SEP> + <SEP> 7 <SEP> 93. <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 4. <SEP> 9 <SEP> (5)
<tb> 45 <SEP> mg/Kg <SEP> 30. <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 11. <SEP> 6 <SEP> 51. <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 11. <SEP> 5 <SEP> 63. <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 6. <SEP> 1 <SEP> (5)
<tb> 
 
 EMI20.6 
 0 La retuline est active pour 45 mg/Kg. Son activité est proche de celle de l'isoretuline deux heu- 

 <Desc/Clms Page number 21> 

   (apresres).   



   Deux essais supplémentaires ont été effectues en injectant la retuline et d'isoretuline aux doses de 50   fg   et   zeg   dans la patte, en meme temps que la carragénine. A ces doses, ces deux substances ne modifient pas l'oedème et elles n'agissent donc pas par un effet contre-irritant. 



  - Essais avec d'autres substances proches. 



   Les résultats reprennent l'augmentation du volume de la patte exprimée en pourcentage de l'accroissement mesure chez les animaux témoins après 4 heures. 
 EMI21.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Isoretuline <SEP> 32 <SEP> mg/Kg <SEP> 74 <SEP> + <SEP> 7. <SEP> 3% <SEP> ; <SEP> p <SEP> (0. <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 40 <SEP> mg/Kg <SEP> 65 <SEP> + <SEP> 8. <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> p < <SEP> 0. <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Retuline <SEP> 45 <SEP> mg/Kg <SEP> 68 <SEP> + <SEP> 6. <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> p < <SEP> (0. <SEP> 01 <SEP> 
<tb> O-acéty1isorétu1ine <SEP> 25 <SEP> mg/Kg <SEP> 114 <SEP> + <SEP> 4. <SEP> 5%
<tb> 50 <SEP> mg/Kg <SEP> 90. <SEP> 3 <SEP> + <SEP> 16. <SEP> 4% <SEP> 
<tb> Holstiine <SEP> 25 <SEP> mg/Kg <SEP> 90 <SEP> + <SEP> 4. <SEP> 6% <SEP> 
<tb> 50 <SEP> mg/Kg <SEP> 105 <SEP> + <SEP> 9. <SEP> 2% <SEP> 
<tb> Brucine <SEP> 50 <SEP> mg/Kg <SEP> 98.

   <SEP> 7 <SEP> + <SEP> 7%
<tb> 100 <SEP> mg/Kg <SEP> 60% <SEP> des <SEP> animaux <SEP> meurent
<tb> en <SEP> convulsions.
<tb> 
 
Seuls de la série citée, le   retuline   et l'isoretuline présentent une activité anti-inflammatoire. 
 EMI21.2 
 L'oedème a la carragénine depend de l'interven- tion des kinines et des leucocytes avec leurs facteurs pro-inflammatoires dont les prostaglandines (PG). Cet oedème est inhibe par l'aspirine et l'indomethacine. 



  Exemple 21 :   OEDEME   AU ZYMOSAN 
 EMI21.3 
 ------------------------------ 
On a étudié ensuite l'effet de l'isoretuline sur l'oedème au zymosan. Celui-ci se développe très rapidement grace   a   la liberation immediate des amines mastocytai- 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 "" res. Pour minimiser cette influence, tous les rats sont traités par mepyramine et methysergide une demi-heure avant l'injection de zymosan (1 mg/patte).

   L'isorétuline a été administrée par voie intraperitoneale (40 mg/Kg) en même temps que les anti-amines. 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> l <SEP> heure <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> 5 <SEP> heures
<tb> Témoins <SEP> 28.3 <SEP> + <SEP> 2.9 <SEP> 44.8 <SEP> + <SEP> 5.7 <SEP> 47.8 <SEP> + <SEP> 6. <SEP> 9
<tb> 40 <SEP> mg/Kg <SEP> 12.5 <SEP> + <SEP> 2.8 <SEP> 29.3 <SEP> + <SEP> 3.8 <SEP> 34.4 <SEP> + <SEP> 4. <SEP> 6
<tb> 
   L'isoretuline   par voie intraperitoneale exerce un effet inhibiteur statistiquement significatif sur l'oedème au zymosan dans sa phase précoce. Cet oedème dépend de l'intervention du complement avec mise en jeu des amines mastocytaires (cette participation est réduite dans nos conditions expérimentales) et de la stimulation des polynucleaires.

   Cet oedème est inhibé par l'aspirine et l'indométacine surtout lorsque les effets des amines mastocytaires a été supprimé. 



   Ces résultats indiquent que dans ces deux modèles de reaction inflammatoire la retuline et   l'isoretuline   possèdent un pouvoir anti-inflammatoire. 
 EMI22.3 
 



  Exemple 22 : ACTION HYPOTENSIVE DE L'ACIDE ARACHIDONIQUE QUE L'action hypotensive de l'acide arachidonique depend de sa conversion en substances de type PG, la PGI2 principalement. Elle est donc un témoin d'une synthese de PG se réalisant dans le système cardiovasculaire de rat et est supprimée par tous les inhibiteurs de la formation des PG, dont l'aspirine et   l'indomethacine.   La rétuline a été utilisée à des doses allant de 40       49 mg/Kg. Elle ne modifie pas l'action de l'acide arachidonique chez les 6 animaux testés. Elle ne peut donc pas se ranger dans les inhibiteurs de la synthèse des PG. 



   De plus, les résultats montrent que cette sub- 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 stance n'a par elle-même aucun effet vasomoteur. Son action anti-inflammatoire ne peut donc s'expliquer par un collapsus cardiovasculaire qui compromettrait les   echan-   ges au niveau capillaire. 



  Exemple 23 : EFFET ANTISPASMODIQUE : INHIBITION DE
L'ACTION MYOSTIMULANTE DE L'HISTAMINE ET DE   LA BRADYKDtENE   SUR L'ILION DE COBAYE 
 EMI23.1 
 ------------------------------------------------------- 
Des lambeaux d'iléon de Cobaye sont superfusés en serie par du liquide de Tyrode additionne ou non d'iso-   retuline.   Celle-ci, à partir de   10-6   M   (0. 4 g/ml) ré-   duit l'action myostimulante de l'histamine sur l'iléon. 



  Cet antagonisme est de type non compétitif : la courbe dose-réponse à l'histamine est déplacée vers la droite mais n'atteint plus la réponse maximale, l'effet antispasmodique s'accroit avec les augmentations de la con- 
 EMI23.2 
 centration en isoretuline (10-6 a 10-4 M soit de 0.    4 a35g/ml). pour   la concentration, la plus élevée, la réponse   a   l'histamine est réduite de 20 fois et la reponse maximale n'atteint plus que 50% de la réponse maximale initiale. Cet antagonisme est non spécifique puisqu'il s'exerce également vis-a-vis de l'effet myostimulant de la   bradykinihe. La 0-acetylisoretuline (10-6   et   10-5   M), est dans ce test inactive. 



   Cet effet antispasmodique de l'isoretuline rapproche cette substance de la papavérine. Néanmoins l'isoretuline est dépourvue de l'effet vasodilatateur de la papavérine. 



   Indications thérapeutiques 
 EMI23.3 
 -------------------------- 
On peut conclure des exemples qui précèdent que le produit possède des propriétés remarquables lui conferant un large spectre d'applications. 



   Les indications thérapeutiques suivantes peuvent tout particulièrement être retenues. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 - Douleurs aiguës et chroniques de toute origine, en particulier a) douleurs d'origine spastique au niveau du tractus gastro-intestinal, des voies biliaires, et du sys-   teme   uro-genital, dysménorrhées d'origine spasmodi- que, crampes utérines, coliques néphrétiques, coli- ques biliaires et colites spasmodiques b) rhumatismes inflammatoires et affections péri-arti- culaires, bursites, synovites, tendinites, tenosy- novites, goutte, affections musculo-squelettiques, arthrose - Traitement des oedèmes inflammatoires de toute origi- ne, atteignant les tissus mous. 



   Les résultats obtenus chez 1'animal suggèrent que 
 EMI24.1 
 les doses utiles a administrer chez l'homme par voie orale sont de l'ordre de 25 a 50 mg par prise, de preference à raison de 1 a 3 prises par jour. 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 t-- , EX H J H H I Oi 0 0 tio n t"T) 1 am ALDEHYDE STRYCHNINE N IV t L J J M" *fTj'"n r) IV H I H H Ott OAt)] OAt) CH-. 



  ISORETULINE Tableau I Hémisynthèse de l'isorétuline à partir de la strycnnine 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 -------) A ""4'Y NJ 1 H N oH Hi H H HO H 0 CH2OH x ALDCHYDEDE HICLANIJ-GUt1LICH IX 111 1 7 H H N CD N ;-OH 1 E OH - CHOH]} 0" \H c"o C c tioi H N-FOnHYLOESACEIYLR XII Tableau II Hémisynthèse des alcaloïdes de série rétuline à partir de W.   G. A.

Claims

REVENDICATIONS 1. A? titre de composés à effet pharmaceutique les composés selon la formule generale EMI27.1 dans laquelle en position 16, soit RI, soit.R2 doit représenter l'hydrogène tandis que celui des substituants RI ou R2 qui ne représente pas 1'hydrogène représente - CH2OH- ou -CH2OH acylé, de préférence acétylé ou une fonction aldehyde ? R3 en position 1 représente un reste alkyle ou un reste acyle, de preference un reste acetyle ; R4 en position 18 représente une chalne alkyle, de préference méthyle, un groupe -CH2OH- ou -CH2OH acylé de preference acetyle ;

R5 représente l'hydrogène ou un substituant sur l'anneau benzénique qui peut etre hydroxyle ou methoxy ainsi que les composés substitués sur l'azote en position 4 et les derives dans lesquels la double liaison C19-C20 est hydrogenee.
2. Procédé pour l'obtention des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'ils sont extraits de Loganiacees du genre Strychnos et soumis, le cas <Desc/Clms Page number 28> echeant a différents modifications ou substitutions ou sont obtenus par voie d'hémisynthèse au depart de la strychnine ou de dérivés ou d'homologues de la strychni- EMI28.1 ne.
3. procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il comporte une reaction d'oxydation de la fonction alcoolique de l'isoretuline ou de la retuline en formant des diastereoisomeres en équilibre, isoretu- EMI28.2 linal et retulinal, en vue de l'hémisynthèse d'alcaloïdes dimeres symétriques ou non, ou en vue, par reduetion, de passer de la série isorétuline a la série rétu- line ou inversement.
4. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent une dose active d'un compose selon la revendication 1 ou obtenu par le procédé de la revendication 2 ou 3.
5. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 pour les indications suivantes : - douleurs aiguës et chroniques de toute origine, en particulier a) douleurs d'origine spastique au niveau du tractus gastro-intestinal, des voies biliaires, et du sys- teme uro-genital, dysménorrhées d'origine spasmodi- que, crampes utérines, coliques néphrétiques, coli- ques biliaires et colites spasmodiques b) rhumatismes inflammatoires et affections péri-arti- culaires, bursites, synovites, tendinites, tenosy- novites, goutte, affections musculo-squelettiques, arthrose : et - traitement des oedèmes inflammatoires de toute origi- ne, atteignant les tissus mous.
6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 4 ou 5 caractérisées en ce qu'elles sont prepa- <Desc/Clms Page number 29> EMI29.1 % rees de manière a administrer chez l'homme par voie orale des doses de l'ordre de 25 à 50 mg par prise, de preference à raison de 1 a 3 prises par jour.