FR2508032A1 - Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique - Google Patents

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Abstract

NOUVEAUX DERIVES AMINO-3 ARYLOXYMETHYL-2 PROPANOL-1. ILS REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: AR REPRESENTE UN NOYAU PHENYLE, SUBSTITUE OU NON, PAR UN ATOME D'HALOGENE, UN GROUPE METHYLE OU UN GROUPE METHOXY; UN NOYAU NAPHTALENYLE; OU UN GROUPE BENZODIOXANNIQUE DE STRUCTURE: R (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE SOIT UN ATOME D'HYDROGENE, SOIT UN GROUPE ALKYLOXYCARBONYLE DANS LEQUEL LE RESTE ALKYLE COMPORTE DE 1 A 5ATOMES DE CARBONE; ET -NRR REPRESENTE UN GROUPE AMINO; UN GROUPE ALKYLAMINO DANS LEQUEL LE RESTE ALKYLE COMPORTE DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE; UN GROUPE N,N-DIALKYLAMINO DANS LEQUEL LES RESTES ALKYLE ONT DE 1 A 4ATOMES DE CARBONE; OU UN ENCHAINEMENT TRIMETHOXY-3,4,5 CINNAMOYL PIPERAZINE. MEDICAMENTS, NOTAMMENT POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES DES SYSTEMES CARDIOVASCULAIRES.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du propanol-1 portant en position -3 un reste aminé et en position -2 un enchaînement aryloxyméthyle, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément a la formule générale
Figure img00010001

dans laquelle
Ar représente un noyau phényle, substitué ou non, par un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy; un noyau naphtalènyle; ou un groupe benzodioxannique de structure
Figure img00010002

où R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de l à 5 atomes de carbone; et
Figure img00010003

est soit un groupement dans lequel le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des significations suivantes (H, H), (H, alkyle en C1 - C4), (alkyle en C1, C, alkyle
en C1 - C4), soit un groupement dans lequel Rt et R2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine.
La présente invention a également pour objet les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux, des composés de formule (I), pharmaceutiquement acceptables, ces acides pouvant être par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique.
Parmi les composés de formule (I) et leurs sels, les composés préférés sont ceux pour lesquels NR1R2 représente l'enchaînement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine et Ar représente le groupe benzodioxannique de structure:
Figure img00010004

où R a les significations mentionnées précédemrrrent.
Les composés de formule (I) autres que ceux pour lesquels -NR1R2 représente un groupe amino, peuvent être obtenus suivant deux voies de syntEse distinctes
A/ La première voie de synthèse consiste à traiter par une base minérale telle qu'une suspension alcoolique [par exemple Inéthanol, méthanol, (méthyl-3) butanol-1
Figure img00020001

les composés de formule (11) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et -NR'1R'2 a les mêmes valeurs que -NR1R2 dans la formule (I), à l'exception de la valeur amino.
Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation des amines de formule
HNR' R' 2 (III) dans laquelle -NR'1R'2 a les mêmes significations que dans la formule (II), avec les composés de formule
Figure img00020002

dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un atome de chlore ou de brome.
Cette condensation est de préférence effectuée au reflux dans un solvant organique aprotique tel que le toluène, l'acétone, l'acétonitrile ou le
DMF par exemple, en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine.
Les composés de formule (IV) pour lesquels X = Br sont obtenus par ouverture par la N-bromosuccinimide (N.B.S.), à reflux dans le tétrachlorure de carbone et en présence d' azobisisobutvronitri le. des composes de formule
Figure img00020003

dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (IV).
Les composés de formule (IV) pour lesquels X = Cl sont, pour leur part, obtenus en traitant les composés de formule
Figure img00020004

dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (IV), par le chlorhydrate du chlorure d'imidoyle de la N,N-diméthylbenzamide
Figure img00030001

en présence de pyridine et en solution dans le chlorure de méthylène.
Les composés de formule (VI) sont obtenus par hydrolyse acide des composés de formule (V), hydrolyse effectuée de préférence dans un mélange d'eau et de T.H.F. et d'acide chlorhydrique 2 N.
Les composés de formule (V), quant à eux, sont obtenus par condensation dans le D.M.F. en présence de carbonate de potassium, des dérivés phénoliques de formule
Ar - OH (VII) dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (V), avec le composé de formule
Figure img00030002
Les composés de formule (VII) nouveaux, et notamment ceux pour lesquels
Ar représente un groupe benzodioxannique de structure
Figure img00030003

où R a les mêmes significations que dans la formule (I) sont préparés selon le protocole décrit dans le brevet belge nO 865 990.
Le composé de formule (VIII) est obtenu par action du chlorure de tosyle, en solution dans la pyridine, sur le composé de formule
Figure img00030004

obtenus par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, du composé de -formule
Figure img00030005

lui-même obtenu par action du carbonate de potassium en solution dans le méthanol, du composé de formule
Figure img00030006
Enfin, le composé de formule (XI) est obtenu par condensation du benzaldéhyde, en présence d'acide paratoluène sulfonique, en solution dans l'éther de pétrole, avec le di(hydroxyméthyl)-2,2 malonate d'éthyle.
B/ La seconde voie de synthèse consiste à condenser les amines de formule (III) avec les composés de formule
Figure img00040001

dans laquelle Ar et X ont les mêmes significations que dans la formule (IV), selon un procédé identique à celui décrit pour la préparation des composés de formule (Il) à partir des composés de formule (IV).
Les composés de formule (IIa) sont obtenus en traitant les composés de formule (IV) par une suspension alcoolique de carbonate de potassium, selon un protocole identique à celui employé pour la préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (I I).
Les composés de formule (I) pour lesquels - NR1R2 = NH2 sont obtenus par un procédé qui consiste à réduire, de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium et en suspension dans le T.H.F., les composés de formule
Figure img00040002

dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la formule (I).
Les composés de formule (XII) sont quant à eux obtenus par condensation de l'azoture de sodium (NaN3), dans le D.M.F., avec les composés de formule (IV).
Enfin les sels des composés'de formule (I) peuvent être préparés par simple réaction avec un acide organique ou minéral, éventuellement dans des solvants appropriés tels que l'éther par exemple.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple 1 : chlorhydrate du (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine-3 (benzo
dioxanne-1,4 yl-5) oxynéthyl2 propanol-1 (I)
Numéro de code : 11
On laisse agiter pendant 12heures à température ambiante une suspension de 16 g de 0-benzoyloxy-1 triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine-3 (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane (II) et de 1 g de carbonate de potassium dans 200 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice.Par élution avec le mélange méthanol (5 X) chlorure de méthylène (95 %), on obtient 6 g (Rendement = 45 %) de composé (base) (point de fusion = 840 C), que l'on dissout dans le chlorure de méthy lène. On ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique et filtre le précipité formé constitué par le composé attendu.
. Point de fusion : 1280 C
Formule brute : C28H37ClN208 + 6,1 X H20
Poids moléculaire : 601,76
. Analyse élémentaire
Figure img00050001
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 55,88 <SEP> 6,88 <SEP> 4,66
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 55,84 <SEP> 6,58 <SEP> 5,01
<tb>
Par. le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient
- le chlorhydrate du (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine)-3
[(méthvl-3 n-butvloxvcarbonvl )-8 benzodioxanne-1.4 vl-5] oxvméthvl-2 propanol-1 [(I),
Figure img00050002

numéro de code : 12] . Rendement : 38 % . Point de fusion : 1220 C (chlorhydrate) . Point de fusion : 760 C (base) . Formule brute : C34H47ClN2010 + 5,9 % H20 (chlorhydrate) . Poids moléculaire : 721,77 .Analyse élémentaire
Figure img00050003
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 56,57 <SEP> 7,23 <SEP> 3,88
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 56,67 <SEP> 6,86 <SEP> 3,63
<tb> - les composés de formulc (I) de numéros de code 2, 3, 5, 7 a 10 et. 13,
figurant dans le tableau (I) ci-après ; et - les composés de formule (IIa), notamment
. le bromo-3 phénoxyméthyl-2 propanol-l : SDectre de RMN (CDCl3)
#ppm = 6,7 à 7,5, m (5 protons aromatiques) ; 3,6 à 4,2,m
Figure img00060001

2,2 à 2,6,m
Figure img00060002

1,7, m (OH) ; et le bromo-3 para-méthoxyphénoxymGthyl-2 propanol-1 : spectre de RMN (CDCl3), # ppm = 6,7 à 7, m (4 protons aromatiques) ; 3,72,s
Figure img00060003

3,6 à 4,2,m
Figure img00060004

2 à 2,7, m (OH et
Exemple 2 : chlorhydrate du benzoyloxy-l (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine) -3 C(méthyl-3 n-b -2 propane [(II),
Figure img00060005

benzodioxanne-1,4 yl-5] oxyméthyl
Numéro de code : 14
On porte à reflux, pendant 6 heures, un mélange de 4,99 g de triméthoxy -3,4,5 cinnamoyl pipérazine (III) et de 8,5 g de benzoyloxy-1 bromo-3 [(méthyl-3
Figure img00060006

yl)-8 benzodioxanne-1,4 yl-5] oxyméthyl-2propane [(IV), dans 150 ml d'acétonitrile. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le solvant, dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On obtient 5,6 g du composé attendu.
. Rendement : 42 %
. Point de fusion : 138 C
. Formule brute : C41H51ClN2011 + 1,8 % H20
. Poids moléculaire : 797,65
. Analyse élémentaire
Figure img00060007
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 61,73 <SEP> 6,64 <SEP> 3,52
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> <SEP> 61,97 <SEP> 6,76 <SEP> 3,34
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient
- l'oxalate du benzoyloxy-l (triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl pipérazine)-3
(benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane (Numéro de code : 15)
avec un rendement de 42 %, les caractéristiques de ce composé étant
les suivantes
. Point de fusion : 1300 C
. Formule brute : C37H42N2013 . Poids moléculaire : 722,72 .Analyse élémentaire
Figure img00070001
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 61,49 <SEP> 5,86 <SEP> 3,88
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> 61,20 <SEP> 5,62 <SEP> 3,79
<tb> -ainsi que les autres composés de formule (II) figurant dans le tableau II
ci-après et de numéros de code : 16 à 21.
Exemple 3 : benzoyloxy-1 bromo-3 [(méthyl-3 n butvloxvcarbonvl )-8 benzodioxanne -1,4 yl-5] oxyméthyl-2 propane [(IV),
Figure img00070002
Numéro de code : 22
On laisse agiter 30 minutes à température ambiante un mélange de 2G g de [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 benzodioxanne-1.4 yl-5] oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3[(V),
Figure img00070003

de 4 g d'azobisisobutyronitrile et de 8,1 g de N.B.S. dans 500 ml de tétrachlorure de carbone.Puis on porte au reflux pendans 30 minutes, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient 17 g du produit attendu (huile).
Rendement : 74 %
Spectre IR : bandes esters à 1720 cm 1
. Spectre de RMN (CDCl2) : #ppm = 8,1,d et 7,5, m (5 protoms aromatiques :
Figure img00070004

7.52.d : 6.6.d et 4.3.s (6 Drotons benzodioxanniaues)
Figure img00070005
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient
- le benzoyloxy-1 bromo-3 (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-2 propane
[(IV), R = H)
. Numéro de code : 23
. Rendement : 45 %
. Forme huileuse
. Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 8,m,7,5,m,6,55 m et 4,18,s (12 protons aromatiques et benzodioxanniques) 4,42,d,4,l,d-3,9,d et 2,8,m
Figure img00080001
- ainsi que les composés de formule (IV) de numéros de code 24 à
26 et 28, figurant dans le tableau III ci-après.
Exemple 4 : (benzodioxanne-1,4 yl-5) oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3
[(V), R = H]
Numéro de code : 30
On porte à 500 C pendant 12 heures une suspension de 100 g d'hydroxy5 benzodioxanne-1,4 [(VII), R = H], de 176 g de composé de formule (VIII) et de 450 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de D.M.F. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution aqueuse de soude 1 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol. fin obtient ainsi 108 g du composé attendu.
. Rendement : 65 %
. Point de fusion : 1140 C
. Formule brute : C1gH2005
. Poids moléculaire : 328,35
. Analyse élémentaire
Figure img00080002
<tb> <SEP> C <SEP> H
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 69,50 <SEP> 6,14
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> 69,36 <SEP> 6,37
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient - le [(méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 ben
Figure img00080003

oxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 [(V),
Numéro de code : 31
. Rendement : 58 %
Point de fusion : 108 C
. Formule brute : C25H3007
.Poids moléculaire : 442,49
Analyse élémentaire
Figure img00090001
<tb> <SEP> C <SEP> H
<tb> Calculé <SEP> (X) <SEP> 67,85 <SEP> 6,83
<tb> Trouvé <SEP> (X) <SEP> 67,63 <SEP> 7,03
<tb>
- ainsi que les composés de formule (V) et de numéros de code 32 à
36 figurant dans le tableau IV ci-après.
Exemple 5 : phényl-2 tosyloxyméthyl-5 dioxanne-i,3 (VIII)
lez stade : di(éthoxycarbonyl)-5,5 phényl-2 dioxanne-1,3 (XI)
On porte au reflux pendant 3 heures, en éliminant l'eau formée, un mélange de 23,6 g de di(hydroxyméthyl)-2,2 malonate d'éthyle, de 11,3 g de benzaldéhyde et de 1 g d'A.P.T.S. dans 250 ml d'éther de pétrole (40-60). Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On isole ainsi 22,2 g du composé attendu.
Rendement : 67 %
. Eb0,1 = 1750 C
2ème stade : méthyloxycarbonyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (X)
On agite pendant 18heures à 500 C un mélange de 166 g du composé de formule (XI) précédent et de 83 g de carbonate de potassium dans 1000 ml de méthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans un peu d'éther et filtre le précipité obtenu. On obtient ainsi 69 g du composé attendu.
Rendement : 58 %
. Point de fusion : 70 C
. Formule brute : C12H1404
. Poids moléculaire : 222,23
Analyse élémentaire
Figure img00090002
<tb> <SEP> C <SEP> C <SEP> <SEP> H
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 63,99 <SEP> 6,41
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 63,75 <SEP> 6,32
<tb>
3ème stade : hydroxyméthyl-5 phényl-2 dioxanne-1,3 (IX)
A une suspension de 1 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 70 ml d'éther, on ajoute lentement de façon à maintenir un léger reflux une solution de 5 g du composé de formule (X) précédent dans 80 ml d'éther.
Puis on porte à reflux pendant 3 heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé, filtre, évapore le filtrat et obtient le composé attendu (huileux) avec un rendement de 98 X.
Spectre de RMN (CDCl3) ; # ppm =
7,3,m (5 H aromatiques)
6,32,s et 6,28,s (au total 1 H en 2 : mélange des isomères cis
et trans) 3,65,s (OH) entre 3 et 4,4,m [6 H
Figure img00100001
2,05,m (H en 5)
4ème stade : phényl-2 tosyloxyméthyl-5 dioxanne-1,3 (VIII)
A une solution refroidie à 0 C de 50 g du composé de formule (IX) précédent dans 400 ml de pyridine, on ajoute lentement une solution de 54 g de chlorure de tosyle dans 200 ml de pyridine. Puis on laisse agiter 3 heures à température ambiante, verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et de glace, filtre le précipité obtenu et le lave à l'eau. On obtient ainsi 77 g du composé attendu.
. Rendement : 86 %
. Point de fusion : 75 C
. Spectre de RMN (CDCl3) ; # ppm =
7,4 à 8,m (9 H aromatiques) 5,4;2s (H e
Figure img00100002

cis et trans) 3,5 à 4,5,m
2,4,m et s, (H en 5 et -CH3)
Exemple 6 : orthométhoxyphénoxyméthyl-2 propane diol-1,2 (VI)
On laisse agiter à 500 C pendant 5 heures une solution de 27,2 g du composé de formule (V) de numéro de code 35 dans 100 ml de T.H.F. et 60 ml d'HCl 2 N. Puis on ajoute de la soude concentrée, évapore le T.H.F. et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et obtient un composé cristallisé.
. Rendement : 65 %
. Point de fusion : 860 C
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le (naphtyl-1)oxyméthyl-2 propane diol-1,3.
Rendement : 58 %
Point de fusion : 1310 C
Exemple 7 : benzoate du (naphtyl-1) oxyméthyl-2 chloro-3 propanol-1 (IV)
Numéro de code : 29
A une solution de 75 g de N,N-diméthylbenzamide dans 500 ml de chlorure de méthylène, maintenue à 0 C, on ajoute lentement 120 g d'une solution de phosgène dans le chlorure de méthylène. Puis on maintient une nuit à température ambiante, puis évapore le solvant et le phosgène en excès.
Le résidu cristallisé obtenu est dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène et la solution est refroidie à 10 C. On ajoute lentement une solution de 42 g de (naphtyl-l) oxyméthyl-2 propane diol-1,3 (VI) dans 800 ml de chlorure de méthylène et 40 g de pyridine. On laisse à 100 C pendant 3 heures, puis à température ambiante pendant une nuit. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange hexane (80 %) - éther (20 %), on obtient 37 g du composé attendu (huile).
. Rendement : 58 %
. Spectre de RMN (CDCl3) ; Çppm = 7,2 à 8,4,m et 6,8,m (12 protons aromatiques) ; 4,7
Figure img00110001

4,3,d (CH2-Cl) ; 2,95,m
Par le mê
Figure img00110002

mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (IV) de numéro de code 27 figurant dans le tableau III.
Exemple 8 : benzoate d'azido-3 phénoxyméthyl-2 propanol-1 (XII)
On laisse agiter 12 heures à température ambiante une solution de 30 g du composé de formule (IV) de numéro de code 24 et de 5,5 g d'azoture de sodium dans 300 ml de D.M .F. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le résidu.On obtient le produit attendu (huileux) avec un rendement de 99 X.
Spectre de RMN (CDCl3) ; Ç ppm = 8,0,m et 6
Figure img00110003

tons aromatiques) ; 4,55,d , 4,1 d et 3,8,d
Figure img00110004
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les
- benzoate d'azido-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-i
forme d'une huile
rendement : 99 %
Spectre de RMN (CDCl3) ; Sppm = 7,9,m et 6,7 à 7,6,m (9 protons a
Figure img00120001

ques) ; 4,5,d,4,1,d et 3,7,d
Figure img00120002

2,7,m - benzoate d'azido-3 para-méthoxyphénoxyméthyl-2 propanol-1
. forme huileuse
. rendement : 97 %
Spectre de RMN (CDCl3) ; ppm = 8,0,m,7,3 à 7,6,m et 6,8,s (9 protons aromatiques)
Figure img00120003

; 4,0,d (O-CH2-) 3,6,d (-CH2-N3) ; 2,6,m
Exemple 9 : amino-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1 chlorhydrate (I)
Numéro de code : 4
A une suspension maintenue à 0 C de 11,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 250 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 54 g d'azido-3 parachlorophénoxyméthyl-2 propanol-1 dans 250 ml de
T.H.F. Puis on porte au reflux pendant 2 heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé,puis à l'aide d'eau, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éther, ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans un mélange d'alcool et d'hexane.
. Rendement : 70 %
. Point de fusion : 1300 C
. Formule brute : C10H15Cl2N02
Pôids moléculaire : 252,14
. Analyse élémentaire
Figure img00120004
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 47,63 <SEP> 6,00 <SEP> 5,56
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 47,64 <SEP> 5,98 <SEP> 5,29
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de numéros de code 1 et 6 figurant dans le tableau I.
TABLEAU I
Figure img00130001
Figure img00130002
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 1 <SEP> # <SEP> -NH2 <SEP> Oxalate <SEP> C12H17NO6 <SEP> 271,27 <SEP> 137 <SEP> 53 <SEP> Cal. <SEP> 53,13 <SEP> 6,32 <SEP> 5,16
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 52,82 <SEP> 6,26 <SEP> 5,25
<tb> 2 <SEP> " <SEP> -NH-CH3 <SEP> " <SEP> C13H19NO6 <SEP> 285,29 <SEP> 126 <SEP> 87 <SEP> Cal. <SEP> 54,73 <SEP> 6,71 <SEP> 4,91
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 53,74 <SEP> 6,66 <SEP> 4,61
<tb> 3 <SEP> " <SEP> # <SEP> base <SEP> C12H19NO2 <SEP> 209,28 <SEP> 58 <SEP> 54 <SEP> Cal. <SEP> 68,86 <SEP> 9,16 <SEP> 6,69
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 66,71 <SEP> 9,08 <SEP> 6,16
<tb> 4 <SEP> # <SEP> -NH2 <SEP> HCl <SEP> C10H15Cl2NO2 <SEP> 252,14 <SEP> 130 <SEP> 70 <SEP> Cal. <SEP> 47,63 <SEP> 6,00 <SEP> 5,56
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 47,64 <SEP> 5,98 <SEP> 5,29
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00140001
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 5 <SEP> # <SEP> # <SEP> base <SEP> C12H18ClNO2 <SEP> 243,73 <SEP> 65 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 59,13 <SEP> 7,44 <SEP> 5,75
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,09 <SEP> 7,64 <SEP> 5,69
<tb> 6 <SEP> # <SEP> -NH2 <SEP> HCl <SEP> C11H18ClNO2 <SEP> 247,72 <SEP> 104 <SEP> 22 <SEP> Cal. <SEP> 53,33 <SEP> 7,32 <SEP> 5,65
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 51,96 <SEP> 7,08 <SEP> 5,60
<tb> 7 <SEP> " <SEP> -NH-CH3 <SEP> HCl <SEP> C12H20cLNO3 <SEP> 261,75 <SEP> 106 <SEP> 28 <SEP> Cal. <SEP> 55,06 <SEP> 7,70 <SEP> 5,35
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 54,13 <SEP> 7,63 <SEP> 5,34
<tb> 8 <SEP> " <SEP> # <SEP> Oxalate <SEP> C16H23NO7 <SEP> 329,35 <SEP> 106 <SEP> 80 <SEP> Cal. <SEP> 54,70 <SEP> 7,04 <SEP> 4,25
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 54,19 <SEP> 7,01 <SEP> 4,14
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00150001
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 9 <SEP> # <SEP> # <SEP> base <SEP> C13H21NO3 <SEP> 239,31 <SEP> 87 <SEP> 59 <SEP> Cal.<SEP> 65,24 <SEP> 8,85 <SEP> 5,85
<tb> 10 <SEP> # <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C13H22ClNO2 <SEP> 269,77 <SEP> Tr. <SEP> 65,19 <SEP> 9,14 <SEP> 5,76
<tb> <SEP> hydraté <SEP> +1/6 <SEP> H2O <SEP> + <SEP> 1/6 <SEP> H2O <SEP> 98 <SEP> 68 <SEP> Cal. <SEP> 59,42 <SEP> 8,57 <SEP> 5,33
<tb> 11 <SEP> # <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C28H37ClN2O8 <SEP> 128 <SEP> Tr. <SEP> 59,21 <SEP> 8,57 <SEP> 5,44
<tb> <SEP> + <SEP> 6,1 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 601,76 <SEP> (84) <SEP> 45 <SEP> Cal. <SEP> 56,88 <SEP> 6,88 <SEP> 4,65
<tb> <SEP> (base) <SEP> Tr. <SEP> 56,84 <SEP> 6,58 <SEP> 5,01
<tb> 12 <SEP> # <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C34H47ClN2O10 <SEP> 122 <SEP> 38 <SEP> Cal. <SEP> 56,57 <SEP> 7,23 <SEP> 3,88
<tb> <SEP> +5,9 <SEP> % <SEP> H2O <SEP> 721,77 <SEP> (76) <SEP> Tr.<SEP> 56,67 <SEP> 6,86 <SEP> 3,63
<tb> <SEP> (base)
<tb> TABLEAU I (suite)
Figure img00160001
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 13 <SEP> # <SEP> # <SEP> HCl <SEP> C17H24ClNO2 <SEP> 309,83 <SEP> 151 <SEP> 75 <SEP> Cal. <SEP> 65,90 <SEP> 7,81 <SEP> 4,52
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 65,87 <SEP> 8,00 <SEP> 4,41
<tb> <SEP> Cal.
<tb>
<SEP> Tr.
<tb>
<SEP> Cal.
<tb>
<SEP> Tr.
<tb>
<SEP> Cal.
<tb>
<SEP> Tr.
<tb>
TABLEAU II
Figure img00170001
Figure img00170002
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 16 <SEP> # <SEP> # <SEP> base <SEP> C19H23NO3 <SEP> 313,38 <SEP> huile <SEP> 98 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> # <SEP> ppm=8 <SEP> et <SEP> 7,55, <SEP> m
<tb> <SEP> (10 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,55, <SEP> d
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,15, <SEP> d <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,4 <SEP> et <SEP> 2,22, <SEP> s <SEP> (#)
<tb> <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 17 <SEP> # <SEP> " <SEP> HCl <SEP> C19H23C3NCl2 <SEP> 384,29 <SEP> 166 <SEP> 92 <SEP> Cal. <SEP> 59,38 <SEP> 6,03 <SEP> 3,65
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,23 <SEP> 6,03 <SEP> 3,41
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> # <SEP> ppm=8,05, <SEP> m, <SEP> 7,4 <SEP> m
<tb> <SEP> et <SEP> 6,8, <SEP> m <SEP> (9 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,5, <SEP> d <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,1, <SEP> d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP> ;
<tb> <SEP> 3,7, <SEP> s <SEP> (CH3O) <SEP> ; <SEP> 2,5, <SEP> d <SEP> et <SEP> 2,2 <SEP> s
<tb> 18 <SEP> # <SEP> " <SEP> base <SEP> C20H25NO4 <SEP> 343,41 <SEP> huile <SEP> 79 <SEP> (#)
<tb> 19 <SEP> # <SEP> " <SEP> base <SEP> C20H25NO4 <SEP> 343,41 <SEP> huile <SEP> 98 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm=8, <SEP> m, <SEP> 7,45 <SEP> et <SEP> 7, <SEP> m
<tb> <SEP> (9 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,6,d
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,6,d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 2,35
<tb> <SEP> d,2, <SEP> 18, <SEP> 2 <SEP> (#)
<tb> TABLEAU II (suite)
Figure img00180001
<SEP> Point
<tb> <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rende
Numéro <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> code <SEP> Ar <SEP> # <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 20 <SEP> # <SEP> # <SEP> base <SEP> C20H25NO3 <SEP> 327,41 <SEP> huile <SEP> 98 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm=7,35 <SEP> à <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> et
<tb> <SEP> 6,95, <SEP> m <SEP> (9 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,5,d <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,1,d
<tb> <SEP> Ar-O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 2,45, <SEP> m <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,25,s <SEP> (#)
<tb> 21 <SEP> # <SEP> # <SEP> " <SEP> C24H27NO3 <SEP> 377,46 <SEP> " <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm=6,8m <SEP> et <SEP> 7,2 <SEP> à
<tb> <SEP> 8,4, <SEP> m <SEP> (12 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,55, <SEP> d <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,2,d
<tb> <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 4,4,q <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 2,8, <SEP> m
<tb> <SEP> (-CH) <SEP> ; <SEP> 2,5, <SEP> M <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 1,0,D
<tb> <SEP> (#)
<tb> TABLEAU III
Figure img00190001
Figure img00190002
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> X <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 24 <SEP> # <SEP> Br <SEP> C17H17BrO3 <SEP> 349,22 <SEP> huile <SEP> 98 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8,0m <SEP> et <SEP> 6,6 <SEP> à <SEP> 7,5,m
<tb> <SEP> (10 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,55, <SEP> d
<tb> <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,15,d <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 3,65,d <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 2,75,m <SEP> (-CH-)
<tb> <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8,0,m <SEP> et <SEP> 6,7 <SEP> é <SEP> 7,6,m
<tb> 25 <SEP> # <SEP> Br <SEP> C17H16BrC103 <SEP> 383,67 <SEP> 67 <SEP> 82 <SEP> (9 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,5,d <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,1,d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 3,65,d <SEP> (-CH-2-Br) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,85,M <SEP> (-C-)
<tb> 26 <SEP> # <SEP> Br <SEP> C18H19BrO4 <SEP> 379,25 <SEP> huile <SEP> 98 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8,0,m,7,45,m <SEP> et <SEP> 6,85,
<tb> <SEP> m <SEP> (9 <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,5,d <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,15,d <SEP> (Ar-OCH-2) <SEP> ; <SEP> 3,75,d <SEP> (-CH-2-Br) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,7,M <SEP> (#)
<tb> 27 <SEP> # <SEP> Cl <SEP> C18H19C104 <SEP> 334,79 <SEP> " <SEP> 67 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8,0,m,7,4,m <SEP> et <SEP> 6,85, <SEP> m
<tb> <SEP> (9 <SEP> H <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,55,d <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,15,d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 3,8,d <SEP> (CH-2-Cl) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,75,m(-CH)
<tb> TABLEAU III (suite)
Figure img00200001
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> X <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 28 <SEP> # <SEP> Br <SEP> C18H19BrO3 <SEP> 363,25 <SEP> huile <SEP> 58 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 8,0,m6,6 <SEP> à <SEP> 7,5,m
<tb> <SEP> (9 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,5,d <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,1,d <SEP> (Ar-O-CH-2) <SEP> ; <SEP> 3,68,d <SEP> (CH-2-Br) <SEP> ;
<tb> <SEP> 2,65,m <SEP> (-CH) <SEP> ; <SEP> 2,25,s <SEP> (CH-3)
<tb> 29 <SEP> # <SEP> Cl <SEP> C21H19ClO3 <SEP> 354,84 <SEP> " <SEP> 58 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7,2 <SEP> à <SEP> 8,4,m <SEP> et <SEP> 6,8,m
<tb> <SEP> (12 <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 4,7,d <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,3,d <SEP> (CH-2-Cl) <SEP> ; <SEP> 2,95,m
<tb> <SEP> (-CH)
<tb> TABLEAU IV
Figure img00210001
Figure img00210002
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 32 <SEP> # <SEP> C17H18O3 <SEP> 270,31 <SEP> 65 <SEP> 61
<tb> 33 <SEP> # <SEP> C17H17ClO3 <SEP> 304,76 <SEP> 82 <SEP> 68 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> :<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 6,7 <SEP> à <SEP> 7,6,m <SEP> (9 <SEP> pro
<SEP> tons <SEP> benzeniques) <SEP> ; <SEP> 5,5,s <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 3,8
<tb> <SEP> à <SEP> 4,4m <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 1,7 <SEP> à <SEP> 2,2,m
<tb> <SEP> (#).
<tb>
34 <SEP> # <SEP> C18H20O4 <SEP> 300,34 <SEP> 94 <SEP> 57 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> : <SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7,35,m <SEP> et <SEP> 6,9,m <SEP> (9
<tb> <SEP> protons <SEP> aromatiques) <SEP> ; <SEP> 5,5,s <SEP> (#) <SEP> ;
<tb> <SEP> 4,25,m <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 3,7,s <SEP> (OCH-3) <SEP> ;
<tb> <SEP> 1,9,m <SEP> (#)
<tb> 35 <SEP> # <SEP> C18H20O4 <SEP> 300,34 <SEP> 80 <SEP> 60 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3):<SEP> # <SEP> ppm <SEP> = <SEP> 7,5,m <SEP> et <SEP> 6,85,m <SEP> (9
<tb> <SEP> protons <SEP> aromatiques), <SEP> 5,5,s <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 4,1
<tb> <SEP> à <SEP> 4,6,m <SEP> (#) <SEP> ; <SEP> 3,7,s <SEP> (CH3O) <SEP> ;
<tb> <SEP> 3,85,d <SEP> (Ar-O-CH-2)
<tb> TABLEAU IV (suite)
Figure img00220001
<SEP> Point
<tb> Numéro <SEP> Poids <SEP> de <SEP> Rendede <SEP> molécu- <SEP> fusion <SEP> ment
<tb> code <SEP> Ar <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> (%) <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> 36 <SEP> # <SEP> C21H20O3 <SEP> 320,39 <SEP> 84 <SEP> 82
<tb>
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré-une activité antiangoreuse.
Cette activité antiangoreuse est mise en évidence chez le chien anesthésié (pentobarbital sodique 30 mg/kg/i.v.)
La consommation d'oxygène dans le ventricule gauche est estimée par le produit du débit veineux coronaire par la différence artérioveineuse coronaire en oxygène (volume %).
Le débit veineux coronaire est mesure au niveau du sinus veineuxcoronaire au moyen d'une canule de Morawitz modifiée, introduite sous contrôle radioscopique.
L'oxygénation artérielle et veineuse coronaire est mesurée au moyen d'un analyseur de gaz sanguin (Il Meter 213).
L'effort cardiaque est estimé selon l'indice de KATZ, par le produit de la pression artérielle moyenne par la fréquence cardiaque.
La fréquence cardiaque est évaluée à partir de l'électrocardiogramme enregistré en dérivation D2.
La pression artérielle systémique est mesurée à l'artère fémorale avec un capteur de pression (SANBORN 267-BC).
Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) (injectés par voie intraveineuse en perfusion lente) sont rassemblés dans le tableau V suivant
TABLEAU V
Figure img00230001
<SEP> No. <SEP> de <SEP> Toxicité
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Il ressort des résultats précédents que l'écart entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques est suffisamment grand pour permettre l'emploi des composés de formule (I) en tant que médicaments pour le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, notamment comme antiangoreux.
La présente invention a enfin pour objet les compositions pharma ceutiques qui renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, éventuellement en association avec un support pharmaceutique acceptable. Ces compositions seront administrées par voie intraveineuse sous forme d'ampoules injectables contenant de 60 à 120 mg de principe actif ou par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 20 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour).

Claims (15)

REVENDICATIONS
1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale
Figure img00250001
dans laquelle
Ar représente un noyau phényle, substitué ou non, par un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy; un noyau naphtalènyle; ou un groupe benzodioxannique de structure
Figure img00250002
où R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone; et
Figure img00250003
est soit un groupement dans lequel le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des significations suivantes (H, H), (H, alkyle en C1 - C4), (alkyle en C1- Cq, alkyle
en C1 - C4), soit un groupement dans lequel R1etR2 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupement triméthoxy - 3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, pharmeceutiquem2nt acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente un groupe amino, Ar prenant l'une quelconque des significations suivantes : phényle, p-chlorophényle, p-méthoxyphényle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente un groupe méthylamino, Ar prenant l'une des significations suivantes : phényle, p-méthoxyphényle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente. un groupe diméthylamino, Ar prenant l'une des significations suivantes: phényle, p-chlorophényle, p-méthoxyphényle, o-méthoxyphényle, p-méthylphényle.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que NR1R2 représente un groupe isopropylamino, Ar étant un noyau naphtalényle.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que NR1R2 représente l'enchaînement triméthoxy-3, 4, 5 cinnamoyl pipérazine.
7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que Ar représente un groupe benzodioxanne-1,4 yle-5 ou (méthyl-3 n-butyloxycarbonyl)-8 benzodioxanne-1,4 yle-5.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, exceptés ceux pour lesquels -NR1R2 représente le groupe amino, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par une base minérale telle que le carbonate de potassium, les composés de formule
Figure img00260001
dans laauelle Ar a les mêmes sianifications aue dans la revendication 1 et
Figure img00260002
a les mêmes valeurs que
Figure img00260003
dans la revendication 1, à l'excepa valeur amino.
9. Procédé de préparation des composés (I) tels que définis à la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser, en présence d'une base organique ou minérale telle que la triéthylamine ou le carbonate de potassium, les composés de formule
Figure img00260004
(III) dans laquelle
Figure img00260005
a les mêmes significations que
Figure img00260006
dans la revendication 1, à l'exception du cas du groupe amino, avec les composés de formule
Figure img00260007
dans laquelle Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1 et X représente soit l'atome de brome soit l'atome de chlore.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels
Figure img00260008
dans laquelle Ar a les mëmes signitications que dans la revenaication 1.
Figure img00260009
représente le groupe particulier -NH2, caractérisé en ce qu'il consiste e de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, les composés de formule
11. A titre de médicaments, notamment pour le traitement des troubles des systèmes cardiovasculaires, les composés selon les revendications 1 à 7.
12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 11, éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
13. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules (II), (IIa) et (XII) définis respectivement aux revendications 8, 9 et 10.
14. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule
Figure img00270001
où X = Cl ou Br et Ar a la même signification que dans la revendication 1.
15. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formules
Figure img00270002
où Ar a la même signification que dans la revendication 1.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521327A (en) * 1982-02-17 1985-06-04 Veb Werk Fur Fernsehelektronik Im Veb Kombinat Mikroelektronik Nematic liquid crystals and method for production thereof
WO1986004056A1 (fr) * 1985-01-14 1986-07-17 Syn-Tek Ab Derives de propanol
EP0810202A3 (fr) * 1996-05-30 1998-05-20 Celanese GmbH Procédé de préparation de 4-oxaamines
JP2017002005A (ja) * 2015-06-15 2017-01-05 Dic株式会社 脱炭酸反応を用いるカルボニル化合物の製造方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1198123A (fr) * 1958-06-02 1959-12-04 Rech S Biolog Soc D Procédé de préparation d'aryloxy-amino-alcools et de leurs dérivés (sels, esters, ammoniums quaternaires) et produits obtenus par la mise en oeuvre de ce procédé
FR1273786A (fr) * 1960-11-17 1961-10-13 Agfa Ag Procédé de préparation de compositions plastiques avec utilisation d'agents plastifiants
FR1577240A (fr) * 1966-12-01 1969-08-08
FR2056296A5 (fr) * 1969-08-23 1971-05-14 Sumitomo Chemical Co
DE2531312A1 (de) * 1974-11-01 1976-05-06 Haessle Ab Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
SU759519A1 (ru) * 1978-01-16 1980-08-30 Krasnod Polt Inii Biolog Ispyt 5-этил-5-метиленокси.пропиононитрил-2-фенил-1,3-диоксан, проявляющий нейротропную активность

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1198123A (fr) * 1958-06-02 1959-12-04 Rech S Biolog Soc D Procédé de préparation d'aryloxy-amino-alcools et de leurs dérivés (sels, esters, ammoniums quaternaires) et produits obtenus par la mise en oeuvre de ce procédé
FR1273786A (fr) * 1960-11-17 1961-10-13 Agfa Ag Procédé de préparation de compositions plastiques avec utilisation d'agents plastifiants
FR1577240A (fr) * 1966-12-01 1969-08-08
FR2056296A5 (fr) * 1969-08-23 1971-05-14 Sumitomo Chemical Co
GB1257403A (fr) * 1969-08-23 1971-12-15
DE2531312A1 (de) * 1974-11-01 1976-05-06 Haessle Ab Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
FR2289172A1 (fr) * 1974-11-01 1976-05-28 Haessle Ab Nouvelles amines et leur application au traitement des maladies cardiovasculaires
SU759519A1 (ru) * 1978-01-16 1980-08-30 Krasnod Polt Inii Biolog Ispyt 5-этил-5-метиленокси.пропиононитрил-2-фенил-1,3-диоксан, проявляющий нейротропную активность

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA1981 *
EXBK/78 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521327A (en) * 1982-02-17 1985-06-04 Veb Werk Fur Fernsehelektronik Im Veb Kombinat Mikroelektronik Nematic liquid crystals and method for production thereof
WO1986004056A1 (fr) * 1985-01-14 1986-07-17 Syn-Tek Ab Derives de propanol
AU588570B2 (en) * 1985-01-14 1989-09-21 Symbicom Aktiebolag Propanol derivatives
JPH0778028B2 (ja) * 1985-01-14 1995-08-23 シンビコム アクティボラーク プロパノ−ル誘導体
EP0810202A3 (fr) * 1996-05-30 1998-05-20 Celanese GmbH Procédé de préparation de 4-oxaamines
JP2017002005A (ja) * 2015-06-15 2017-01-05 Dic株式会社 脱炭酸反応を用いるカルボニル化合物の製造方法

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