BE1003519A3 - Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I : dans laquelle Y représnte triméthoxy-3,4,5 benzoyle et Z représente divers substituants, un procédé de préparation desdits composés et, des compositions thérapeutiques contenant lesdits composés à titre d'ingrédient actif.
Description
Titre : Nouveaux dérivés de la carbonyl-2 N,N* -di'- (triméthoxy-benzoyle) piperazine, un procédé pour leur préparation et compositions thérapeutiques en contenant.
La présente invention concerne les dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I :
dans laquelle Y représente
·* et Z représente - soit un substituant OA dans lequel A représente un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale :
dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Rlf R2, R3/ R4 et Rs représentent chacun, de façon indépendante un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio, un groupement méthyle ou méthoxy, - ou un substituant
dans lequel At et A2 représentent, de façon indépendante, un atome d'hydrogène ou, les mêmes groupements A tels que définis précédemment ou Aj et A2 forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule X, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule II :
II
i dans lequel Z est tel que défini précédemment, avec une quantité équimolaire de Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine. La réaction est conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique (tel que le benzène ou le toluène) à 80*C. La pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule III :
III
est ensuite hydrogénolysée, sous pression, à 40eC, en présence de palladium sur charbon actif, dans un solvant( alcoolique (tel que l'éthanol) pour obtenir une pipérazine monosubstituée de formule IV :
IV
qui est, alors, di-substituée par traitement avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène et en présence de triéthylamine, à température ambiante.
Le produit de départ de formule générale II, est obtenu par bromination du composé éthylénique correspondant, de formule générale V :
V
Enfin, l’invention concerne des compositions thérapeutiques dont l'ingrédient actif est l'un dep composés de formule I. Ces composés sont actifs dans le domaine anti-ischemique et anti-inflammatoire.
L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
EXEMPLE 1 N, N'- di-(triméthoxy-3', 4', 5 benzoyle)-n-hexyloxycarbo-nyl-2 pipérazine
Etape A
Préparation de la N,N'-dibenzyl n-hexyloxycarbonyl--2 pipérazine . i .
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 48,5 g (154 mmoles) de dibromo-2,3 propionate de n-hexyl [ II, 2 = 0(CH2) 5CH3 ] dans 100 ml de benzène sec, agité à 40*C à une solution, à 80°C, de 37 g (154 mmoles) de Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine et 55 ml de triéthyiamine dans 100 ml de benzène. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 3 heures à 80’C. Après refroidissement et filtration du chlorure de triéthylammonium, la solution est éliminée par évaporation et le résidu brut est traité à l'éther éthylique puis lavé à l'eau. La couche organique est alors séchée (MgS04), évaporée et chromatographiée sur une colonne de gel de silice utilisant comme éluant un mélange d'éther éthylique/éther de pétrole (10:90, en volume). Cette opération donne 52,5 g (86,5 %) du composé recherché sous forme d'une huile.
IR (film) : 3080, 3060/ 3030 (Aromatique C-H), 2940, 2800 (C-H) , 1740 (C = O) , 1600 (Aromatique C = C) , 1145 (C-O) cm"*1.
1HNMR (80 MHz,CDCls, HMDS) δ ppm : 7,25 (large s, 10H, ArH), 4,17 (t, 2H, CHjOC = 0), 4,01-3,41 (m, 4H, CH2 Φ) , 3,37 -2,12 (m, 7H, pipérazinyle), 1,5 (m, 2H, CH2-C-0C = O), l,i (large s, 6H, (CH2)3), 0,80 (t, 3H, CH3) .
Etape B
Préparation de la n-hexyloxycarbonyl-2 pipérazine
Une solution de 25 g (63,5 mmoles) du composé préparé dans l'étape A à laquelle on ajoute 200 mg de palladium (à 10 %) sur charbon actif dans 200 ml d'éthanol est traitée par H2 sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation à 40eC pendant toute la nuit. Après filtration, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide et le résidu brut est purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant MeOH/CHCl3 (5:95, en volume) comme éluant. Cette*'·· opération donne 12,5 g (92 %) du composé recherché sous sous forme d'un produit fortement hygroscopique.
IR (film) : 3195 (N-H), 2930, 2850 (C-H), 1735 (C = 0) cm"1.
1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 4,2 (t, 2H, CH20C = 0), 3,53 - 3,23 (m, 1H, CH-C = 0), 3,17-2,65 (m, 6H, CH2 pipérazine), 1,90 (s, 2H, NH), 1,5 (m, 2H, CH2-C-OC = 0), 1,22 (large s, 6H, (CH2)3), 0,85 (t, 3H, CH3) .
Step C
Préparation de la N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-hexyloxycarbonyl-2 pipérazine
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 g (47 mmoles) du composé préparé dans l'étape B dans 150 ml de benzène sec et 25 ml de triéthylamine à une solution de 22,7 g (99 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 50 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante toute la nuit. L'excès de chlorure d'acyle est ensuite décomposé par addition de 5 ml EtOH. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu est traité par CHC13, lavé avec H20, puis diluée par une solution de NaHC03 puis par H20. Après séchage (MgS04) et évaporation du chloroforme, une purification sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant MeOH/CHCl3 (0,5 : 99,5, en volume) donne 25 g (88 %) d'un sirop qui est cristallisé dans de l'éther éthylique ; point de fusion = 142,2eC.
IR (film) : 3010 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H) , 1740 (C = 0 ester), 1645 (C = 0 amide), 1590 (ArC = C) cm-1.
1HNMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ ppm : 6,65 (s, 4H, ArH) , 4,85 (m, 1H, CHC = 0), 4,12 (m, 4H, CH20C = 0 et 0 = C-NCH2-C-C = 0), 3,82 (s, 18H, CH30) , 3,62 - 3,05 (m, 4H, 0 = C-N-CH,) , 1,58 (m, 2H, CH2-C-C = 0) , 1,21 (large s, 6H, (CH2)3), 0,81-'· (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 2 N,N1-di-(triméthoxy-3', 4 ', 5 ' benzoyle)-éthoxycarbonyl-2 pipérazine
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du dibromo-2,3 propionate d'éthyle au lieu du dibromo-2,3 propionate de n-hexyl ; c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 129,5 "C.
IR (film) : 3010 (ArC-H) 2940, 2830 (C-H) , 1735( (C = O
ester), 1635 (C = O amide), 1580 (ArC * C) cm”-1.
1HNMR (60 MHZ,CDC13,HMDS) S ppm : 6,66 (s,4H,Aromatique H), 4,86 (m, 1H, CHC = 0), 4,13 (m, 4H, CH2OC = 0 + 0 = CN-CH2-C-C = 0) , 3,9 (s, 18H, CH30) , 3,6 - 2,88 (m, 4H, CH2-NCO) , 0,9 (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 3 N,N’-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(isopropyl-2'methyl-5'-cyclohexyloxycarbonyl)-2 pipérazine.
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ le dibromo-2,3 propionate d'(isopropyl-2' méthyl-5')-cyclo-hexyl ? c'est un produit cristallisé blanc, fondant à 151,9eC.
IR (nujol) : 1740 (C = 0 ester), 1645 (C - 0 amide), 1585., (ArC = 0) cm 1.
1HNMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) S ppm : 6,67 (m, 4H, ArH) , 5,3 (m, 1H, CHOC = O), 4,87 (m, 1H, CHC = O), 4,15 (m, 2H, O = CN-CH2-C-C = 0), 3.67 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = O), 2,17 - 1,11 (m, 9H, CH2 du cyclohéxyl + (CH3)2CH), 0,87 (m, 9H, CH,).
EXEMPLE 4 N,N ' -di- (triméthoxy-3 ', 4 ', 51 benzoyle) - (N-orthochlorophényl-amido)-2 pipérazine
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l’exemple 1, étapes A, B, C, mais en utilisant au départ du chlorophényl-2' dibromo-2,3 propionamide au lieu du dibromo-2,3 propionate n-hexyl ? c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 144,2eC.
i IR (film) : 3280 (N-H) , 3070 (ArC-H), 2950, 2840 (C-H) , 1710 (O = CNAr), 1635
1590 (ArC = C) cm“1 1HNMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) S ppm : 8,27 (m, 1H, NH) , 7,5 -6,9 (m, 4H, orthochlorophényl), 6,77 (d, 4H, triméthoxy- benzoyle ArH), 5,22 (m, 1H, CHCON), 4,47 - 4,05 (m, 2H, O = CN-CH2-C-C = 0), 3,87 (s, 18H, CH30) , 3,65 - 2,95 (m, 4H, CH2NC0) .
EXEMPLE 5 N,N'-di-(triméthoxy-3',4', 5' benzoyle)-(N-n-hexyl-amido)-2 pipérazine
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l’exemple 1, étapes A,B,C, mais en utilisant au départ du n-hexyl dibromo-2,3 propionamide ; c'est un composé cristallisé blanc, fondant à 189,2eC.
IR (film) 3330 (N-H) , 3010 (ArC-H), 2940, 2820 (OH), 1665 (A1NC - 0), 1635 (ArNC) = O, 1590 (ArC = C) cm"1.
1HNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 5 ppm : 6,71 (large S, 5H, Ar H + NH) , 4,8 (m, 1H, CHCON), 4,72 - 3,97 (m, 2H, O « CN-CH2-C-C = 0), 3,47 - 2,97 (m, 6H, CH2C0N + CH2NC0) , 1,70 - 1,08 (m, 8H, (CH,)*), 0,82 (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 6
On prépare le composé suivant selon le procédé décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C, (la seule modification du spectre ^HNMR est donnée) : N, N'-di-(triméthoxy-3', 4 ', 5 ' benzoyle)-N"-benzylamido-2 pipérazine
*
Composé cireux 1HNMR s ppm : 7,22 (s, 5H, c6H5), 4,40 (d, 2H, NCH2 Φ).
TOXICOLOGIE
Les composés selon l'invention ont été administrés per os à des souris pour déterminer la toxicité aigüe (DL50) . Pour tous les composés de l'invention, la DL50 était supérieure à 800 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L'intérêt pharmaceutique des composés de l'invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes :
Inhibition de l'agrégation des plaquettes chez le lapin de Nouvelle-Zélande L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant du plasma de lapins néo-zélandais.
Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8 % ; pH 7,4) ? le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.
L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO, puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF.
La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation.
On calcule le pourcentage de variation de 1'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin : le DMSO pur).
Cette méthode a été décrite en détail dans LAB0RAT0RY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr.
MED., et J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Six tests, effectués sur 6 lapins différents, ont permis de calculer·'· la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire.
Les valeurs de CIS0 trouvées sur les plaquettes sont les suivantes : —6
Exemple 1 : 2,15 *1° —6
Exemple 2 : 1,29 .10 -5
Exemple 3 : 1,6 .10 —6
Exemple 4 : 3,36 .10 *•6
Exemple 5 : 8,84 .10
Exemple 6 : 1,97 .10”5
PRESENTATION - POSOLOGIE
En ce qui concerne l'administration en thérapeutique humaine, par voie orale, les doses actives vont de 1 à 50 mg/kg par jour (comprimés ou gélules conditionnés à 50 mg ou à 100 mg par unité de dosage, par exemple), ou de 0,1 à 5 mg/kg pour administration IV (unités de dosage de 5 à 100 mg dans des ampoules individuelles).
Claims (3)
1. Dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I ;
I dans laquelle Y représente
et Z représente ί - soit un substituant OA dans lequel A est un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone ; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale :
dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Rlf R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio, un groupement méthyle ou méthoxy,'- - ou un substituant dans lequel Ax et A2 représentent,
indépendemment, un atome d1hydrogène ou les mêmes groupements A tels que définis précédemment ou alors A2 et A2 forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone.
2. Procédé de préparation des composés de revendication 1, ledit procédé consistant à : - faire réagir un composé de formule II :
II dans laquelle Z est tel que défini précédemment, avec une quantité équimolaire de Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine ; la réaction étant conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique à 80*C, î - hydrogénolyser la pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule III :
III en présence de palladium sur charbon actif dans un solvant alcoolique à 40'C, sous pression, puis à - traiter la pipérazine correspondante obtenue, monosubstituée, de formule IV :
IV par du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène et en présence de triéthylamine, à température ambiante,
3. Composition thérapeutique contenant une quantité suffisante d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, soit, par unité de dosage, 50 à 100 mg pour l'administration orale ou 5 à 100 mg pour l'administration intraveineuse, associée avec les excipients habituels appropriés au mode d'administration choisi.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RE | Patent lapsed |
Effective date: 20041031 |
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| RE | Patent lapsed |
Effective date: 20041031 |