BE1004392A4

BE1004392A4 - Agent derive de l'acide adinobenzoique anti-accumulation de sorbitol .

Info

Publication number: BE1004392A4
Application number: BE8700625A
Authority: BE
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1986-06-09
Filing date: 1987-06-05
Publication date: 1992-11-17
Also published as: DE3719124C2; DE3719124A1; JPH03850B2; AU581368B2; AU7403987A; JPS62289594A

Abstract

Agent pour prévenir l'accumulation de sorbitol dns un corps vivant, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé d'un acide aminobenzoïque représenté par la formule (voir figure dans laquelle R représente le reste d'un manosaccharide), ou de sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, à titre d'ingrédient actif.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Agent dérivé de l'acide   aminobenzolque   anti-accumulation 
 EMI1.1 
 de sorbitol de sorbitol Arrière-plan de l'invention
La présente invention concerne une composition ou un agent pour empêcher l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant, laquelle composition ou lequel agent se caractérise en ce qu'il comprend un dérivé d'un acide   aminobenzoïque   représenté par la formule (I) : 
 EMI1.2 
 (dans laquelle R représente le reste d'un monosaccharide), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, à titre d'ingrédient actif. 



   Le diabète sucré qui est une maladie métabolique, est également réputée être une maladie à complications et entraîne des troubles graves dans tout corps vivant qui en souffre, particulièrement les yeux, les nerfs et les reins. Tout récemment, on a très fortement suggéré qu'une relation existait entre les complications provoquées par le diabète sucré et le sorbitol. Le glucose qui a été ingéré par un corps vivant est métabolisé suivant un système de glycolyse, s'amorçant par une phospholisation due à l'hexokinase, pour devenir une source d'énergie. En outre, une 

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 partie du glucose est convertie en fructose en passant par le sorbitol suivant un système métabolique que l'on appelle également trajet à polyol. 



   Lorsqu'une hyperglycémie se poursuit pendant une longue période, due au diabète sucré, outre une élévation aiguë de la concentration en sucre dans les cellules des tissus, se produit une accélération de l'activité de l'aldose-réductase et. la production de sorbitol augmente considérablement. Le sorbitol a la propriété d'être difficilement déchargé à l'extérieur des cellules et de porter préjudice à l'équilibre osmotique des cellules et est dit être une cause d'une augmentation de la pression osmotique d'un tissu. Ce phénomène est particulièrement remarquable dans le cas de cellules   insuline-indépendantes   dans un tissu, comme le cristallin d'un oeil, une rétine, des nerfs, des vaisseaux sanguins, des glomérules d'un rein, des érythrocytes, etc. 



   Par conséquent, l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant est présumé être une cause de complications du diabète sucré et la prévention de l'accumulation de sorbitol est un facteur important de prophylaxie, de réduction ou de traitement des complications du diabète sucré. 



   En conséquence, suite à des recherches poussées effectuées par la présente demanderesse en vue de découvrir un agent pour empêcher l'accumulation du sorbitol dans un corps vivant, n'exerçant que de faibles effets secondaires, la demanderesse a découvert à présent qu'un dérivé de l'acide aminobenzolque, représenté par la formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci était efficace pour prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant et c'est sur la base de cette découverte que la demanderesse est parvenue à la présente invention. 

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  Résumé de l'invention
Le premier aspect de la présente invention réside dans un agent pour prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant, agent qui se caractérise en ce qu'il comprend un dérivé d'un acide aminobenzoïque représenté par la formule (I) : 
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 (dans laquelle R représente le reste d'un monosaccharide), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, à titre d'ingrédient actif. 



   Le second aspect de la présente invention réside dans une composition pharmaceutique destinée à prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant, qui se caractérise en ce qu'elle comprend le dérivé précité d'un acide   aminobenzoïque   ou un sel de ce dernier à titre d'ingrédient actif. 



   Le troisième aspect de la présente invention réside dans un procédé d'utilisation de ladite composition pharmaceutique à titre d'agent pour prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant. 



  Description détaillée de l'invention
Etant donné que le composé représenté par la formule (I) : 
 EMI3.2 
 

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 dans laquelle R représente le reste d'un monosaccharide, suivant la présente invention (que l'on appellera dans la suite du présent   mémoire"la   présente substance") a une toxicité extrêmement faible et n'exerce aucune activité antibactérienne en dépit de sa structure simple, il n'y a aucun risque de perturber les colonies bactériennes présentes dans les intestins du fait de la présente substance et il est possible d'administrer la présente substance en continu pendant une très longue période.

   La présente substance n'exerce aucune influence sur la mutagénicité, les propriétés cellulaires et l'immunité humorale et, par conséquent, il n'y a aucun risque de tératogénicité et de réaction allergique d'une personne en bonne santé, qui serait provoquée par la présente substance. Il faut donc savoir que la présente substance est un médicament d'une sécurité extrêmement élevée. En outre, la présente substance est efficace pour le traitement de la cataracte, de la rétinopathie et de la névrose, qui sont des complications du diabète sucré provoquées par l'accumulation du sorbitol. 



   Bien que R dans la formule (I) représente le reste d'un monosaccharide, le monosaccharide peut prendre la forme de l'isomère D, de l'isomère L, de l'anomère a ou de l'anomère   ss,   ou d'un mélange des anomères. Par conséquent, la présente substance peut être un anomère a, un anomère p ou un mélange des anomères. A titre d'exemple du monosaccharide, on peut citer l'arabinose, le xylose, le mannose, le glucose, le galactose, le fructose et le rhamnose. Il est particulièrement préférable que R dans la formule (I) soit un reste obtenu en enlevant un radical hydroxyle du terminal réducteur d'un monosaccharide. 



   La position du radical amino suivant la présente 

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 invention peut se situer en ortho, méta ou para et bien qu'une faible différence d'activité de la présente substance soit observée suivant la position du groupe amino, n'importe lequel des isomères précités est sensiblement intéressant. 



   La présente substance peut prendre la forme d'un sel et, dans un tel cas, la portée de la présente invention s'étend à n'importe quel sel qui est pharmaceutiquement acceptable. Les sels comprennent les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'aluminium. En général, on préfère les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium et d'aluminium et le sel de sodium est tout particulièrement avantageux. 



   Le procédé de production de la présente substance et de ses propriétés physico-chimiques a été décrit dans la demande de brevet japonais No. 53-161, 385 (1978). 



   Dans ce qui suit, on donne les propriétés toxicologiques de la présente substance en se référant à la toxicité aiguë vis-à-vis de mammifères. 

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  Tableau 1 
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<tb> 
<tb> No. <SEP> de <SEP> Valeur <SEP> LD50
<tb> l'échan-Nom <SEP> de <SEP> la <SEP> présente <SEP> substance
<tb> tillon <SEP> (mg/kg)
<tb> 1 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-D-galactoside <SEP> 6. <SEP> 100
<tb> 2 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-D-xyloside <SEP> 6.350
<tb> 3 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-L-rhamnoside <SEP> > <SEP> 12. <SEP> 500
<tb> 4 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-L-arabinoside <SEP> 6.350
<tb> 5 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-D-glucoside <SEP> > <SEP> 9.000
<tb> 6 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> m-aminobenzoyl-N-D-mannoside <SEP> > <SEP> 10.000
<tb> 7 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-mannoside <SEP> > <SEP> 10.

   <SEP> 000
<tb> 8 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-glucoside <SEP> > <SEP> 15. <SEP> 000
<tb> 9 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-galactoside <SEP> 14. <SEP> 550
<tb> 10 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-xyloside <SEP> 11. <SEP> 750
<tb> 11 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-L-rhamnoside <SEP> 12.800
<tb> 12 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-fructoside <SEP> > <SEP> 10.000
<tb> 13 <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-L-arabinoside <SEP> 10. <SEP> 800
<tb> 
 

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On décrira ensuite l'aptitude que possède la présente substance de prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant. 



   Après avoir tué un rat de souche Wistar mâle en bonne santé, âgé de 8 semaines, sous anesthésie à l'éther, par décapitation et saignée, on a extirpé le cristallin et après avoir pesé ce cristallin, on l'a secoué dans 5 ml d'un milieu contenant en solution 
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 6'. 



  3 x 10- M de la présente substance, pendant une heure à   37OC.   Ensuite, on a homogénéisé le cristallin ainsi traité dans une solution aqueuse à 8 % d'acide per- chlorique, on l'a soumis. à un enlèvement des protéi- nes et on l'a neutralisé. On a mesuré la teneur en sorbitol s'accumulant dans le cristallin par trousse 'F D-sorbitol/xylitol (fabrication : Boehringer-   Mannheim/YAMANOUCHI).   



   Le taux de prévention d'accumulation a été cal- culé à partir de la formule suivante : 
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 dans laquelle A représente le contenu en sorbitol du cristallin d'un rat, auquel on a appliqué la présente substance. Les résultats obtenus apparaissent dans le Tableau 2. 

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 Tableau 2 
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<tb> 
<tb> Présente <SEP> substance <SEP> ( <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> M) <SEP> Taux <SEP> (%) <SEP> 1)

  
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-D-galactoside <SEP> 51
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-D-xyloside <SEP> 55
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-L-rhamnoside <SEP> 60
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-L-arabinoside <SEP> 62
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> o-aminobenzoyl-N-D-glucoside <SEP> 67
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> m-aminobenzoyl-N-D-mannoside <SEP> 71
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-mannoside <SEP> 87
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-glucoside <SEP> 59
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-galactoside <SEP> 55
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-xyloside <SEP> 47
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> 

  p-aminobenzoyl-N-L-rhamnoside <SEP> 65
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-D-fructoside <SEP> 62
<tb> . <SEP> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> du <SEP> p-aminobenzoyl-N-L-arabinoside <SEP> 53
<tb> Insuline <SEP> 0
<tb> 
 Note : ) Taux de prévention de l'accumulation de sorbitol. 

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   Des résultats présentés dans le Tableau 2, il ressort clairement que la présente substance a le pouvoir d'empêcher l'accumulation de sorbitol dans le cristallin. Ce pouvoir comprend également les aptitudes d'empêchement d'une activité d'une enzyme synthétisante et d'activation d'une activité d'une enzyme décomposante. Le pouvoir d'empêchement de l'accumulation de sorbitol est efficace pour le traitement de la cataracte, de la rétinopathie et de la neuropathie survenant comme complications du diabète sucré. 



   Ensuite, on décrira à présent une préparation d'une composition de la présente substance. Lorsque l'on utilise la présente substance à titre d'agent pour empêcher l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant, on peut utiliser cette présente substance sous une forme convenant à l'obtention des effets médicaux en fonction du symptôme et de l'ampleur de la maladie et on peut l'utiliser en mélange à un diluant pharmaceutiquement acceptable et/ou à tout autre médicament. 



   On peut présenter la présente substance sous forme de dose unitaire. La composition contient une quantité efficace de l'ingrédient actif (la présente substance) et peut prendre la forme de poudres, de granules, de comprimés, de comprimés enrobés de sucre, de gélules, de sirops, de pilules, de suspensions, de solutions et d'émulsions à titre de médicament administrable par la voie orale et elle peut aussi adopter la forme d'injections dans des ampoules et des bouteilles à titre de médicament administrable par la voie parentérale, comme aussi la forme de suppositoires. 



   A titre de diluant, on peut utiliser des solides, des liquides et des semi-solides et, par exemple, les substances qui suivent peuvent être citées en exemples : véhicules, extendeurs, liants, agents mouil- 

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 lants, agents de désintégration, surfactifs ou tensioactifs, lubrifiants, dispersifs, tampons, parfums, conservateurs, adjuvants de dissolution et solvants. 



  A titre d'exemples concrets de diluants, on peut citer le lactose, le saccharose, la sorbitol, le mannitol, l'amidon, le carbonate de calcium précipitant, l'oxyde de magnésium lourd, le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le cellosolve ou un dérivé de celui-ci, l'amylopectine, l'alcool polyvinylique, la gélatine, le surfactif,   l'eau,   une solution saline physiologique, l'éthanol, le glycérol, le propylène glycol, le beurre de cacao, le beurre de laurine, la vaseline, la paraffine et des alcools supérieurs. 



   Un agent pour prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant, conforme à la présente invention, peut être produit par n'importe lequel des procédés déjà connus. L'ingrédient actif (la présente substance) est généralement contenu dans la composition pharmaceutique à raison de 0,01 à 100 % en poids, de préférence de 0,05 à 80 % en poids. 



   Bien que l'agent pour prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant s'administre par la voie orale ou parentérale, on préfère l'administration par la voie orale. L'administration par la voie orale comprend l'administration sublinguale. L'administration par la voie parentérale comprend l'injection (par exemple sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse et l'injection de gouttes) et l'administration par la voie rectale. 



   La dose d'administration de l'agent pour prévenir l'accumulation de sorbitol dans un corps vivant dépend de l'espèce, de l'âge, de la différence individuelle et de l'état de la maladie et, en fonction des circonstances, il existe des cas d'administration d'une quantité située en dehors de la dose ci-dessous ; 

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 cependant, lorsqu'un être humain est soumis à l'ade ministration, la dose quotidienne orale de la présente substance varie de 0,1 à 500 mg/par kilo de poids corporel, de préférence de 1 à 250 mg par kilo de poids corporel et la dose quotidienne parentérale fluctue de 0,01 à 200 mg/kilo de poids corporel, de préférence de 0,1 à 100 mg/kilo de poids corporel. 



  Cette dose est subdivisée en fractions égales et celles-ci sont administrées de 1 à 4 fois par jour. 



   On illustrera la présente invention de manière plus détaillée en se référant à des exemples de tests de l'efficacité de la présente substance, effectués sur l'animal et d'exemples de préparation de compositions pharmaceutiques. 



  EXEMPLE 1
Quant aux présentes substances qui figurent dans le Tableau 1, on a étudié l'aptitude ou le pouvoir de prévention de l'accumulation du sorbitol dans un cristallin de rat, comme suit. 



   Après avoir sacrifié un rat de souche Wistar mâle normal (âgé de 8 semaines et d'un poids corporel de 180-220 g) par décapitation et saignée, sous légère anesthésie à l'éther, on a extirpé les cristallins des yeux du rat. Après avoir pesé les cris-   tallins,   on les a plongés dans 5 ml d'un milieu dans lequel on avait au préalable dissous 3 x    10-6   M de chacune des présentes substances et on a secoué le milieu et on l'a soumis à culture à   370C   pendant une heure. A titre de milieu, on a utilisé une solution aqueuse de   117, 6   mM de NaCl, de   3, 78   mM de KC1, de 
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 0, 54 mM de MgSO, de 0, 27 mM de NaHPO, de 0, 225 mM de KH PO,, de 26, 1 mM de NaHCO, de 0, 9 mM de KHC 2 4 3 039 de 1,25 mM de   Caca 2   et de 50 mM de glucose. 



   Après l'achèvement de la culture à agitation, on a lavé deux fois les cristallins avec une solution 

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 saline physiologique et on a mesuré la quantité de sorbitol s'accumulant dans les cellules des cristallins comme suit. 



   On a homogénéisé les cristallins et une solution aqueuse à 8 % d'acide perchlorique dans un homogénéiseur en verre et on a broyé les cellules du cristallin. 



  On a éliminé les protéines précipitées de   l'homogénéisat   par séparation à centrifugation (à 3000 tpm pendant 15 minutes) et on a neutralisé la couche surnageant contenant le sorbitol à l'aide d'une solution de KOH 2N. On a quantitativement déterminé la teneur en sorbitol de la couche surnageante neutralisée avec une trousse F D-sorbitol/xylitol (Boehringer-Mannheim/ YAMANOUCHI). 



   On a calculé le taux de prévention d'accumulation selon la formule suivante : 
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 dans laquelle A représente le contenu en sorbitol du cristallin d'un rat, dans le cas duquel on avait utilisé de l'eau distillée au lieu de la présente substance, et B représente le contenu en sorbitol du cristallin avec lequel on avait utilisé la présente   substances-.   Les résultats sont présentés dans le Tableau 2. A cet égard, on a utilisé de l'insuline à titre de substance comparative. 



  EXEMPLE 2 : Exemples de préparation de compositions pharmaceutiques 1. Granules
On a convenablement mélangé un gramme du sel de sodium du   O-aminobenzoyl-N-D-galactoside,     1,     0   g de stéarate de magnésium et 98,0 g de lactose et on a produit 99 g de granules en traitant le mélange à l'aide d'un granulateur du type sec. 

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  2. Comprimés On a convenablement mélangé un gramme du sel de sodium du o-aminobenzoyl-N-D-xyloside, 49, 0 g de cellu- lose microcristalline, 26,0 g d'amidon de mais et   1, 0   g de stéarate de magnésium et on a produit 500 comprimés non enrobés en traitant le mélange par une machine de fabrication de comprimés.

Claims

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REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un dérivé de l'acide aminoe e benzolque représenté par la formule : COOH [-NH-R (dans laquelle R représente le reste d'un monosaccharide), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en vue de la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter la cataracte, la rétinopathie ou la névrose provoquée par une accumulation de sorbitol dans un corps vivant.
2. Utilisation d'un dérivé de l'acide aminobenzolque suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le monosaccharide est l'arabinose, le xylose, le glucose, le galactose, le fructose, le mannose ou le rhamnose.
3. Utilisation d'un dérivé de l'acide aminobenzoïque suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable précité est un sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou un sel d'aluminium.
4. Utilisation d'un dérivé de l'acide aminobenzoïque suivant la revendication 3, caractérisée en ce que le sel de métal alcalin est un sel de sodium.