BE1004089A3 - Derives du (n-methyl-n-alcoyl) amino-3 methoxymethylene-2 propane 1-ol, un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant. - Google Patents
Derives du (n-methyl-n-alcoyl) amino-3 methoxymethylene-2 propane 1-ol, un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant. Download PDFInfo
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Abstract
L'invention concerne les dérivés du (N-méthyl-N-alcoyl)-amino-3 méthoxymtéhylène-2 propane 1-ol de formule générale (fig 1) dans laquelle R représente une chaine alcoyle, A représente (fig 2) et Y représente un ammonium quaternaire, ainsi qu'un procédé de préparation desdits composés et des compositions thérapeutiques les contenant.
Description
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EMI1.1
Dérivés du (N-méthyL-N-aLcoyL) amino-3 méthoxyméthyLène-2 propane 1-oL, un procédé de préparation de ces mêmes composés et des compositions thérapeutiques Les contenant.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés des phospholipides et, plus particulièrement, de nouveaux dérivés du (N-méthyl-N-alcoyl) amino-3 méthoxyméthylene-2 propane 1-or, de formule :
EMI1.2
dans laquelle : - R représente un groupement alcoyle de 10 à 20 atomes de carbone ;
EMI1.3
0 m - A représente :-P-0- (CH,),-,-C- (CH) -,--NH- (CHJ- 1- 2 2'. 2 n'. 2 n 0 0 0
EMI1.4
pour lesquels n est un entier de 2 à 10 ; - Y représente les ammoniums quaternaires suivants : ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trialcoylam- monium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium ou pyrroli- dinium, chaque groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.
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Les composés sont plus particulièrement intéressants pour leur activité anti-tumorale, que l'on a montrée comme étant beaucoup plus intéressante de celle des composés précédemment évoqués dans l'état de l'art, comme, par exemple, ceux décrits dans"Synthesis of Thioether Phosphocholine Analogues" (Eimar BOSIES, Dieter B. J.
HERRMANN, Uwe BICKER, Rudi GALL and Wulf PAHIKE-LIPIDS.
Vol 22. No. 11,1987, p. 947-951).
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, le dit procédé comprenant la réaction, dans un solvant aprotique, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 800C et sous circulation d'azote, du composé
EMI2.1
EMI2.2
dans lequel R est défini comme ci-dessus,
EMI2.3
avec un excès stoechiométrique de 10 à 100 % d'un composé 0 sélectionné parmi :
C1-E\1, Br- (CH)-C-C1 ou O=C=N (CHz).. nBr 0 0 (n étant défini comme ci-dessus), et un excès stoechiométrique de 30 à 50 % d'un composé Z sélectionné parmi l'amine associée aux ammoniums quaternaires de formule Y définis ci-dessus, c'est-à-dire l'ammoniac, la N-alcoyl-amine, la N, N-dialcoylamine, la N, N, Ntrialcoylamine, la pyridine, la piperidine, le pyrrole ou la pyrrolidine. Bien snr, dans certains cas, le réactif Z peut aussi être le solvant de la réaction. Alors, la définition"un excès st chiométrique" n'a plus de sens.
Le procédé peut être illustré par le schéma réactionnel I.
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SCHEMA REACTIONNEL 1
EMI3.1
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L'invention concerne, finalement, des compositions thérapeutiques contenant un des composés I comme ingrédient actif, en association avec des diluents et/ou supports appropriés.
Le produit de départ II peut être préparé selon le schéma réactionnel II et décrit en détail dans les exemples préparatifs 1 à 9 pour lesquels R représente C12H25, C16H33 et C, .
EXEMPLES PREPARATIFS 1. Phényl-2 bis (éthoxycarbonyl)-5, 5 dioxane-1, 3 1 Un mélange de bis- (hydroxyméthyl)-malonate de diéthyl (27 g, 0,12 mole), de benzaldéhyde fraîchement distillé (12,5 ml, 0,12 mole) et d'acide p-toluènesulfonique (0,2 g), dans 250 ml de toluène anhydre, est porté au reflux pendant 3 heures dans un appareil de Dean Stark. Le
EMI4.1
toluène est éliminé sous vide et le résidu est distillé.
EO. 5 : 1700C (29, 5 g, rendement 78 %) U < 0 Poids moléculaire = 308 IR : 1 740 cm* (C=0) RMN-1H 60 MHz CDCl3, TMS g : 7,35 (s, 5H, #) ; 5,4 (s, 1H, CHO) ; 4,8 (d, 2H) ; 4,2
EMI4.2
(m, 6H, 2H + OCHCHg) ; 1, 2 (m, 6H, OCHzCH3) 2. Phényl-2 éthoxycarbonyl-5 carboy-5 dioxan-1, 3 25 g du composé 1 (0, 08 mol) sont ajoutés à une solution de 6,6 g de KOH (0,11 mol) dans 140 ml d'éthanol. Après une agitation de 4 heures à température ambiante, l'éthanol est évaporé et le résidu est traité avec HCl 1 N (125 ml) à 0 C. Le précipité est filtré, lavé et séché.
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SCHEMA REACTIONNEL II
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21,6 gr du composé 2 sont ainsi obtenus (95 %). P. f. 1080C Poids moléculaire = 280 IR (cm-1) : 3400 (OH) ; 3100 - 3040 (#) ; 1740 (COOEt) ; 1690 (COOH) ; 1100 (C-O-) RMN-1H 60 MHz, CDCl3, TMS.
EMI6.1
5 : 7, 4 (s, 5H, ; 5, 5 (s, 1H, Chu5) 4, 9 (d, 2H, Chez) ; 4,25 (m, 4H, 2H and OCH2CH3) ; 1,3 (t, 3H, OCHzCH3) 3. Phényl-2 éthoxycarbonyl-5 dioxane-1,3 3 9,2 g (33 mmol) du composé 2 dans 20 ml de pyridine anhydre sont portés au reflux pendant 5 heures. La pyridine est éliminée sous vide, et le résidu obtenu est dissout dans CH2C12, lavé avec de l'eau, puis avec de l'eau salée, séché
EMI6.2
et évaporé, pour donner le composé 3 (6, 8 g, 88. %) P. f. 69OC.
Poids moléculaire = 236 IR : 1 740 cm-1 (C=O) RMN-1H 60 MHz, CDC13, TMS
EMI6.3
6 : 7, 4 (s, 5H, ) ; 5, 4 (d, 1H, CH) ; 3, 8-4, 8 (m, 6H) ; 3, 2 (m, 1H, H-C-C02Et) i 1, 3 (m, 3H, OCH2CH3).
4. Hydroxyméthylène-5 phényl-2 dioxan-1, 3 4 A un mélange de 0,62 g de LiA1H4 (16 mmol) dans de l'éther absolu (80 ml), on ajoute, doucement, une solution de 6,8 g du composé 3 (29 mmol) dans 60 ml d'éther absolu. Le mélange est alors agité pendant 4 heures à température ambiante. Puis, à 0 C, on ajoute de l'acétate d'éthyle (8 ml), de l'eau (4 ml) et une solution de soude à 15 % (4 ml). La phase éthérée est décantée, séchée et évaporée pour former 5,12 g (92 %) du composé , sous l'aspect d'une huile jaune. Poids moléculaire = 194 CCM rf : 0,5 (CH2Cl2) sur alumine.
IR : 3430 cm-1 (OH) RMN-1H 60 MHz, CDC13, TMS
EMI6.4
ô : 7, 4 (s, 5H, çb) ; 5, 3 (d, 1H, CH) ; 4, 3-3, 2 (m, 6H) ; 2, 2 (m, 1H, CH-CH2OH) ; 1, 3 (1H, OH)
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EMI7.1
5. Méthoxyméthylène-5 phényl-2 dioxane-1, 3 5 A un mélange de HNa (50 %, 1, 06 g) dans 40 ml de THF anhydre, sous agitation et à OOC, on ajoute goutte à goutte une solution de 5, 12 g du composé 4 dans 40 ml de THF.
Après 30 minutes, on ajoute CH3I (6, 6 ml) et le mélange est agité à OOC pendant 6 heures, puis toute la nuit à température ambiante. Après avoir ajouté de l'eau, le mélange est extrait avec de l'éther et la couche organique obtenue est lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité, puis avec de l'eau salée, séchée puis évaporée. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine (éluant CHCl) pour former 4, 8 g du composé 5 (86 %).
Poids moléculaire = 208 CCM rf : 0, 86 (CHCl) alumine.
IR (cm-l) : 3100-3040 (), 1100 (C-O-) RMN-1H 60 MHz, CDC13, TMS 6 : 7, 4 (s, 5H, ) ; 5, 5 (d, 1H, H-C-) ; 4, 8-3, 2 (m, 9H) ; 2, 3 (m, 1H, CH-CHOMe).
6. Méthoxyméthylène-2 benzyl-0-1 propane diol-1, 3 6 On ajoute goutte à goutte, au composé 5 (5, 4 g, 26 mmol) sous agitation et à 0 C, une solution de BH3 dans du THF (M, 52 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 48 heures, puis plongé brusquement dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther. Après élimination du solvant, le produit brut est chromatographié sur silicagel (éluant CHCl puis CHCl/MeOH 99 : 1) pour former le composé , puis CH2 2 6 (4 g, 73 %), sous l'aspect d'une huile visqueuse.
Poids moléculaire = 210 CCM rf : 0, 24 (CHCl) alumine IR (cm-l) : 3450 (OH) ; 3100 - 3040 () ; 1100 (C-O-)
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EMI8.1
RMN-H 60 MHz, CDCl3, TMS 6 : 7, 3 (s, 5H, 1/1) ; 4, 5 (s, 2H, CH, ) ; 3, 1-3, 7 (m, 10H) ; 2, 1 (m, 1H, CH-CHO-) ; 2, 6 (1H, OH) 7. Méthy1ènesulfonyl-0-3 méthoxyméthylène-2 benzyl-0-1 propane diol-1, 3 1 A une solution du composé 6 (4 g, 19 mmol) dans un mélange de 60 ml d'éther anhydre et de 40 ml de CH2C12 anhydre, on ajoute goutte à goutte Cl502Me (2, 24 ml, 29 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures.
Après extraction avec du CH2C12, la phase organique est lavée avec de l'eau salée jusqu'au pH 7 et séchée. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CHCl/MeOH 99 : 1) pour obtenir le composé 1 (4, 6 g, 84 %), sous l'aspect d'une huile visqueuse.
Poids moléculaire = 288 CCM rf : 0, 7 (CHCl/MeOH : 95 : 5) silicagel IR (cm-1) : 1350 (SO) ; 1170 (SO2) ; 1100 (C-O-C) RMN-IH 60 MHz, CDC13, TMS (5) 4, 35 (d, 2H, CHOSO) ; 3, 3-3, 6 (m, 7H) ; 3, 0 (s, 3H, SOCHg) ; 2, 3 (m, 1H, CH-CHO).
Les différentes N, N- (méthyl alcoyl) amines, à l'exclusion de la N, N- (octadécyl méthyl) amine' (Aldrich), sont obtenues à partir de l'halogénure d'alcoyle correspondant et de la N- (méthyl) amine selon I. G. Farbening A. G. Fr. 784, 599, 22 Juillet, 1935.
8. N, N- (méthyl alcoyl) amino-1 méthoxyméthylène-2 benzy1oxy- 0-3 propane 8 Une solution du composé 1 (16 mmol) dans du DMSO (15 ml) est ajoutée à une solution de N, N- (méthyl alcoyl) amine (16 mmol) et Et3N (1, 4 ml) dans du DMSO (60 ml). Le mélange est agité à 800C pendant 24 heures.
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Après élimination du DMSO sous pression réduite, le résidu est dissout dans CH2C12, et la phase organique obtenue est lavée avec de l'eau puis séchée. Le produit brut est chromatographié (éluant CH2Cl2/MeOH 98 : 2) pour donner le composé 8.
EMI9.1
8a R = C12H25 (rendement 50 %-huile visqueuse) Sa R = CLZH ? CCM rf : 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95 : 5) 8b R = C16H33 (rendement 61 %-huile visqueuse)
EMI9.2
CCM rf : 0, 18 (CHCl/MeOH 95 : 5) 8c R = CH (rendement 58 %-huile visqueuse) CCM rf : 0, 18 (CHCl/MeOH 95 : 5) IR : 1100 (C-O-) cm-1 RMN-1H 60 MHz, CDCl3, TMS
EMI9.3
6 : 7, 3 (s, 5H, ) ; 4, 5 (s, 2H, Cl20) ; 3, 3-3, 6 (m, 7H, CH3 OCH3, 2CH2O) ; 2, 15-. 2, 4 (m, 7H, CH-N-CH) ; 1, 8 (m, 1H, CH-CHO) ; 1, 25 [large sing., 2nH, NCH2 (CH2) CHJ ; 0, 9 (t, 3H, CH3) 9. N, N- (méthyl alcoyl) amino-3 méthoxyméthylène-2 procane l-ol 9 . Le composé 9 est obtenu par hydrogénolyse du composé 8 dans du CHCl-avec Pd/C 10 % (40 psi, 5 heures à 400C).
9a R = C12H25 (rendement 79 %) CCM rf : 0,36 (CH2Cl2/MeOH 90 : 10) 9b R = C16H33 (rendement 87 %)
EMI9.4
CCM rf : 0, 39 (CHClJMeOH 90 : 10) 9c R = C (rendement 85 %) CCM rf : 0, 39 (CHCl/MeOH 90 : 10) Poids moléculaire = 385 IR (cm-1) : 3450 (OH) ; 1100 (C-O-C)
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EMI10.1
RMN-H 60 MHz, CDC13, TMS 5 : 5, 3 (1H, OH) ; 3, 3-3, 8 (m, 7H, OCH3, 2 CHO) 2, 7 (m, 7H, NCH3 and CH-N-CH) ; 2, 2 (m, 1H, CH-CHO) ; 1, 25 [large sing, 2nH, INCH2 (CHJ CH3] ; 0, 9 (t, 3H, CH3) L'invention sera mieux comprise à travers la description des exemples suivants.
Exemple 10 : N, N- (méthyl alcoyl) amino-3 méthoxyméthylène-2 propan 1-0 phosphocholine
EMI10.2
L'alcoyle représente-CHg,-CHg et-CigHy
EMI10.3
0 m + A =-P-0 (CH2) Y =-N (CH3) 3 1- 0
EMI10.4
On ajoute, sous circulation d'azote, du chloro-2 oxo-2 dioxaphospholane-1, 3, 2 (2 g, 14 mmol) dans 4 ml de benzène, à une solution refroidie (5OC) et agitée du composé 9 (7 mmol) et de NEt3 (3 ml) dans du benzene anhydre (20 ml).
Le mélange est agité à température ambiante pendant 8 heures, puis filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans CH3CN anhydre (50 ml) et transvasé dans un réacteur. 30 ml de CH3CN saturé de NMe3 gazeux sont ajoutés, et le mélange est ainsi chauffé à 650C pendant 24 heures. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu obtenu est chromatographié sur silicagel (éluant CHCl3/MeOH 90 : 10 ; 70 : 30 ; 30 : 70 puis MeOH) pour obtenir le composé souhaité.
10a R = C12H25 (rendement 40 %) MH = 467 CCM rf : 0,25 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70 : 30 : 7) IQb R = C16H33 (rendement 44 %) MH = 523 CCM rf : 0,26 (CHCl3/MeOH/NH4OH 70 : 30 : 7) 10c R = C18H37 (rendement 45 %) MH = 551 CCM rf : 0,26 (CHCIg/MeOH/NHOH 70 : 30 : 7)
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EMI11.1
IR (cm-1) : 1240 (P=O) ; 1100 (C-O-C) ; 1040 (P-O) RMN-1H 500 MHz, CH3OD, TMS g : 0, 85 (t, 3H, CH3) ; 1, 2 [large sing, 2nH, (CH)] ; 1, 45 (m, 2H, NCHCH) ; 2, 0 (m, 1H, CH-CHO) ; 2, 15 (s, 3H, NCH3) ; 2, 3 (m, 4H, CH2-N-CH2) ; 3, 15 [s, 9H, N (CH3) 3] ; 3, 35 (s, 3H, OCH) ; 3, 4 (d, 2H, CH-OCHg) ; 3, 55 (m, 2H, CH2N) ; 3, 85 (m, 2H, CH2OP) ; 4, 25 (m, 2H, POCH2).
Exemple 11 : Bromure de N, N- (méthyl alcoyl) amino-3 méthoxyméthylène-2 [ (N-pyridinium) -6' pentylcarboxy]-l propane L'alcoyle représente-Cl2H25,-C16H33 et-CgH37
EMI11.2
+/A =-C- (CHJ, n=5, Y =-N. 0 a \D 0 0 Une solution du composé 9 (9 mmol) et de triéthylamine (25 mmol) dans 15 ml de trichlorométhane sans éthanol, est ajoutée goutte à goutte à une solution de 10 mmol de chlorure de bromohexanoyl-5 dans 10 ml du même solvant, à O C et sous circulation d'azote. Le mélange est agité pendant environ 15 heures à température ambiante. Après évaporation du solvent, 30 ml de pyridine anhydre sont ainsi ajoutés au résidu obtenu, et le mélange est alors agité à 800C sous circulation d'azote pendant 24 heures.
La pyridine est éliminée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CHCl3, puis CHCl3/MeOH 90 : 10) pour former le composé souhaité.
11a R = C12H25 (rendement 68 %) llb R = C16H33 (rendement 60 %) 11c R = C1sH37 (rendement 71 %) IR (cm-l) : 1100 (C-O-C) ; 1740 (C=O) ; 1640 (pyridine) RMN-H 500 MHz, CDClg, TMS
EMI11.3
6 : 0, 85 (t, 3H, CH3) ; 1, 2 [large sing, 2nH, (CH) n] ; 2, 2 (s, 3H, NCH3) ; 2, 35 [t, 2H, C (O) CH] ; 3, 35 (s, 3H, OCH3) ; 3, 45 (d, 2H, CH-OCHg)
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Exemple 12 :
Bromure de N, N- (méthyl alcoyl) amino-3 méthoxyméthylène-2 [N- (pyridinium) -6' pentylcarbamoyloxy]-l propane bromide L'alcoyle représente-CH,-CH et-CH
EMI12.2
A =-C-NH (CH) g-, n=5, Y =- à- OD 0
EMI12.3
Un mélange du composé 9 (9 mmol), d'isocyanate de bromo- 5-pentyle (12 mmol) dans du benzene et de 30 ml de pyridine, est chauffé pendant 2 jours à 800C sous circulation d'azote. La pyridine est éliminée sous vide et le résidu obtenu est dissout dans CHClg, lavé et séché. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié (CHC13 puis CHCl/MeOH, 95 : 5, 90 : 10) pour obtenir le composé souhaité.
12a R = CH (rendement 49 %) 12b R = C16H33 (rendement 52 %) 12c R = CH (rendement 62 %) IR (cm-1) : 1100 (C-O-C) ; 1640 (pyridine) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH) RMN-1H 500 MHz, CDCl TMS s : 0, 90 (t, 3H, CH3) ; 1, 2 [larg sing, 2nH, (CHz) n] ; 2, 15 (s, 3H, NCH3) ; 3, 25 [t, 2H, C (O) NHCH] ; 3, 35 (s, 3H, OCH3) ; 3, 4 (d, 2H, CH2-OCH3) ; 5, 1 (t, 2H, CH2N) ; 5, 6 (d, 1H, NH) Exemple 13 : Bromure de N, N- (méthyl alcoyl) amino-3 méthoxyméthylène-2 JN- (piperidinium) -6' pentylcarbamoyloXY]-1 propane L'alcoyle représente-Cg,-CieHg et-CigHg
EMI12.4
A =-C-NH (CH2),-, n=5,, Y =-nez m-D 0
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
Ce composé est préparé par le même procédé décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par la piperidine.
13a R = CHs (rendement 49 %) 13b R = CHg (rendement 42 %) 13c R = C1sH37 (rendement 53 %) IR (cm-l) : 1100 (C-O-C) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH) RMN-1H 500 MHz, CDClg, TMS 6 : 0, 85 (t, 3H, CH3) ; 1, 2 [larg sing, 2nH, (CH,) n] ; 2, 15 (s, 3H, NCH3) ; 3, 25 [t, 2H, C (O) NHCHJ ; 3, 35 (s, 3H, OCH3) ; 3, 4 (d, 2H, CH2-O-CH3) ; 5 (t, 2H, CH2N) ; 5, 6 (d, lh, NH) Exemple 14 : Bromure de N, N- (méthyl alcoyl) amino-3 méthoxyméthylène-2 [N- (pyrrolium) -6' pentylcarbamoyloxy]-l propane L'alcoyle représente-CHgg,-CieH et-CigH
EMI13.2
A =-C--NH (CH2) S-, n=5, Y =-N j I < M 0
EMI13.3
Ce composé est préparé par le même procédé décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par du pyrrole.
14a R = C12H25 (rendement 53 %) 14b R = C,, H,, (rendement 61 %) lcR= sH (rendement 48 %) IR (cm-l) : 1100 (C-O-C) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH) RMN-H 500 MHz, CDCl3, TMS 6 : 0, 85 (t, 3H, CH3) ; 1, 2 [larg sing, 2nH, (CH2) n] ; 2, 2 (s, 3H, NCH3) ; 3, 25 [t, 2H, C (O) NHCH2] ; 3, 35 (s, 3H, 5 (t, 2H, CH N) OCH3) ; 3, 4 (d, 2H, CH2-O-CH3) ; 5 (t, 2H, CH2N) ; 5, 6 (d, 1H, NH)
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Exemple 15 : Bromure de N, N- (méthyl alcoyl) amino-3 méthoxyméthylène-2 [N- (pyrrolidinium) -6' pentylcarbamoyloxy]-l propane L'alcoyle représente-CHgg,-CHgs et-CgHy
EMI14.2
A =-C-NH (CHJs-, n=5, Y = 0 0 Ce composé est préparé par le même procédé que celui décrit à l'exemple 12, mais en remplaçant la pyridine par la pyrrolidine.
15a R = C12H25 (rendement 49 %) 15b R = C16H33 (rendement 45 %) 15c R = CI. H, 7 (rendement 56 %) IR (cm -1) : 1100 (C-O-C) ; 1720 (CONH) ; 3350 (NH) RMN-H 500 MHz, CDClg, TMS
EMI14.3
6 : 0, 85 (t, 3H, CH3) ; 1, 2 [larg sing, 2nH, (CH2) n] ; 2, 15 (s, 3H, NCHJ ; 3, 25 [t, 2H, C (O) NHCH2] 3 35 (s, 3H, OCH3) ; 3, 4 (d, 2H, CHz-O-CH3) ; 5 (t, 2H, CH2N) ; 5, 6 (d, 1H, NH) TOXICITE La toxicité des composés de l'invention, a été déterminée per os sur la souris, par des méthodes usuelles. Leurs DLso sont supérieures à 650 mg/kg.
PHARMACOLOGIE Les composés selon l'invention, ont été étudiés pour leur habilité à inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
<Desc/Clms Page number 15>
Ils inhibent la prolifération des cellules tumorales HL. 60 et A. 427 après 24 heures.
HL. 60 : cellule de leucémie promyélocytique A. 427 : cellule de carcinome pulmonaire Ils montrent un effet cytostatique à la dose de 0,02 mM qui n'est pas une dose toxique pour les deux lignées de cellules tumorales humaines. La lignée de cellules de carcinome pulmonaire semble plus sensible que la lignée de cellule de leucémie promyélocytique.
L'effet des composés selon l'invention, sur la prolifération à long terme, est décrit plus précisément comme suit.
Tous les exemples de l'invention ont été testés et comparés avec l'un des premiers composés voisins, découverts comme inhibant la croissance cellulaire néoplastique : llocta- décyl-0-1 méthylglycéro-0-2 phosphocholine-3 (EtISOCHg ou méthoxy-PAF, Andreesen, 1988).
Pour cette étude, une lignée de cellules de carcinome pulmonaire, appelée aussi A. 427, a été utilisée ; ce sont des cellules capables d'adhèrer à un substrat. Les cellules A. 427 sont cultivées dans un milieu EMEM contenant du pyruvate de sodium et des amino-acides non essentiels (Flow Labs), complété avec du sérum bovin foetal 10 % (SBF ;
EMI15.1
Gibco). Le milieu de croissance contient 100 U/ml de pénicilline et 100 gg/ml de streptomycine (Flow Labs).
Les composés de l'invention et le composé de référence Et180CH3 (Bachem, Suisse) sont dissouts dans une solution contenant 60 % d'éthanol et 40 % de tampon salin de phosphate. Les dilutions en série sont préparées dans le même tampon phosphate.
<Desc/Clms Page number 16>
La dose testée est de 0,02 mM. Le temps de traitement dure 24 heures à 37OC.
L'effet des composés de l'invention sur la prolifération des cellules à long terme et sur leur survie, a été évalué en étudiant l'efficacité de clonage et la morphologie des colonies de cellules A. 427. Pour mener cette étude, 1. 103 cellules A. 427, préalablement traitées avec les composés de l'invention pendant 24 heures, sont déposées dans des fioles de culture tissulaire de 25 cm2.
Ces cultures cellulaires sont alors incubées à 370C pendant 15 jours. A la fin de ce temps d'incubation, les cultures cellulaires sont rinsées deux fois avec le tampon phosphate, fixées avec de l'éthanol à 70 % pendant 30 minutes et teintées pendant le même temps avec du Giemsa 10 % (Sigma Chemicals).
EMI16.1
Les résultats correspondent à la valeur de l'''efficacité de clonage relative", calculée comme suit :
EMI16.2
Nombre de colonies formées E. C. = x 100 Nombre de cellules recouvertes et sont rassemblés dans les tableaux suivants.
Il a été montré que les colonies formées, après traitement par les composés de l'invention, ont perdu leur profil régulier, ont une réaction plus faible à la tache de Giemsa et leur taille est plus petite que les colonies non traitées.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb>
COMPOSES <SEP> B. <SEP> C. <SEP> (%) <SEP> COMPOSES <SEP> E. <SEP> C. <SEP> (%)
<tb> Témoin <SEP> 100 <SEP> + <SEP> 2. <SEP> 2 <SEP> EX <SEP> 12 <SEP> - <SEP> b <SEP> 20.2 <SEP> # <SEP> 2.3 <SEP> **
<tb> ET180CH3 <SEP> 33. <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 1.5 <SEP> EX <SEP> 13-b <SEP> 19.1 <SEP> # <SEP> 3.6 <SEP> ***
<tb> EX <SEP> 10-a <SEP> 27. <SEP> 1 <SEP> # <SEP> 2.6 <SEP> ** <SEP> EX <SEP> 13-c <SEP> 17. <SEP> 6+2. <SEP> 7*
<tb> EX <SEP> 10-b <SEP> 21. <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 1. <SEP> 8 <SEP> * <SEP> EX <SEP> 14-a <SEP> 22. <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 3.1 <SEP> *
<tb> EX <SEP> 10-c <SEP> 14. <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 0.9 <SEP> *** <SEP> EX <SEP> 14-b <SEP> 27. <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 3.3 <SEP> *
<tb> EX <SEP> 11-a <SEP> 23. <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 2. <SEP> 4 <SEP> * <SEP> EX <SEP> 14 <SEP> - <SEP> c <SEP> 18. <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 2.7 <SEP> **
<tb> EX <SEP> 11-b <SEP> 18.
<SEP> 5 <SEP> # <SEP> 2.1* <SEP> EX <SEP> 15-b <SEP> 21. <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 3.3 <SEP> **
<tb> EX <SEP> 12-a <SEP> 25. <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 3.1 <SEP> ** <SEP> EX <SEP> 15-c <SEP> 26. <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 2.6 <SEP> **
<tb>
Les symboles statistiques se réfèrent à la comparaison entre chaque exemple et la référence ET180CH3. Les différents symboles : *, ** et *** signifient que le résultat est respectivement significatif, très significatif et hautement significatif.
POSOLOGIE En thérapie humaine, les composés de l'invention sont administrés de préférence par voie I. V.
La posologie usuelle est de 2,5 à 5 mg/dm2 par jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion lente.
Claims (4)
- REVENDICATIONS .-Dérivés du (N-méthyl-N-alcoyl)-amino-3 méthoxy- méthylène-2 propane l-ol de formule générale : EMI18.1 dans laquelle : - R représente un groupement alcoyle de 10 à 20 atomes de carbone ; EMI18.2 0 m - A représente :-P-0- (CH-,-C- (CH-, 0 0 0 0 - C-NH- (CH2) -, n étant un entier de 2 à 10 ; m n 0 EMI18.3 - Y représente les ammoniums quaternaires suivants : ammonium, alcoylammonium, dialcoylammonium, trial- coylammonium, pyridinium, piperidinium, pyrrolium ou pyrrolidinium, chaque groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, t leurs sels thérapeutiquement acceptables. <Desc/Clms Page number 19>
- 2.-Procédé de préparation des composés conformément à la revendication 1, comprenant la réaction, dans un solvant aprotique, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 800C et sous circulation d'azote, du composé EMI19.1 dans laquelle R est défini comme ci-dessus, EMI19.2 avec un excès stoechiamétrique de 10 à 100 % d'un 0 1, Br- (CI-I2) n7C-Cl composé sélectionné parmi : C1-P\. j Br- (CH) -C'-Cl 0 ou O=C=N (CH) Br (n étant défini comme ci-dessus), et EMI19.3 un excès stmchiométrique de 30 à 50 % d'un composé Z sélectionné parmi l'amine associée aux ammoniums quaternaires de formule Y, c'est-à-dire l'ammoniac, la N-alcoylamine, la N, N-dialcoylamine, la N, N, N-trialcoylamine, la pyridine, la piperidine, le pyrrole ou la pyrrolidine.
- 3.-Compositions thérapeutiques contenant une quantité effective d'au moins un composé conformément à la revendication 1, comme ingrédient actif, associé à des diluents et/ou supports appropriés pour la voie d'administration sélectionnée.
- 4.-Compositions thérapeutiques conformément à la revendication 3, administrées à la dose de 2, 5 à 5 mg/dm2 par jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion lente.
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