JPH0217168A - ベンゾチアゼピンを対象とする２―ヒドロキシ―プロパノン酸非環式アルキルエステル - Google Patents

ベンゾチアゼピンを対象とする２―ヒドロキシ―プロパノン酸非環式アルキルエステル

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JPH0217168A
JPH0217168A JP1125451A JP12545189A JPH0217168A JP H0217168 A JPH0217168 A JP H0217168A JP 1125451 A JP1125451 A JP 1125451A JP 12545189 A JP12545189 A JP 12545189A JP H0217168 A JPH0217168 A JP H0217168A
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ester
alkyl
propionic acid
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JP1125451A
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Daniel E Martin
ダニエル　イー　マーティン
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Marion Laboratories Inc
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Marion Laboratories Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明はベンゾチアゼピン、３−（４−アルコキフェニ
ル）−３−（アミノフェニルチオ）プロピオン酸エステ
ルなどのその先駆体及びアミノヂオフェノールなどを使
用するその方法に関する。ベンゾチアゼピンは自゛用な
抑制薬、トランキライザー、抗高血圧薬、血管拡張薬、
アンギオテンシン転換酵素抑制薬であり、また上記以外
の薬品や農薬製造のａｍな中間体である。
［従来技術及びその課題］ 米国特許第３，５６２．２５７号公報において、釘田等
は抗僻薬、トランキライザーや冠状血管拡張薬として（
ｆ用なベンゾチアゼピンを記載している。特に、ノルデ
アゼム、叩ち３−（アセデルオキシ）−５−１２−（ツ
メチルアミノ）エチル］−２．：１−ノヒドロ２−（４
−メトキシフェニル）−１，５ベンゾチアゼピン−４（
５１１）−オンはカルノウム抑制作用を示す（ｆ用な心
臓薬としてよく知られている。血管拡張作用はｄ−シス
異性体、叩も（ト）−シス−５−［２−ツメチルアミノ
）エチル］−２．３−ジヒドロ３−ヒドロキノ−２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５１■）−オンアセテート（エステル）に対して特
異的である。その塩酸塩は例えばＣａｒｄｉｚｅｍ（登
録商標）として市販されている。これ以外の１．５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体も有用な抗高血圧薬及び／又はＲ
状又は大脳血管拡張薬であり、その所定の光学異性体は
所望又は大きな効果を示すことが知られている。例えば
、（＋）−’メス−５−［２ジメチルアミノ）エチル］
−２．３−ジヒドロー３−アセトキシ−２−＜４−メト
キシフェニル）−８−クロロベンゾチアゼピン４（５１
１）−オン及びその薬学１−許容できる塩などがこのカ
テゴリーに属する。例えば、竹Ｉｌ＋等の米国特許第４
，５６７．１７５号公報を参照。また、他のベンゾチア
ゼピンも公知である。例えば、米国特許分類５４０のサ
ブクラス４９１等を参照。
また、このようなベンゾチアゼピン類の名種製造方法も
公知である。［１的の光学活性異性体を単離するために
、これら方法では、少なくと６−つの分割工程を使用し
ている。
米国特許第４．４１６，８１９号公報において、長足等
は１．５−ベンゾチアゼピン誘導体を製造する方法を記
載している。この方法に使用するラセミ２−ヒドロキシ
−３（低級アルコキンフェニル）　＝３−　（２アミノ
フエニルチオ）プロピオン酸を製造する場合には、まづ
３−（低級アルコキシフェニル）グリンジル酸エステル
を２−γミノチオフェノールで縮合して、２−ヒドロキ
ン３−（低級アルコキンフェニル）−３−（２ア二ノフ
ーずニルチオ）プ（Ｊピオン酸エステルを彩成し、次に
これを加水分解して、対応するブ【１ビオ）酸を得てか
ら、これを使用している。この方法では、次に光学的分
割工程を使用して、ｌＪ的の光学活性異性体を単離して
いる。
特開昭６０−７８９７３号公報で、島田等は１．５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体の製造方法を記載している。即ち
、純粋な条件下でラセミコ３−　（４−低級アルコキン
フェニル）グリッド酸低級アルキルエステルを２−アミ
フチオフＳノールと縮合する。
また、Ｊｐｎ、Ｄｉｓｃｌ、Ｎｏ、２６８６６３−１９
８８　（１９８６年１１月２８１１）で、５ａｎｄａｄ
ａ等は光学活性の２ヒトａキノ−３，３−ノ置換−ブａ
ピオン酸の製造方法を開示している。この開示によれば
、（２ｕ、３Ｓ）　−２，３−エポキシ３−（４−低級
アルコキシフェニル）プロピオン酸（−）メチルエステ
ルを２−アミノチオフェノールと反応させ、（Ｓ）−ヒ
ト〔ノキン−３（Ｓ）−ｉ　−低級アルキルオキシフェ
ニル）−３−（２−γミノフェニルチオ）−プロピオン
酸（−）−メチルエステルを得てから、これを加水分解
し、加水分解物を使用して、対応する１、５−ベンゾチ
アゼピン誘導体、例えばジルチアゼムヒドロフ【１リド
を得ている。
別な方法では、３−４（−アルキルオキシフェニル）グ
リシド酸エステルを２−ニトロチオフェノールで縮合し
て、２−ヒドロキシ−３−（４−アルキルオキシフェニ
ル）−３（２−二トロフェニルチオ）フロピオン酸エス
テルを形成する工程を使用４−る。
般に、この上うな縮合工程では、触媒又は反応促進剤が
必要であり、またこれら形式の方法ではさらに芳δ族ニ
ド０基をアミノに還にして、［１的のベンゾチアゼピン
を得るに程が必要である。例えば、芹１−等の米国特許
第４，４２０．６２８と“公報、沢井等の特開昭６０ｉ
３７７５号公報、沢井等の特開昭６０−１３７７６号公
報を参照。
米国特許第４．５５２，６９５号公報 に、五ト嵐等はジルデアゼムヒドロクロリドの製造方法
を開示している。このＩＯ工程方法の工程では、光学的
に活性な３−（４−アシルオキシフェニル）グリシド酸
エステルを用いて、クロロヒドリンに転化している。ク
ロロヒドリンを０−ニトロチオフェノールと反応させて
、２−ヒドロキシ−３−（４−アシルオキシフェニル）
−３−（２−ニトロフェニルチオ）プロピオン酸エステ
ルを得る。次の工程で、２−ヒドロキシ基を保護し、芳
香族２−ニトロ基を２−アミノに還元し、環化、アルキ
ル化、アセチル化などを行う。
米【４特許第４．５３３．７４８号公報に、Ｍａｎｇｈ
　ｉ　ｓｈ　ｉ等はｄｌ−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−３（２−アミノニトロフェニルチ
オ）プロピオン酸の光学的分割方法を開示している。分
解した（））　　−Ｗ性体はノルデアゼム製造の中間体
である。
［発明の要約Ｊ 一般的にいえば、本発明は、その一つの態様において、
光学的に活性な２−ヒトａキノ３−（４−アルキルオキ
シフェニル）−３（２−アミノロフェニルチオ）プロピ
オン酸非環式アルキルエステルが生成するような条件で
２−アミノチオフェノールを光学的Ｉこ活性な３−（４
−アルキルオキシフェニル）グリシド酸非環式アルキル
エステルに接触させることからなる方法を提供する。別
な態様は光学的に活性な２−ヒドロキシ−３−（４−ア
ルキルオキシフェニル）　−３、、−（２アミノフエニ
ルチオ）プロピオン酸非環式アルキルエステルからなる
。好適な態様では、２−ヒドロキノ−：う−（／Ｉ−メ
トキシフェニル）−３−（２−アミノフＪニルチオ）プ
ロピオン酸メチルエステルが生成するような条件ドで２
−アミノチオフェノールそれ自体と３−（４−メトキシ
フェニル）グリッド酸メチルエステルに接触させること
からなる方法が提供される。
光学的に活性な２−ヒドロキシ−３−（４アルキルオキ
ンフエニル）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピ
オン酸非環式アルキルエステルは１．５−ベンゾチアゼ
ピンの有用な中間体である。特に、３−（４−アルキル
オキシフェニル）グリシド酸非環式アルキルエステルを
使用すると、１．５−ベンゾチアゼピンの製造方法にお
ける後の工程でさらに分割する必要がなく、従って、製
造方法の早い工程で分割を実施でき、特に後の工程で使
用しなければならないコストの高い分割剤の適用を避け
ることができる。加えて、ニトロ基の還元も避けること
ができる。２−アミノチオフェノールそれ自体は簡単に
手に入り、本発明に使用するために処理を追加する必要
はない。この点が２−ニトロチオフェノールやこれを使
用４′る方法と異なっている。
また、このような光学的に活Ｖ１．な２　ヒト（Ｊキノ
−３−（４−アルキルオキシフェニル）３−（２−アミ
ノフェニルチオ）プロピオン酸非環式アルキルエステル
、例えば２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
）３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチル
エステルそれ自体は、１．５−ベンゾチアゼピン、例え
ばジルヂゼム又はそのヒドロクロリドなどを製造するさ
いに非常に経済的である。というのは、周囲温度に近い
温度で例えばトルエンなどの反応媒体から高収率で容易
に結晶化するからである。
［好適な実施態様の説明］ 一般的に、本発明を実施するさいに使用できる２−アミ
ノチオフェノールはフェニル核やその他適当に置換され
たフェニル核をもつ芳香族【ｊ機化合物であり、該フェ
ニル核には芳香族チオール基などやｙＪ′６族アミノ基
やその他の適当に置換されたアミノ基が結合している。
２　アミノフェニルチオ基中のアはアミノ部位が第１ア
ミン（−Ｎ　ＩＩ　？　）又は適当に置換されていてら
よいこと示し、またフェニル環上の可能な環置換の指標
でもある。２−アミノチオフェノールには、次の一般式
１で示されるらのがある。
ただし、 ｎは０〜３の整数、あるいは０〜２の整数、特に０又は
ｌであり、 ｎは水素、低級アルキル、特ＩこＣ１−、アルキル又は
Ｃｌ−４アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキル
チオ、低級アルカノールオキシ、ヒドロキシ、ペンジル
オキン、トリフルオロメチル、ニトロ又はンアノであり
、ｎか２又はそれ以上である場合には、架橋アルキル、
例えばトリ又はテトラメヂレン、特にエチル、メチル、
メトキノ、Ｎ０２、ＣＮ、ＣＩ、１・゛、ＣＦ）であり
、そしてＴｌ　’は水素又は低級アルキル、特に１１又
はエチルである。
従って、２＝アミノチオフエノールの例には、２−アミ
ノチオフェノールそれ自体（即ち、ｎ−１、■え’　＝
　ＩＩ　）や２へアミノ−５−クロロヂオフェノールが
含まれる。
２−アミノチオフェノールは従来公知の方法やその他の
類似方法で得ることができる。
例えば、釘田等の前記文献を参照。
一般に、本発明を実施するさいに用いられろ光学的に活
性な３−（４−アルキルオキシフェニル）グリシド酸非
環式アルキルエステルはエボキン化合物などであり、エ
ボキン環の一つの炭素にカルボン酸非環式エステル基な
どが結合し、またエボキノ環の他方の炭素には４　アル
キルオキシフェニル基などのｊδ族基が結合している。
これら化合物は、工ポキン環に２つに光学的に活性な炭
素が存在しているため、貞ｄ光学活性を示す光学活性成
分を６つ。光学的に活性な３−（４−アルキルオキシフ
ェニル）グリシド酸非環式アルキルエステルには、次の
一般式１１で示されるしのがある。
ｎｆは低級アルキル、特にＣ＋−ａアルキル又はＣ１８
，アルキル、又はメチルであり、そして １Ｎ４は非環式低級アルキル、特にＣ１−、アルキル又
はＣ，、、、アルキル、又はメチルである。
キラルエボキソ炭素（Ｃ＊）　、特に（−）％’）＠　
　ｈランスーエボキノ異性体が存在していることか貞の
光学活性を示す光学活性成分の理由である。従って、光
学的に活性なグリシド酸非環式アルキルエステルには（
−）５１器　トランス　３（４−メトキシフェニル）グ
リンド酸メチルエステルが含まれる。
本発明の場合、光学的に活性な３−（４アルキルオキシ
フエニル）グリシド酸非環式アルキルエステルのサンプ
ルの光学純度には制限はない。即ち、僅かな光学純度か
ら３（４−アルキルオキシフェニル）グリシド酸非環式
アルキルエステルサンプルのラセミＵ合物において認め
られる光学純度かそれ以−にの純度である。キラルエボ
キシ炭素による光学純度は実質的に又は本質的に光学的
に純粋な、例えばエナンチオマー系の純粋な混合物の１
００％である。］二２ラセミ混合物は実際には光学的純
度が０％である。しかし、このラセミ混合物はキラルエ
ボキシ炭素以外の分子のキラリティー、即ちキラル補助
性によって光学活性を示すことがあるが、逆もありｊｌ
、ｌろ。従うて、光学純度発明の１０％以−１−１５０
％以１−１８０％以−１−１９５％以上、あるいは９８
％以１−１さらに９９％以１−である。にらかかわらず
、本発明を実施“４゛るさいに、光学的に活性な３−（
４−アルキルオキシフェニル）グリシド酸非環式アルキ
ルエステルを使用することには大きな利点がある。
光学的に活性な３　　（Ａ−アルキルオキシフェニル）
グリシド酸非環式アルキルエステルは従来公知な方法や
その他の類似方法によって得ることができる。例えば、
５ｈａｒｐｌｅｓｓ等のＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ。
ｃ、、１０２．５９７４−６　（１９８０）、沢ＪＦ等
の」二足文献などを参照。
さらに、光学的に活性な３−（４−メトキシフェニル）
グリシド酸非環式アルキルエステルはラセミ混合物や３
−（４−メトキシフェニル）グリシド酸の光学的にリッ
チなサンプルの光学的分割によっても得ることができる
。以下例示すると、３７８１のメタノールに溶解した２
５．１９の水酸化カリウムの氷水で冷却した溶液に、撹
拌しながら、ラセミ３−（４−メトキシフェニル）グリ
シド酸エチルエステル５０．０９を加える。撹拌を２時
間続け、生成物を濾過し、低温のメタノール、次に低温
のアセトンで洗浄し、周囲温度で減圧乾燥して、対応す
るラセミカリウム塩５４．３９を得る。この塩のサンプ
ル５４．０ｙを水／水Ｕ合物に４２５ｘ（ｌに溶解し、
反応容器を水／水浴で冷却する。１５９ａｆのジエチル
エーテルを加えてから、２９．６ｇの光学的に純粋な（
−）メチルベンジルアミンを加える。１９３ｘ（ｌの水
に溶解した２２ｘ（ｌのａＨｃ１！に溶液を２０分にわ
たって滴下し、ＨＣＱの添加終了後、混合物を４０分間
撹拌する。生成物を回収し、低温のジエチルエーテル、
次に低温のアセトンで洗　浄し、乾燥し、２９．５９の
ジアステレオマー塩を得る。２６８ｘＱのメタノールに
溶解した２２．４２のＫ　０１１のＮ　ａ　ＣＱ／氷／
氷浴水浴冷却溶液−（４メトキシフエニル）グリッド酸
の（ ）メチルベンノルアミンノアステレオマ−塩、［α］　
１＋乏５．□＝−１＋６°　（００５００８９／　Ｉ　
ＯｍＱｌり／−ル）３７．７９を加える。これを窒素ブ
ランケット状態で１時間撹拌し、これから固体の（−）
、？ｌ−３（４−メトキシフェニル）グリッド酸、カリ
ウム塩を回収し、低温のメタノール、次に低温のアセト
ンで洗浄し、乾燥して、２４４ｇ（理論値の８８．３％
）を得る。次に、５１１＋！のジメチルホルムアミド（
４大分子ノーブにで乾燥）に溶解したこの（＝）−カリ
ウム塩１０．５９の撹拌混合物を、周囲温度で窒素ブラ
ンケット状態で、周囲温度のツメチルサルフェート（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ製）の５．ＯＭＱアリコツト分を一＝度に
加える。短時間で温度を３２℃に上昇した後、混合物の
温度を周囲温度に戻す。撹拌を続け、添加から約４・３
ｙ４時間経過した後、混合物を水／水浴で冷却する。水
性混合物に５℃で少晴の（−）、、、−トランス−３−
（４−メトキシフェニル）グリンド酸メチルエステル結
晶を接種して、直ちに結晶化する。１０分間待った後、
目的の固体生成物を濾過により回収し、周囲温度で減圧
乾燥し、７．５８ｇの固体をＲ１る。エタノール／水混
合物（８２１容墳比）８０ＪＦ（！で固体を＋ｌｉ結晶
処理し、６５℃に加熱し、周囲温度条件で放置する。２
・３ｙ４時間の経過後、（最後の時間では撹拌を行う）
、固体を回収し、周囲温度のエタノール／水混合物（８
２：Ｉ）約３５ｍＩ２を用いて洗滌を行い、ｓ、＋ｓ９
の（−）、、、−３−（４−メトキシフェニル）グリッ
ド酸メチルエステル；［α］　Ｉｔ、。
、＝−２１２，２”　　（０，０５０４１ｇ／１０村メ
タノール）；ｍ、ｐ、−８９，２℃を得る。生成物は冷
蔵することができる。
本発明を実施するさいには、ラセミ体 で、分割することができる２−アミノチオフェノール自
体及び３−（４−メトキシフェニル）グリッド酸メチル
エステルを使用すればよいが、（−）−）ランス−３（
４−メトキシフェニル）グリッド酸メチルエステルを使
用するのが好ましい。
一般に、光学的に活性な２−ヒドロキシ３−（４−アル
キルオキシフェニル）−３（２−アミノフェニルチオ）
ブ［１ピオン酸非環式アルキルエステルはプロピオン酸
又はこれに２−ヒドロキン、非環式アルキルエステル、
３１４−アルキルオキシフェニル）及び３−（２−アミ
ノフェニルチオ）基などが結合した誘導体である。２−
アミノフェニルチオの°ア°はアミノ部位が第１アミン
（ＮＩＩ＃）であるか、適当に置換されていることを示
し、フェニル環上の可能な環置換の指標である。光学活
性成分は、プロピオン酸の前記２−及び３−キラル炭素
による真の光学活性を示す成分である。光学的に活性な
２ヒドロキシ−３−（４−アルキルオキ シフェニル）〜１（２−アミノフェニルチオ）プロピオ
ン酸非環式アルキルエステルには、次に一般式！１１： で表されるものがある。ただし、ｎ１ Ｒ″、Ｒ６、Ｒ′′及びＣ＊基又は部位は前記の式１及
び！Ｉで定義した通りである。すなわち、光学的に活性
な２−ヒドロキシ−３−（４−アルキルオキシフェニル
）　−３−（２アミノフエニルチオ）プロピオン酸非環
式アルキルエステルの例には、（”）Ｓ？・（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒトａキシ−３−（４メトキンフエニル）−
３−（２−アミ ノフェニルチオ）ブＵピオン酸メチルエステル及び（＋
）ｓｖａ−（２Ｓ，３Ｓ）−２ヒドロキン−３−（４−
メトキシフェニル）　−３−（２−アミノ−５−り【ｌ
【１フエニルヂオ）ブＣｌピオン酸メチルエステルがあ
る。
本発明の光学的に活性な２−ヒドロキシ−３−（４−ア
ルキルオキシフェニル）−３（２−アミノフェニルチオ
）プロピオン酸非環式アルキルエステルは２−アミノチ
オフェノール（ｆｆ）を光学的に活性な３−（４−アル
キルオキシフェニル）グリシド酸非環式アルキルエステ
ル（類）に接触させることによって製造できる。該２−
ヒドロキシエステルを製造するのに十分な（単・複）工
程及び条件を適用すればよい。
反応体の使用量には制限はない。例えば、２−アミノチ
オフェノールの光学的に活性なグリシド酸非環式アルキ
ルエステルの適当なモル比は！：１〜１．５：！である
。好ましくは、僅かに過剰なモル比、例えば約１．２．
１のモル比で２−アミノチオフエノル（Ｉｆ）を使用す
る。
好ましくは、適当な非プロトン性溶剤などの適当な（＋
１１・冷）の媒体のｌ／：注下で２−ヒドロキンエステ
ル形成を行う。この種の溶剤を例示すると、少なくとも
ＩＮのＣ７−、芳呑族炭化水木、例えばトルエン、０−
１ｍ　−及び／又はｐ−キシレン、及び／又はエチルベ
ンゼン、及び／又は少なくとも■種のＣ１−、アリール
−アルキルエーテル、例えばアニソール等である。例え
ば、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフランやアセト
ニトリルなどの他の媒体も使用できるが、後者のものは
目的の２−ヒドロキンエステル生成物の結晶化が生じな
いので、望ましくない。沸点の高い媒体も有利である。
というのは、大気圧下において高い沸点のために反応が
促進するからである。
媒体中の成分は各８！濃度で使用できる。例えば、媒体
中のエボキンドの適当なモル濃度は約０．７５Ｍ−１，
５Ｍなどであればよい。好ましくは、エポキシド約１ｇ
に対して約５１ｇの媒体を使用する。
２−ヒドロキシエステル形成反応の温度は適宜用いられ
ている温度であればよい。一般には、約６０℃〜！５０
℃の温度が好ましく、望ましくは約８０℃〜１４０℃の
温度であり、特に約１００℃以上である。
２−ヒドロキシエステル形成反応の圧力は大気圧以下・
以上のいずれでもよく、有利なのは周囲圧力である。よ
く知られているように、例えば、圧力を調節して、温度
を上下させてもよい。
主に所望反応完了レベルや温度などに応じて、２−ヒド
ロキシエステル形成反応時間を選択すればよい。１時間
〜２０時間かそれ以上の時間が適用できるが、約２時間
又は３時間から６時間又は７時間かそれ以上の時間が一
般的である。
２−ヒドロキシエステル形成反応系は不活性に維持する
のがよい。例えば、不活性雰囲気及び／又は化学線シー
ルドを使用すればよい。
２　ヒドロキシエステルは一般に公知な方法によって単
離及び／又は蹟製することができる。例えば、固体エス
テルを濾過・洗滌すればよい。デカンチーシコン、スク
ービング（ｓ　ｃｏｏｐ　ｉ　ｎｇ）、蒸発などを適用
すればよい。
好ましくは、２−ヒドロキシエステルは固体として回収
する。周囲温度未満に冷却してもよいが、特に固体の光
学的に活性な２−ヒドロキシエステルを単離するために
は必要ない。
驚くべきことに、光学的に純粋な２−ヒドロキシエステ
ルは媒体への可溶性が対応するラセミエステルよりもか
なり低い。−例として、Ｆ記の２−ヒドロキシ−３−（
４−メトキシフェニルＬ−３−（２−アミノフェニルチ
オ）ブ【１ピオン酸メチルエステルの異性体サンプルに
ついての予期しない可溶性を表にして示−４°。
ラセミ　　　　　　　　　２９軸／ＩＱ（會）ｓ、＊　
　（２Ｓ，３ｓ）　　　　　　　　　　　　　１３．１
ａｈＱ（−）ｓ７ｍ−（２Ｒ，３Ｒ）　　　　　　　　
１４．２譲／ＭＱプロピオン酸非環式アルキルエステル
の収率は非常に高く、一般に理論地の約２５％、少なく
とも５０％あるいは７５％かそれ以−りである。また、
対応するラセミ化合物に比較した場合に６、光学的に活
性なプロピオン酸非環式アルキルエステルの収率は一般
に高い。
２−ヒドロキシエステルを用いて、対応するベンゾチア
ゼピンを製造することらできる。一般に環化などを含む
公知方法やその他の類似方法が使用できる。すなわち、
ベンゾチアゼピンを誘導する工程は、Ｎ−アルキル化、
アセチル化など、及び／又は薬剤ｌ：許容できる塩、例
えば塩酸塩の形成を含む。これら工程の方法は公知であ
るか、公知に属する。本発明の光学的に活性な２−ヒド
ロキノエステルを用いてベンゾチアゼピンを？Ｊ　ｍ　
−４る場合には、さらに分割が必要である。
本発明の実施は明らかに打利である。
以ド、本発明を実施例により説明する。
宋ｌｌ４ｕ↓ 水冷式還流凝縮器、窒素雰囲気アダプター及び磁気撹拌
器を備えた丸底の２５Ｊ！フラスコに、１．５０ｙの（
−）、、、−トランス−３（４−メトキシフェニル）グ
リシド酸メチルエステル、［α］　”５７−＝　　２　
＋　２°　（し ０．０５０４９／ｌ０ｍ４メタノール）、融点−８９，
１’Ｃ１を加える。次に、２−アミノヂオフェノール（
Ａｌｄｒｉｃｈ製）を１．０４９加えてから５７８５ｉ
（７）トルエン（ＨＰ　Ｌ　０級、Ｂａｋｅｒ製）を加
える。内容物に窒素ブランケットを適用した状態で、フ
ラスコを１１５℃で油浴に入れ、還流凝縮器の作動状態
で磁気撹拌を開始する。油浴に浸漬してから５時間経過
した後、ＴＬＣ（酢酸エチル・ヘキサンの容触比は１・
１）により未反応エボキノドの存在しないことを確認し
、油浴からフラスコを取出し、撹拌を浸漬から５時間３
０分後に止める。１時間経たないうちに結晶化が起こり
始める。窒素ブランケットを適用した状態で、その内容
物と共にフラスコを周囲温度に一夜放置する。濾過によ
り固形物を回収し、周囲温度でｌ０ｚ（！のトルエンで
洗滌する。次に、この生成物を周囲温度で高減圧下に乾
燥して、１．９２ｇの（＋）％７．−トレオー（２Ｓ，
３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３（４−メトキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチル
エステル（第１回分からの収率８０．０％）、［α］　
”５ｔｓ−１３０７°　（０，０５０ｙ／ｌ。
胃ｅメタノール）、融点−８９，１”Ｃ；［α」”＝＋
２９４°　（０，０５０ｙ／Ｉ　００メタノール）、融
点−１１１，８℃を得る。生成物はフリーザーに保存す
る。
及埠−鰺−？ １．５０ｇのラセミトランス−３（４ メトキシフェニル）グリッド酸メチルエステルを使用し
て、実施ｆｌ’ｌｉ　Ｉの方法を繰返す。
約１時間ないし２．５時間で結晶化が起こり始める。ラ
セミトレオ〜２−ヒト〔１キン−３（４−メトキシフェ
ニル）−３−（２〜アミノフエニルチオ）プロピオン酸
メチルエステルの収量は１．６Ｌｆ（収率：理論値の６
７．９％）であり、融点は９３．５℃である。
Ｘ庫厩１− （−）、、、−トランス−３−（４−メトキシフェニル
）グリッド酸メチルエステルを０．５０９使用し、かつ
その他の出発物質ら対応してその鷹を少なくして、実施
例１の方法を繰返す。また、加熱は６時間続ける。
固体の（”　）　ｓｖｍ−）レオ−（２Ｓ，３Ｓ）２−
ヒドロキシ−３，−（４−メトキシフェニル）−３−（
２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチルエステル
の収量は０．５９４９（収率：第１回分からの理論収率
の７４、２％）　：　１　α　］　　”’ｂ、−１３０
　１　”　　（０、０５０ｖ／　Ｉ　Ｏｘジメタツール
）、融点１１２．２℃である。
火１＝−４ ラセミトランス−３−（／ｌ−メトキシフェニル）グリ
ッド酸メチルエステルを０．５７使用して実施例３の方
法を繰返す。この条件では固形物は単離口ないが、水７
／水浴中で１５分間フラスコ内容物を冷却したところ、
０．５４８９の固形物が析出４−る（理論値の６８．５
％）。
及庸貫晃 ８４％エナンチオマー系の純粋な（−）、？トランスー
３−　（４−メトキシフェニル）グリッド酸メチルエス
テルのサンプル１５０ｇを使用して、実施例１の方法を
繰返す。但し、このエステルは実ＩＭ例１の（）６７６
　　ｈランス−３−（４−メトキシフェニル）グリッド
酸メチルエステル６８　ＩＵ　！ｉｔ　ｆ４＜と対応す
るラセミトランス−エステル３２市６１部を混合して得
たらのである。１．５時間〜４時間で固形物がトルエン
母液から析出し、同様に洗滌・乾燥して、１．６２９を
得る（理論収率の６７５％）。［α］　ｔａｉｔ＊＝＋
２Ｇ９°　（０，０５０９／　Ｉ　０ｘＱ）３１ノール
）、［α］”　　＝＋１６１”　　（０゜０５０９／　
Ｉ　ＯｍＱメタノール）；（約８８％の光学純度）：融
点−！０７．４℃。
友１１（ エポキシドを０．３Ｏｆ使用し、その他の成分の使用量
も対応して少なくし、トルエンの代わりにキシレン混合
物を使用して、実施例１の方法を反復する。ｙＪ囲湿温
度２０分経たないうちに析出が生じる。フリーザーで冷
却し、単離したところ、固形生成物の収量は０．３２６
ｙ（理論収率の６７．９％）である。［αＪ″　ｓｔｓ
””擾−３０２°　（０゜０５０９／　ｌ　ＯｚＱメタ
ノール）：〔α］ｆ１＝＋　２９３°　（０，０５０ｇ
／１０ＭＱメタノール）：融点−１１１，８℃。
実施例７ ラセミトランスー３−（４−メトキシフェニル）グリッ
ド酸メチルエステル０．３０９を使用して、実施例６の
方法を繰返す。周囲温度約４０分で析出が生じる。フリ
ーザーで冷却し、単離したところ、固形生成物の収ｆは
０．２４０ｇ（理論収率の５０，０％）である。融点・
８５．７℃。
実施例８ トルエンの代わりにアニソール（Ａ　Ｉ　ｄ　ｒｉｃｈ
製）２５村を使用して、実施例３の方法を繰返す。１４
０℃〜１４３℃で４．５時間反応を行う。−夜装置して
も析出は生じない。フリーザー冷却したところ、固形生
成物が０．３６４９ｉ７）られる（理論収率の４５．５
％）。［α］　”ｓ７ｍ＝＋　２９２°　（０、０５０
９／　ｌ　ＯｚＱメタノール）：［αｌ”＝４−２８２
　　イ°　（０，０５１３２／ＩＯｍＣメタノール）：
融点−１１１゜８℃。
実施料９ ラセミｌ−２−７−？、−３−（４−メトキソフェニル
）グリッド酸エチルエステルを使用して、実施例８の方
法を繰返４゛。−夜装置してら析出は生じない。フリー
ザー冷却したところ、固形生成物０．２０４ｇが得られ
る（理論収率の２５５％）。融点−８８゜ ６℃。割、！ｉ？１ｆｌｔｌ 実施例１の生成物を使用して、ジルチアゼムヒドロクロ
リドを調製したところ、これ以上の分割は必要ない。
本発明は以−１−説明した通りであるが、当業台ならば
、請求の範囲に定義した範囲内で各種の変更が可能であ
ることは理解できるはずである。
イ（”！入　弁理！：高野武和賀

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）光学的に活性な２−ヒドロキシ−３−（４−アル
    キルオキシフェニル）−３−（２−￥ア￥ミノフェニル
    チオ）プロピオン酸非環式アルキルエステルを製造する
    方法において、２−アミノチオフェノールを光学的に活
    性な３−（４−アルキルオキシフェニル）グリシド酸非
    環式アルキルエステルに接触させることからなる上記方
    法。
  2. （２）２−￥ア￥ミノチオフェノールが次の一般式 I
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、 光学的に活性な３−（４−アルキルオキシフェニル）グ
    リシド酸非環式アルキルエステルが次に一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、そして 光学的に活性な２−ヒドロキシ−３−（４−アルキルオ
    キシフェニル）−３−（２−￥ア￥ミノフェニルチオ）
    プロピオン酸非環式アルキルエステルが次に一般式III
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表され、かつ上記式 I 、II及びIIIにおいて ｎは０〜３の整数であり、 Ｒは水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級ア
    ルキルチオ、低級アルカノールオキシ、ヒドロキシ、ベ
    ンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ又はシアノ
    であり、ｎが２又はそれ以上である場合には、架橋アル
    キルであり、 Ｒ＾２は低級アルキルであり、 Ｒ＾４は非環式アルキルであり、そして Ｒ＾５は水素又は低級アルキルであり、かつ 真の光学活性を示す光学的に活性な成分がＣ＊炭素によ
    る請求項第１項記載の方法。
  3. （３）ｎが１又は２であり、 ＲがＣｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＣＮ、メトキシ、
    エチル又はメチルであり、 Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿４アルキルであり、 Ｒ＾４がＣ＿１＿−＿４アルキルであり、そしてＲ＾５
    が水素である請求項第２項記載の方法。
  4. （４）２−￥ア￥ミノチオフェノールが２−アミノチオ
    フェノール自体か２−アミノ−５−クロロチオフェノー
    ルである請求項第３項記載の方法。
  5. （５）Ｃ＿７＿−＿８芳香族炭化水素又はＣ＿７＿−＿
    ８アリール−アルキルエーテルの媒体の存在下で行う請
    求項第１〜４項いずれか１項記載の方法。
  6. （６）媒体がトルエン、キシレン又はアニソールを含む
    請求項第５項記載の方法。
  7. （７）媒体がトルエンを含む請求項第６項記載の方法。
  8. （８）光学的に活性な２−ヒドロキシ−３−（４−アル
    キルオキシフェニル）−３−（２−￥ア￥ミノフェニル
    チオ）プロピオン酸非環式アルキルエステルを固形物と
    して回収する請求項第５項記載の方法。
  9. （９）環化工程により１，５−ベンゾチアゼピンを製造
    することを含む請求項第１〜４項いずれか１項記載の方
    法。
  10. （１０）環化工程により１，５−ベンゾチアゼピンを製
    造することを含む請求項第５項記載の方法。
  11. （１１）Ｎ−アルキル化工程によりＮ−アルキル−１，
    ５−ベンゾチアゼピンを製造することを含む請求項第１
    ０項記載の方法。
  12. （１２）環化工程及びＮ−アルキル化工程によりＮ−ア
    ミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピンを製造するこ
    とを含む請求項第７項記載の方法。
  13. （１３）３−ヒドロキシアセチル化工程により３−アセ
    チル−Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン
    を製造することを含む請求項第１１項記載の方法。
  14. （１４）３−ヒドロキシアセチル化工程により３−アセ
    チル−Ｎ−アミノアルキル−１，５−ベンゾチアゼピン
    を製造することを含む請求項第１２項記載の方法。
  15. （１５）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル
    ）−３−（２−アミノフェニルチオ）プロピオン酸メチ
    ルエステルを製造する方法において、 少なくとも約１００℃の温度でトルエンの存在下に２−
    アミノチオフェノールを３−（４−メトキシフェニル）
    グリシド酸メチルエステルと接触させることからなる上
    記方法。
  16. （１６）グリシド酸及びプロピオン酸鎖の２−及び３−
    炭素のキラリティーにより該エステルが光学的に活性で
    ある請求項第１５項記載の方法。
  17. （１７）（−）＿５＿７＿８−￥トランス￥−３−（４
    −メトキシフェニル）グリシド酸メチルエステルを使用
    し、（＋）＿５＿７＿８−（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロ
    キシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−アミ
    ノフェニルチオ）−プロピオン酸メチルエステルを製造
    する請求項第１６項記載の方法。
  18. （１８）（＋）＿５＿７＿８−（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒ
    ドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
    アミノフェニルチオ）−プロピオン酸メチルエステルを
    固形物として回収する請求項第１５〜１７項いずれか１
    項記載の方法。
  19. （１９）ジルチアゼム又はその薬学上許容できる塩を製
    造することを含む請求項第１７項記載の方法。
  20. （２０）ジルチアゼム又はその薬学上許容できる塩を製
    造することを含む請求項第１８項記載の方法。
  21. （２１）光学的に活性な２−ヒドロキシ−３−（４−ア
    ルキルオキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
    オ）プロピオン酸非環式アルキルエステル。
  22. （２２）（＋）＿５＿７＿８−（２Ｓ，３Ｓ）−￥トレ
    オ￥−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
    −３−（２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸メチ
    ルエステル。（２３）５７８ｎｍの入射光波長で、メタ
    ノール中の濃度０．０５０ｇ／１０ｍｌメタノールにお
    いて測定した場合に、メタノール中２４℃で少なくとも
    約３００°の旋光性を示す請求項第２２項記載のエステ
    ル。
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