BE1005268A3 - Procede de preparation de benzothiazepines par cyclisation avec des acides phosphoniques. - Google Patents
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Abstract
Il est décrit un procédé de préparation de (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2(4-methoxyphényl)-1,5-benzo-thiazépine-4 (5H)-one (compose I) par cyclisation d'un produit intermédiaire de formule (voir figure) dans laquelle R représente un reste alkyle en C1-C3 et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques. Le compose I est un produit intermédiaire utilisable dans la synthèse du diltiazem.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de preparation de benzothiazepin. es par cyclisation avec des acides phoschoniques
La presente invention concerne un procede de synthèse de benzothiazepines et, plus précisément, elle concerne un procède de preparation de (2S, 3S)-2, 3-dihydro-3- hydroxy-2-(4-methoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)- one de formule
EMI1.1
dans laquelle les asterisques identifient les atomes de carbone asymetriques, lequel compose est un produit intermédiaire utilisable dans la synthèse du diltiazem.
Diltiazem est la dénomination commune internationale (DCI) du composé chlorhydrate de (2S,3S)-5-[2-(dimethyl- amino)-éthyl]-3-acétoxy-2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)- 1, 5-benzothiasépine-4 (5H)-one (Merck Index, XIème ed., n- 3188, page 505) qui est un medicament connu à activité antagoniste du calcium.
Plusieurs procédés pour la préparation du diltiasem sont connus dans la littérature.
La plupart d'entre eux prévoient la preparation d'un - produit intermédiaire de formule
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dans laquelle R représente un reste alkyle en C, -C et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, produit qui est ensuite cyclisé pour l'obtention du composé de formule I. Ce dernier donne le diltiazem par alkylation et acétylation (demande de brevet britannique n* 2 139 620 au nom de Shionogi Saiyaku Kabushiki Kaisha).
En général, l'ester de formule II est hydrolyse en l'acide libre correspondant avant la cyclisation conduisant au composé l (demande de brevet japonaise nO 61/145159 au nom de Nippon Chemiphar K. K. (C. A., 106:4672a)].
Toutefois, il serait commode de disposer d'un procede qui permette la cyclisation directe de l'ester de formule II. En effet, de cette manière, le nombre des étapes nécessaires pour la préparation du diltiazem serait moindre et le procède dans son ensemble serait plus avantageux du point de vue economique.
Il a été décrit un procédé qui fait usage d'un acide sulfonique ou d'acide phosphorique, tel par exemple que l'acide méthanesulfonique, pour obtenir la cyclisaticn directe de l'ester de formule II sans séparation de l'acide correspondant (demande de brevet europeenne n' 378 455 au nom de Synthelabo).
Toutefois, l'acide phosphorique ne semble pas approprié, car il n'est pas en phase homogène au cours de la reaction, tandis que l'acide sulfonique donne un produit de cyclisation qui n'est pas suffisamment pur,
<Desc/Clms Page number 3>
qui est coloré et que l'on doit purifier pour obtenir un composé utilisable pour la préparation de diltiazem ayant les caractéristiques exigées par la pharmacopée, ce qui fait que les rendements sont abaisses.
Or il a été découvert-et cela fait l'objet de la présente invention-un procédé de préparation de C2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5- benzothiazépine-4 (5H)-one de formule
EMI3.1
dans laquelle les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, procédé qui comprend la cyclisation directe du composé de formule
EMI3.2
dans laquelle R représente un reste alkyle en Ci-Ca et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, avec une quantité catalytique d'un acide phosphonique de formule
EMI3.3
dans laquelle Rt représente un reste alkyle en Cl-Cs ou alcényle en Cs-Cs, dans un solvant inerte.
<Desc/Clms Page number 4>
Le procédé faisant l'objet de la présente invention est applicable pour la préparation de composés à activité antagoniste du calcium.
Les composés de formule II sont préparés suivant des techniques connues dans la littérature. Par exemple, il est décrit, dans le brevet europeen n9 59 335 au nom de Tanabe Seiyaku Co. Ltd., la préparation du composé de formule II par réaction d'un ester d'acide 3- (4- méthoxyphényl) glycidique et de 2-nitrophénol, suivie de réduction du groupement nitro.
Le composé de formule II préfère est celui dans lequel R représente un reste méthyle.
On citera, comme exemples d'acides phosphoniques de formule III, l'acide méthylphosphonique, l'acide vinylphosphonique, l'acide cis-1-propénylphosphonique, l'acide 1sobutylphosphcnique et l'acide n-pentylphosphonique. Les acides phosphoniques de formule III sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus Cpar exemple C. A. 2. 2. : 53927u (demande de brevet japonaise n* 58/52299 au nom de Meiji Seika Kaisha Ltd. ) ; J. Chem. Soc. Perkin I, n'5, 1150 (1980)]. Parmi eux, celui qui est préféré est l'acide cis-1-propénylphosphonique.
D'une manière générale, il est préférable d'utiliser l'acide dans un rapport molaire de 0, 01 à 0,5 par rapport au composé II, en particulier dans un rapport molaire de 0, 05 à 0, 1.
La réaction de cyclisation est conduite dans un solvant inerte tel par exemple qu'un hydrocarbure aromatique, en particulier le xylène, le toluène, le chlorobenzène, ou un hydrocarbure chloré, en particulier le 1, 1, 2, 2-tétrachlorcethane, et de préférence à la température de reflux.
A la fin de la réaction, le compose de formule I peut être isolé sous forme de produit pur par un traitement ulterieur simple et aise.
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Le procédé faisant l'objet de la présente invention donne le produit désiré avec de bons rendements, un peu plus élevés que ceux du procédé décrit dans EP-378 455, par cyclisation directe de l'ester de formule II.
Il y a lieu de noter que les conditions expérimentales appliquées dans la réaction de cyclisation permettent d'obtenir le composé l aptiquement actif avec une pureté énantiomérique élevée, directement à partir du composé II optiquement actif, en évitant ainsi les étapes supplémentaires de dédoublement.
En autre, le produit ainsi obtenu est très pur et n'a pas besoin d'être purifié pour l'obtention de diltiazem ayant les caractéristiques exigées par la pharmacopée.
En résumé, le nombre limité d'étapes nécessaires, la possibilité d'isoler le produit par des opérations simples et aisées, les bons rendements et la haute pureté ainsi obtenue rendent particulièrement avantageux d'un point de vue industriel le procédé faisant l'objet de la présente invention.
Les exemples qui suivent sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention, sans la limiter d'aucune manière.
EMI5.1
Exemple 1.-Préparation de (2S, 3S)-2, 3-dihydro-3hydroxy-2- (4-méthoxyphényl) -l, 5-benzothiazépine-4 (5H) one Un mélange de (2S, 3S) -2-hydroxy-3- (2-aminophénylthio) - 3- (4-méthoxyphényU propionate de méthyle (5 g ; 15 nsnoles) < :) : cx3=o=+99 ; c=l% dans CHCIs.) et d'acide cis-1- propénylphosphonique (0, 183 g : 1, 5 mmole) dans du xylène (35 ml) a été chauffé au reflux et sous agitation pendant 5,5 h.
Puis le melange a été distillé et on a recueilli un mélange de xylène et de méthanol (3% environ).
Le mélange reactionnel a été ensuite refroidi à 15*C.
<Desc/Clms Page number 6>
On a obtenu un précipité qui a été filtré sous vide, lavé au xylène < 2 x 5 ml) et séché à l'étuve (65*C).
On a ainsi obtenu de la (2S, 3S) -2, 3-dihydro-3- hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)- one < 4, 2 g ; titre HPLC 98% ; rendement 89, 6%).
Exemple 2.- Préparation de (2S, 3S)-2, 3-dihydro-3-
EMI6.1
hydroxy-2- (4-méthoxyphényl) -l, 5-benzothiazépine-4 (5H) one Un mélange de (2S, 3S)-2-hydroxy-3- < '2-aminophénylthio)- 3- < 4-méthoxyphényl) propionate de méthyle < 5 g ; 15 mmoles) < Ca] = a=+99 ; c=l% dans CHClg) et d'acide cis-1propénylphosphonique (0, 091 g ; 0,75 mmale) dans du xylène (35 ml) a été chauffé au reflux et sous agitation pendant 5,5 h.
Le mélange a été distillé et on a recueilli un mélange de xylène et de méthanol.
Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 15*C.
On a obtenu un précipité qui a été filtré sous vide, lavé au xylène (2 x 5 ml) et séché à l'étuve < 65'C).
EMI6.2
On a ainsi obtenu de la (2S, 3S)-2, 3-dihydro-3hydroxy-2- (4-méthoxyphényl) -1, 5-benzothiazépine-4 (5H) - one (4 g ; titre HPLC 99,5% ; rendement 88, 45%). Exemple 3. - Préparation de < 2S, 3S)-2, 3-dihydro-3-
EMI6.3
hydroxy-2- (4-méthoxyphényl)-1, 5-benzothiazépine-4 (5H)one Un mélange de (2S, 3S)-2-hydroxy-3-(2-aminophenylthio)- 3- (4-méthoxyphényl) propionate de méthyle (200 g ; 600 mmoles) les) c=l',/. dans CHC13) et d'acide cis-1propénylphosphonique (2, 93 g ; 24 mmoles) dans du xylène - 24 mmoles > dans du xylène (1340 ml) a été chauffé au reflux sous agitation.
Le mélange a été distillé et on a recueilli un
EMI6.4
mélange de xylène et de methanol (environ 50 ml) en 11 h.
Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 15*C.
<Desc/Clms Page number 7>
On a obtenu un précipité qui a été filtré, lavé au xylène < 100 ml + 50 ml) et séché à l'étuve (65 C) sous vide.
On a ainsi obtenu de la (2S, 3S)-2, 3-dihydro-3- hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)- one (163 g ; titre HPLC 100% ; rendement 90,3%). Sur la base de l'analyse par HPLC, les liqueurs-meres contenaient une quantité supplémentaire de (2S, 3S) -2, 3- dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazé- pine-4 (5H)-one (2, 35 g).
Exemple 4. - Préparation de (2S, 3S)-2, 3-dihydro-3-
EMI7.1
hydroxy-2- (4-méthoxyphényl) -l, 5-benzothiazépine-4 (5H) one
Un mélange de (2S,3S)-2-hydroxy-3-(2-aminophénylthio)- 3-(4-méthoxyphényl)propionate de méthyle < 50 g ; 150 mmoles) ([#035]20D=+99 ; c=l% dans CHCla) et d'acide isobutylphosphonique (0, 415 g ; 3 mmoles) dans du xylène (167 ml) a été chauffé au reflux sous agitation pendant 12 h.
Le mélange a été distillé et on a recueilli un mélange de xylène et de méthanol.
Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 15 C.
On a obtenu un précipité qui a été filtré sous vide, lavé au xylène (2 x 20 ml) et seché au four (65OC).
On a ainsi obtenu 41,77 g d'un produit brut qui contenait, sur la base de l'analyse par HPLC, de la (2S, 3S)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1, 5- benzothiazépine-4 < 5H)-Qne (30, 7 g).
Le produit de départ (il g) a été également recueilli.
Claims (4)
- REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation de < 2S, 3S)-2, 3-dihydro-3- hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzothiazépine-4(5H)- one de formule EMI8.1 dans laquelle les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, qui comprend la cyclisation directe du composé de formule EMI8.2 dans laquelle R représente un reste alkyle en Ci-Ca et les astérisques identifient les atomes de carbone asymétriques, avec une quantité catalytique d'un acide phosphonique de formule <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 dans laquelle Ri représente un reste alkyle en Cl-Ca. ou alcényle en C2-C5, dans un solvant inerte.
- 2. - Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'acide phosphonique de formule III est choisi parmi l'acide méthylphosphonique, l'acide vinylphosphonique, l'acide ois-1-propénylphosphonique, l'acide isobutyl- phosphonique et l'acide n-pentylphosphonique. EMI9.2
- 3.-Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel 11 acide phosphonique de formule III est l'acide cis-1-propénylphosphonique.
- 4.-Procédé selon la revendication 1, dans lequel la réaction est conduite à la temperature de reflux du solvant inerte.
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