JPH0331282A - 新規オクタヒドロ―インドーロ〔２，３―ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその塩並びにそれらの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記−数式［： （式中、Ｒ１及びＲ１は独立して、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルであり、そしてＲ３は−ＣＩ１．ＯＲ
基である〕で表わされる新規ラセミ又は光学的活性シス
オクタヒドローインドーロ〔２゜３−ａ〕キノリジンジ
エステル誘導体及び式Ｉ〔式中、Ｒ’及びＲ２は前記で
定義された通りであり、そしてＲ３は水素原子を表わす
〕で表わされる光学的活性シス化合物並びにそれらの酸
付加塩に関する。

本発明はまた、式■〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ
３は−ＣＩ＋□０１１基又は水素原子を表わす〕で表わ
されるラセミ又は光学的活性シスオクタヒドローインド
ーロ（２，３−ａ）キノリジンジエステル誘導体及びそ
の酸付加塩の調製方法にも関する。

Ｒ３が水素原子を表わす式Ｉのラセミ化合物は既知であ
る。それらは、最初に、Ｌａｊｏｓ　５ｚａｂ６　ｆ（
ｅ　（ＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　３９
＋　３７３７〜３７４７ページ）により説明されている
　Ｒ２が水素原子を表わす光学的活性化合物及びＲ３が
−ＣＩｌ□ＯＨを表わす光学的活性化合物は新規である
。

式ｌのラセミ又は光学的活性ジエステル誘導体は、エブ
ルナン骨格の医薬的活性化合物、たとえばビンカミン及
びビン力モン、及びアポビンカミン酸エステル、たとえ
ばカビントン（Ｃａν１ｎｔｏｎ）の合成のためのひじ
ょうに重要な中間体である。

式■の化合物は、下記式■： （２すＬＪＬ− 〔式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は上記で定義された通りで
ある〕で表わされるオクタヒドローインドーロ（２，３
−ａ）テトラヒドロピラニル〔２゜３−〇］キノリジン
誘導体又は下記一般弐■：〔式中、Ｒ１及びＲｔは上記
で定義された通りであり、そしてＸは酸残基を表わす〕
で表わされるラセミ又は光学的活性へキサヒドローイン
ドーロ（２，３−ａ）キノリジウム塩を還元することに
よって調製される。所望により、このようにして得られ
た式■の化合物は、既知の方法により酸付加塩に転換さ
れる。

最とも重要な式Ｉの化合物は、それらが上記キー中間体
の調製のために直接使用され得る場合、α−位置で１−
アルキル基及び１２ｂ−Ｈにより置換されている化合物
である。

式Ｉのラセミ化合物はまた、有用な中間体であり、それ
らは合成のいづれかの段階での分割により調製され得る
。

本発明の化合物から、既知のヒドロキシイミノオクタヒ
ドローインドーロ（２，３−ａ）キノリジン誘導体が、
例１１に従って塩基処理、続いてニトロ化により調製さ
れ得る。これらのヒドロキシイミノ誘導体から、エブル
ナン骨格の医薬的活性化合物が、例１２又は１３に記載
される方法に従って、１段階で調製され得る。

上記式において、Ｒ１及びＲ２は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキル、たとえばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチル及びし−ブチルを示す。

式■においてＸにより示される酸残基の例として、有機
又は無機酸残基、たとえば酢酸、プロピオン酸、酒石酸
、修酸、塩酸及びリン酸から誘導される残基を挙げるこ
とができる。

式■及び■の新規出発化合物は、次の通りにして調製さ
れ得る。

ラセミ出発材料は、塩基の存在下で、有機溶媒中でヘキ
サヒドローインドーロ（２，３−ａ〕キノリジウムジエ
ステル誘導体とホルムアルデヒドとを反応せしめること
によって調製され得る（例１）。光学的活性出発材料は
、新規ラセミオクタヒドローインドーロ（２，３−ａ）
テトラヒドロピラニル（２，３−ｃ）キノリジン誘導体
を分割することによって調製され得る（例２）。

本発明によれば、出発材料は、接触水素添加又は相移行
水素添加により還元され得る。

接触水素添加及び相移行水素添加は、非プロトン性二極
性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド又はアセトン中
で又はプロトン性溶媒、たとえばエタノール中で、触媒
の存在下で行なわれ得る。

接触水素添加が非プロトン性二極性溶媒下で行なわれる
場合、場合によっては、酸、たとえば塩酸、酢酸、リン
酸、ジベンゾイル酒石酸、等がまた、反応混合物に添加
され得る。金属、たとえばパラジウム、白金、ニッケル
、鉄、銅、コバルト、クロム、亜鉛、モリブデン、タン
グステン又はそれらの酸化物が、触媒として使用され得
る。

接触水素添加は、好ましくは、支持体の表面上に沈殿さ
れる触媒の存在下で行なわれ得る。そのような支持体は
、たとえば石炭、特に木炭、シリカ、アルカリ土類金属
の硫酸塩及び炭酸塩であり得る。最とも頻繁には、木炭
上パラジウムが触媒として使用されるが、しかし触媒の
選択は常に、水素添加される化合物の性質及び反応条件
に依存する。

相移行水素添加の場合、水素源として、水素ガス又は蟻
酸及びその塩、たとえば蟻酸アンモニウム、アルカリ金
属のホルメート、等が使用され得る。

反応は０〜１００°Ｃ１好ましくは２０〜５０゛Ｃで大
気圧下で行なわれ、そして反応時間は約１時間である。

還元が非プロトン性二極性溶媒、たとえばジメチルホル
ムアミド中において、場合によっては酸の存在下で水素
ガスの助けにより行なわれる場合、実際、Ｒ３が−ＣＨ
２ＯＨを示す式Ｉの純粋化合物が形成される。同じ接触
水素添加がプロトン性溶媒、たとえばエタノール中で行
なわれる場合、Ｒ３がそれぞれ−ＣＨ２ＯＨ及び水素を
示す式Ｉの化合物の混合物が形成される。

同じ還元工程がほぼ室温で行なわれる場合、上記２種の
化合物の混合物が形成される。より高い温度、たとえば
約４０〜５０″Ｃで、主にＲ３が水素を表わす式Ｉの化
合物が形成される。

還元が、プロトン性溶媒、たとえばエタノール中で、水
素源として蟻酸又はその塩を用いることによって、たと
えば蟻酸アンモニウムを用いることによって行なわれる
場合、Ｒ３が水素を表わす弐■の化合物が、実際に純粋
な形で形成される。

接触水素添加が行なわれる場合、Ｒ３により示される置
換基と無関係に、このようにして形成された生成物は、
ヒドロキシイミノーオクタヒドローインドーロ（２，３
−ａ）キノリジン誘導体の調製のために適切である。所
望により、式ｌの化合物の混合物は、結晶化により分離
され得る。

水素原子が、高い（少なくとも９８％）の立体選ｔＪ［
をもって、■−アルキル基に関係するシス位置での分子
の位置１２ｂに組み入れられることを意味する飽和反応
は立体選択性であり、すなわち１２ｂ−Ｈ及びｌ−アル
キル基の立体位置を考慮すれば、実際、シス生成物のみ
が形成される。そのような立体特異的飽和は、エブルナ
ン骨格の医薬的活性化合物が、主にα−位置に１−アル
キル基を担持するシス−化合物が医薬的活性化合物を導
びくようにして調製される場合、ひじょうに好ましい。

所望により、このようにして得られた化合物は、それ自
体既知の方法で単離され、又は所望により、還元は、プ
ロトン性溶媒中において接触水素添加により行なわれ、
そしてその反応混合物は、標的化合物を単離しないで、
次の段階で使用される。

所望により、酸付加塩は、式ｌの化合物から、それ自体
既知の方法で、たとえば例１に記載される方法に従って
形成され得る。

本発明はさらに例示されるが、これは本発明を限定する
ものではない。

例−」− （±）−１４−ジェトキシカルボニル−１−エチル−１
，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロー
インドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，
３−ｃ）キノリジン （Ｉａ：Ｒ’及びＲ２＝エチル） （±）−１−エチル−１−（２’、２’　−ジェトキシ
カルボニル−エチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキ
サヒドロ−Ｌ２Ｈ−インド−口〔２゜３−ｃ〕キノリジ
ン−５−イウム塩酸塩５５．３　ｇ（０，１２モル）を
、エタノール１６０ｍｆｆ１中に懸濁し、次にパラホル
ムアルデヒド４．８　ｇ　（０，１６モル）及びトリエ
チルアミン２０．０ｍｊ！　（０，１４モル）を添加し
、そしてその反応混合物を、５０°Ｃの温度で２時間、
撹拌する。次に、その反応混合物を０℃に冷却する。結
晶性懸濁液を濾過し、そして冷アルコールにより洗浄す
る。このようにして、目的化合物５０．７ｇ　（９３％
）を得る。

融点：１５３〜１５４°Ｃ０ ＵＶ　（ＥｔｏＨ、λ−、Ｉ）　　：　　２９６ｒ＋ｍ
。

廿り−１ （±）−１４−ジェトキシカルボニル−１−エチル１．
２．３．４，６，７，１２．１２ｂ−オクタヒドローイ
ンドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３
−ｃｌキノリジンの分割（弐■の化合物） ラセミ１４−ジェトキシカルボニル−１−エチル１．２
，３，４．６，７，１２．１２ｂ−オクタヒドローイン
ドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３−
ｃ）キノリジン７゜２８ｇ　（１６ｍモル）に、アセト
ン４０．０Ｉｔ１を添加し、次に（−）ジベンゾイル−
ｄ−酒石酸一水和物３．３ｇ（８，８ｍモル）を、その
反応混合物に添加する。その反応混合物を室温で１時間
撹拌し、次に１０°Ｃに冷却する。沈殿された結晶を濾
過し、アセトンにより洗浄し、そして乾燥せしめる。こ
のようにして（−）−１α−（２′−ジオルベトキシ−
２′ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチル−１゜
２．３，４，６．７−ヘキサヒドローイントーロ（２，
３−ａ）キノリジニウムージヘンゾイルタルトレート６
．６　ｇ　（０，１６ｍモル）を得る。その生成物の塩
基含有率は、過塩素酸による滴定によれば５５．８％で
ある。

〔α）、ｑＯ＝−７２，５°　（ｃ＝１、ジメチルホル
ムアミ　　ド　）　　。

融点：１４０〜１４２°Ｃ（分解）。

収率：　５１．０％。

次に、５％炭酸ナトリウム溶液３　ｍｌを、濾液に添加
し、そして水５０ｔｄを、２０〜２５°Ｃの温度で添加
する。その溶液を０°Ｃに冷却し、次に、５％アセトン
水溶液により洗浄し、そして乾燥せしめる。

このようにして、（＋）　−１４−ジェトキシカルボニ
ル−１α−エチル−１，２，３，４，６，７゜１２　、
１２　ｂ−オクタヒドローインドーロ〔２，３ａ〕テト
ラヒドロピラニル（２，３−ｃ）キノリジン３−５　ｇ
　（７，６８ｍモル）を得る。

活性成分含有率 （過塩素酸による滴定に基づいて）：９９．８％。

〔α）ｇ’＝＋９５．７’　　（ｃ＝１、ジクロロメタ
ン）。

融点：１３４〜１３７°Ｃ（分解）。

収率：　４８．０％。

例−」− （−）−１β〜（２′−ジェトキシカルボニル２′−ヒ
ドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−１，２，３
，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドローインドー
ロ（２，３−ａ）キノリジンの調製 （１：Ｒ’及びＲ”　＝ｘエチルＲ”　＝−ＣＨ２０Ｈ
）（＋）−１４−ジェトキシカルボニル−１−エチル、
１，２，３．４．６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ローインドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（
２，３−Ｃ）キノリジン３０．０　ｇ（０，０６６モル
）を、ジメチルホルムアミド６０ｍ１中に溶解し、次に
、４０°Ｃの温度で大気圧下で、１０％の木炭上パラジ
ウム０．３ｇの存在下で水素添加する。

計算された量の水素が、約２時間以内に、その混合物に
より取られ、次に触媒に濾去し、水１００＋＋ｆをその
反応混合物に添加し、そしてその溶液をクロロホルム５
０ｄにより３度、抽出する。

有機相を２×４０ｍ１の水により洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥せしめ、そして真空蒸発により乾燥せしめる
。残渣をエタノール５０ｍ１により取り、そしてｐＨが
４になるまで、塩酸エタノールにより酸性化する。沈殿
せしめられた結晶物質を濾過し、そしてエタノールによ
り洗浄する。このようにして、目的化合物２９．５ｇ　
（９１％）を単離する。

融点：２１５〜２１８°Ｃ０ 〔α〕３°＝−２８，９°　（ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３３４０（ＯＨ，ＮＨ）、　７
３０（Ｃｏ）；　　１２４０　（−Ｏｉｌ）；１０４１
０４０（Ｃ−ＯＨ）’ ＭＳ（Ｍ／ｅ、％）　　：　４５６（Ｍ”　ニア）；　
４２６（８３）；　４１１（１０）；３９７（７）；　
’３８Ｈ４５）；　３５３（１５）；３０７（１５）；
　２６７（１００）；　　１９７（７）；１．８４（５
）；　１６９（１１）　　。

詮り−１ （−）−１β−（２′−ジェトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドローインド
ーロｌ：２．３−ａ〕キノリジン塩酸塩の調製 （１：Ｒ’及びＲ”　＝ＩエチルＲ３＝　−ＣＨ２ＯＨ
）（＋）−１β−（２’　−’；エトキシカルボニルー
２′−ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−１
，２，３，４，６，７−へキサヒドローインドーロ（２
，３−ａ）キノリジニウム−ｄタルクレート４０．６５
ｇ　（０，０５モル）を、ジメチルホルムアミド８０Ｉ
！ｄｌに溶解し、次に２０〜２５°Ｃの温度で、３ａｔ
ｍの圧力下で木炭上パラジウム触媒０．４ｇの存在下で
水素添加する。計算された量の水素が約１時間以内に取
られ、次に触媒を、その溶液から濾過し、そして水酸化
アンモニウム水溶液１５ｍ１及び水１２０戚を添加する
。その混合物を３×５０−のクロロホルムにより抽出し
、単一化された有機相を２×４０１ｎ１の水により洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして真空蒸発す
る。残渣をエタノール６５戚により取り、そしてｐｌ（
が４になるまで塩酸エタノールにより酸性化する。沈殿
された結晶を濾過し、そして冷エタノールにより洗浄す
る。このようにして、標記生成物２２．０ｇ　（８９，
５％）を単離する。その生成物の物理的な特徴は、例１
で得られた生成物の特徴に相当する。

貫−１ （−）−ｌβ−（２′−ジェトキシカルボニル−エチル
）−１α−エチル−１，２，３，４，６゜７．１２，１
２ｂα−オクタヒドローインドーロ〔２゜３−ａ］キノ
リジンの調製 （１：Ｒ’及びＲｚ　＝エチル、Ｒ’　＝Ｈ）（＋）−
１４−ジェトキシカルボニル−１α−エチル−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドローインド
ーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３−ｃ
）キノリジン３０．０ｇ（０，０６６モル）に、エタノ
ール１５０ｍ１、蟻酸アンモニウム８．２６ｇ　（０，
１３モル）及び１０％の木炭上パラジウム０．３ｇを添
加し、そしてその反応混合物を４０°Ｃの温度で２時間
、撹拌する。その時間の間に、水素添加は完結する。次
に、触媒を濾去し、生成物を水１５０ｍｆｆ１のゆっく
りした添加により沈殿せしめ、濾過し、そして乾燥せし
める。このようにして、標記生成物２４．５　ｇ　（０
，０５７モル）を得る。

収率：　８７．０％。

融点ニア５〜７８°Ｃ０ 〔α〕６°＝　−８３”　　（ｃ＝１、ジクロロメタン
）。

倒−」− （−）−１β−（２′−ジェトキシカルボニル２′−ヒ
ドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−１，２，３
，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ（２，３
−ａ）キノリジンの調製（１：Ｒ菫及びＲ２＝エチル、
Ｒ’　＝−ＣＨ２０Ｈ）及び（−）−１−（２’　−ジ
ェトキシカルボニル−エチル）−１α−エチル−１，２
，３，４，６゜７．１２，１２ｂｃｒ−オクタヒドロ（
２，３−ａ：ｌキノリジンの調製 （Ｉ：ＲＩ及びＲ２−エチル、Ｒ３＝Ｈ）（＋）−１４
−ジェトキシカルボニル−１α−エチル−１，２，３，
４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドローインドーロ
（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３−ｃ）キ
ノリジン３０．０　ｇ（０，０６６モル）に、エタノー
ル１５０ｔｄ、酢酸７．９２　ｇ（０，１３２モル）及
び１０％の木炭上パラジウム０．３ｇを添加する。その
反応混合物を、２５°Ｃで大気圧下で水素添加する。２
時間後、反応は完結し、次に触媒を濾去し、そのｐｔｔ
を、アンモニアにより飽和された水の添加により９に調
節し、次に水１５０　ｔｒｔｌをその混合物に添加する
。沈殿せしめられた結晶を濾過し、そして水により洗浄
する。このようにして、目的の化合物の混合物である生
成物２７．５７ｇを得る。その混合物は、式１　　（Ｒ
３＝−Ｃ１１□０ｌ−１）の化合物４５％及びＲ３が水
素を示す他の化合物５５％から成る（ＨＰＬＣデータに
よる）。

収率：９５％。

ｔ：α）ｇ０＝　　６３．５’　　（ｃ＝１、ジメチル
ホルムアミド）。

劃−ｊ− （＋）−１α−（２′−ジェトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチル−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドローインド
ーロ（２，３−ａ）キノリジン塩酸塩の調製 （１：Ｒ’及びＲ２＝エチル、Ｒ′３＝−ＣＩｌ□０１
１）（−）−１α−（２′−ジェトキシカルボニル−２
′−ヒドロキシメチル−エチル）−１β−エチル−１，
２，３，４，６，７−ヘキサヒドローインド−口（２，
３−ａ）キノリジニウムジベンゾイルタルタレ−ｔ−２
０，３ｇ　（０，０２５モル）を、ジメチルホルムアミ
ド４０ｍ１に溶解する。化合物の水素添加及び回収は、
例２に従って行なわれる。

このようにして、目的生成物１１．４ｇ　（９３％）を
単離する。

融点：２１５〜２１８゜ 〔α〕６°−＋３１．ｌ’　　（ｃ　＝　１、ジメチル
ホルムアミド）。

生成物の分光分析データは、例１に記載されるデータと
同じである。

劃−」− （−）−１β−（２′−ジメトキシカルボニル−エチル
）−１α−エチル−１，２，３，４，６゜７．１２，１
２ｂα−オクタヒドローインドーロ〔２゜３−ａ］キノ
リジン塩酸塩の調製 （１：　Ｒ’　＝Ｘチ）Ｌｉ、Ｒ”＝メ（−ル、Ｒ３＝
水素） （＋）−１４−ジメトキシカルボニル−１α−エチル−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒド
ローインドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（
２，３−ｃ）キノリジン１０．０ｇ（０，０２３モル）
に、メタノール５０．０ｍｌ、蟻酸アンモニウム２．９
　ｇ　（０，０４６モル）及び１０％の木炭上パラジウ
ム０．１ｇを添加し、そしてその反応混合物を４０°Ｃ
の温度で２時間撹拌する。触媒を濾去した後、その混合
物を真空蒸発し、乾燥せしめる。蒸発残渣に、ジクロロ
メタン及び５％炭酸ナトリウム溶液５０ｍ１を、ｐＨが
９に達するまで、添加する。

有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そし
て濾過する。その濾液に、塩酸イソプロパツールを、ｐ
Ｈが３に達するまで、ゆっくりと添加する。沈殿せしめ
られた結晶を濾過し、そしてジクロロメタンにより洗浄
する。このようにして、目的の生成物８．９５ｇ　（０
，０２０６モル）を得る。

融点：２２９〜２３１°Ｃ０ 〔α）ｏＯ＝　　７５．８＠（ｃ＝ｌ、ジメチ７Ｌ／　
ホＪＬ／　ム７ミド）。

詐り一１ （±）−（２’−ジメトキシカルボニル−エチル）−１
−エチル−１，２，３，４，６，７，１２゜１２ｂ−オ
クタヒドローインドーロ［：２．３−ａ）キノリジン塩
酸塩（Ｒ３＝Ｈ）の調製 １４−ジメトキシカルボニル−１＝エチル−１゜２．３
，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドローインドー
ロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル（２，３−ｃ）
キノリジン１０　ｇ　（０，０２３モル）に、メタノー
ル５０ｍれ酢酸２．８　ｇ　（（１，０４６モル）及び
１０％の木炭上パラジウム触媒０．１ｇを添加し、そし
てその反応混合物を、５５°Ｃで大気圧下で水素添加す
る。

反応が完結した後、その反応混合物を例６に従って加工
する。このようにして、目的生成物９．１２ｇ　（０，
０２１モル）を得る。

収率：９２．０％。

融点：２３６〜２３８°Ｃゆ ｒＲ（ＫＢｒ）　　：３３４０ｃｍ−’　（インドール
ＮＨ）、１７６０　、１７４０ｃｍ−’　　（ｖ　ＣＯ
）　、２７００〜２４００ｃｍ−’　　（Ｎｌｌ）　　
、１２８０　、１２６０ｃｍ＋−’　　（ν　Ｃ−０−
Ｃ）　。

例」」遼 （−）−１β−（２′−ジメトキシカルボニル２′−ヒ
ドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−１，２，３
，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドローインドー
ロ（２，３−ａ）キノリジン塩酸塩の調製 （Ｉ：Ｒ’−エチル、Ｒ２−メチル、Ｒ３＝−Ｃ１（□
０旧（＋）−１４−ジメトキシカルボニル−１α−エチ
ル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒ
ドローインドーロ（２，３−ａ）テトラヒドロピラニル
（２，３−ｃ）キノリジン２８．１　ｇ（０，０６６モ
ル）を、ジメチルホルムアミド７０ｍ１に溶解し、次に
リン酸２．１　ｇ　（０，０２２モル）を添加し、そし
てその混合物を、４０℃で大気圧下で１０％の木炎上パ
ラジウム触媒０．３　ｇの存在下で水素添加する。その
水素添加は２時間以内で完結される。次に、触媒を濾去
する。濾液に、水１００　ｍｌを添加し、そしてｐＨを
濃アンモニア溶液により９に調整し、そしてその溶液を
３Ｘ５０ｄのクロロホルムにより抽出する。単一化され
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、次
に真空蒸発により乾燥せしめる。この残渣に、メタノー
ル５０ｄを添加し、そしてそのｐＨを、塩酸イソプロパ
ツールにより３に珂整する。沈殿せしめられた結晶を濾
過し、そしてメタノールにより洗浄する。このようにし
て、目的化合物２８．０ｇ　（０，０６０３モル）を得
る。

収率：　９１．５％。

融点：２１１〜２１３°Ｃ０ 〔α〕ぴ−−３０，８”　　（ｃ　＝　１、ジメチルホ
ルムアミド）。

劃−１゜ （−）−１β−〔（２′−エトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシイミノ）−エチル〕−１α−エチル−１，２
，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタヒドローイン
ドーロ［２，３−ａゴキノリジン塩酸塩の調整 （−）−１β−（２′−ジェトキシカルボニル−２′−
ヒドロキシメチル−エチル）−１α−エチル−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂα−オククヒドロ（２，
３−ａ）キノリジン４．５６ｇ　（１０ｍモル）に、エ
タノール３０ｒｔｔｆｌ及び水３　ｍｌｌに溶解された
水酸化カリウム０．５６ｇ　（１０ｍモル）を添加し、
−（’してその反応混合物を２０〜２５°Ｃで１時間撹
拌する。次に、エタノールを真空下で蒸留し、そして酢
酸２０ｍ１及び水３　ｔｎＲに溶解された亜硝酸ナトリ
ウム１．３８ｇ　（２０ｍモル）を１０〜１５°Ｃの温
度で添加する。その反応混合物をこの温度で２時間維持
し、次に１０°Ｃ以下に冷却し、そして１８％塩酸１２
ｍ２を添加し、そして生成物を沈殿せしめる。このよう
にして得られた物質を濾過し、水により洗浄し、そして
乾燥せしめる。このようにして、目的生成物３．４４ｇ
　（８，２ｍモル）を得る。

収率：８２％。

融点：２５７〜２６０°Ｃ０ 〔α］８°＝　−６１’　　（ｃ＝１、ジメチルホルム
アミド）。

桝−貝 （＋）シス−アポビンカミン酸エチルエステルの調整 Ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物４．７５　ｇ　（０，
０２５モル）を、Ｍａｒｃｕｓｓｏｎ　ｇ密器を備えら
れたフラスコ中で、大気圧下で還流温度でトルエンによ
り乾燥せしめ、次にトルエンの量を７０ｄに補充し、そ
して（−）−１β−〔（２′−エトキシカルボニル−２
′−ヒドロキシイミノ）−エチル〕−１αエチル−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ａオクタヒドローイン
ドーロ（２，３−ａ）キノリジン塩酸塩４．２　ｇ　（
０，０１モル）を添加する。次に、その反応混合物を１
．５時間還流し、その後、室温に冷却し、そして水３０
ｍ１を添加する。その混合物のｐＨを、水酸化アンモニ
ウム水溶液により９に調整する。分離の後、トルエン相
を乾燥せしめ、木炭により透明にし、濾過し、そしてそ
の濾液を、油状物質が得られるまで、真空下で蒸発せし
める。

その蒸留残渣をエタノール５　ｍＱと共に煮沸し、沈殿
せしめられた物質を５°Ｃで濾過し、そして乾燥せしめ
る。このようにして、目的生成物３．１４ｇを得る。

収率；９０％。

融点：１４８〜１５１°Ｃ０ 〔α〕乙’　＝　＋　１４７°　（Ｃ＝１、クロロホル
ム）。

■−長 エブルナモニン（３α、１６α）の調整（−）−１α−
エチル−１β−（２′−メトキシカルボニル−２′−ヒ
ドロキシイミノ−エチル）−１，２，３，４，６，７，
１２，１２ａα−オクタヒドローインドーロ（２，３−
ａ）キノリジン３．７βｇ　（０，０１モル）、水５０
ｄ及び固体水酸化ナトリウム２．０　ｇ　（０，０５モ
ル）の混合物を、撹拌しながら９２〜９６゛Ｃの温度で
１．５時間、空気を通す。次に、その反応混合物を室温
に冷却し、そして３７％塩酸水溶液７．４　ｇ　（０，
０７５モル）を添加し、そしてその混合物を９５〜１０
０°Ｃの温度で１．５時間撹拌する。その後、その反応
混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン３０．Ｍを添加
し、次にその混合物のｐＨを濃水酸化アンモニウム水溶
液を添加することによって９に調整する。相を分離し、
水性相を２Ｘ　５．　Ｏｄのジクロロメタンにより抽出
し、有機相を単一化し、固体無水硫酸ナトリウム上で乾
燥せしめ、そして次に濾過する。濾過中の溶媒を、常圧
蒸留によりメタノール６．０−に変える。次に、その反
応混合物を０゛ｃに冷却し、沈殿された物質を濾過し、
少量の冷却されたメタノールにより洗浄し、そして乾燥
せしめる。このようにして、目的生成物２．８３　ｇを
得る。

収率：　９６．５％。

融点：　　１７６．５〜１７７．５°Ｃ０〔α）ｉ３０
＝−９４，９°　（ｃ−１、クロロホルム）。

物質含有率７９９．２％（ＨＰＬＣ分析による）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキルであり、そしてＲ＾３は−ＣＨ＿
   ２ＯＨ基又は水素原子である〕で表わされるラセミ又は
   光学的活性シスオクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ
   〕キノリジンジエステル誘導体及びそれらの酸付加塩の
   調製方法であって、下記式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記で定義された
   通りである〕で表わされるラセミ又は光学的活性オクタ
   ヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕テトラヒドロピラニ
   ル〔２，３−ｃ〕キノリジン誘導体又は下記一般式III
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記で定義された通りであ
   り、そしてＸは酸残基を表わす〕で表わされるラセミ又
   は光学的活性ヘキサヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕
   キノリジウム塩を還元し、そして所望により、このよう
   にして得られた式 I の化合物を酸付加塩に既知の方法
   により転換することを合んで成る方法。 ２、ａ）Ｒ＾３が−ＣＨ＿２ＯＨを表わす式 I の化合
   物の調製のためには、二極性非プロトン性溶媒中で接触
   水素添加による還元を行ない、又は ｂ）Ｒ＾３が水素原子を表わす式 I の化合物の調製の
   ためには、相−移行触媒の存在下でプロトン性溶媒中で
   還元を行ない、又は ｃ）Ｒ＾３が−ＣＨ＿２ＯＨ又は水素を表わす式 I の
   化合物の混合物の調製のためには、プロトン性溶媒中で
   接触水素添加による還元を行なうことを含んで成る請求
   項１記載の方法。 ３、０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で、
   前記反応を行なうことを含んで成る請求項１記載の方法
   。 ４、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキルであり、そしてＲ＾３は−ＣＨ＿
   ２ＯＨ基である〕で表わされるラセミ又は光学的活性シ
   スオクタヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕キノリジン
   ジエステル誘導体及び式 I 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２
   は前記で定義された通りであり、そしてＲ＾３は水素原
   子を表わす〕で表わされる光学的活性化合物並びにそれ
   らの酸付加塩。 ５、前記化合物が（−）−１β−（２′−ジエトキシカ
   ルボニル−２′−ヒドロキシメチルエチル）−１α−エ
   チル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂα−オク
   タヒドロ−インドーロ〔２，３−ａ〕キノリジン及びそ
   の酸付加塩である請求項４記載の化合物。 ６、前記化合物が、（−）−１β−（２′−ジエトキシ
   カルボニル−エチル）−１α−エチル−１，２，３，４
   ，６，７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドーロ
   〔２，３−ａ〕キノリジン及びその酸付加塩である請求
   項４記載の化合物。