BE896512A

BE896512A - Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: BE896512A
Application number: BE1/10763A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-04-28
Filing date: 1983-04-20
Publication date: 1983-10-20
Also published as: ZA833015B; JPS58201761A

Description


  Nouveaux dérivés de la pleuromutiline, leur

  
préparation et leur utilisation comme médicaments. 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pleuromutiline, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulière-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
amino, un groupe alkylamino inférieur dans lequel

  
le reste alkyle est éventuellement substitué par

  
un groupe amino, alkylamino inférieur, di-alkylamino inférieur ou par un groupe hydroxy, un groupe di-alkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé, à 5 ou 6 chaînons, qui contient un ou deux atomes d'azote et qui peut être non substitué ou comporter un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

  
à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.

  
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir un composé de formule II

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
avec un composé de formule III

  

 <EMI ID=9.1> 


  
dans laquelle

  
R2 et R3 ont les significations données précédemment,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
ainsi obtenu où R3 représente l'hydrogène à une monoalkylation ou di-alkylation subséquente, ou le composé de formule 1 ainsi obtenu où R3 représente un groupe alkyle inférieur à une mono-alkylation subséquente.

  
La réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple en dissolvant le composé de formule III dans une solution de sodium dans un alcanol inférieur anhydre tel que l'éthanol ou le méthanol, et en ajoutant ensuite le composé de formule II dans

  
un solvant inerte comme une-cétone aliphatique,

  
par exemple la méthyléthylcétone ou l'acétone. On opère à des températures comprises par exemple entre

  
la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, en particulier entre 25[deg.] et 55[deg.].

  
 <EMI ID=11.1> 

  
effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple

  
 <EMI ID=12.1> 

  
of Organic Chemistry, Wiley Interscience. Le degré d'alkylation dépend,entre autres,de la quantité d'agent d'alkylation mise en jeu. Les produits mono-alkylés

  
sont obtenus de préférence en utilisant une quantité équivalente d'agent d'alkylation, et les produits dialkylés par réaction avec un excès d'agent d'alkylation.

  
Les produits finals ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues.

  
Les composés de formule I peuvent être récupérés de manière habituelle à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire. Les bases libres peuvent être transformées selon les méthodes habituelles en sels, et inversement.

  
Les produits intermédiaires de formule II et III sont connus ou peuvent être obtenus de manière analogue aux méthodes connues. Les composés de formule III peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivant, en utilisant les conditions appropriées pour la réaction mise en jeu. 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
Les composés de formule I et les produits de départ correspondants, contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous forme d'isomères et de leurs mélanges que l'on peut séparer selon

  
les méthodes habituelles. En partant de produits de départ optiquement actifs, on obtient les produits finals correspondants sous forme optiquement active. L'invention concerne aussi bien les isomères que leurs mélanges. Les composés sous la forme D sont d'un intérêt particulier.

  
Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés chimio-thérapeutiques. En particulier, ils exercent une action anti-microbienne, comme il résulte de l'effet inhibiteur qu'ils exercent sur un nombre varié de bactéries, comme par exemple Staph. aureus, -epidermidis, Strept. pyogenes, -aronson, -pneumoniae, -faecalis, Aerococcus viridans, Haemophilus spp.

  
et Neisserie gonorrh. Cette action a été mise en éviden-ce in vitro dans les essais de dillution en séries à des concentrations comprises entre 0,06 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
En particulier, on a constaté une action-inhibitrice dans les essais effectués sur des micoplasmes comme par exemple Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoni ae et Ureaplasma urealyticum,'ainsi que sur des chlamydies comme par exemple Chlamydia trachomatis, à des concen-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
active.

  
Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique com-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
antibiotiques à activité anti-bactérienne.

  
Les composés de formule I exercent également une action contre- les anaerobes obligatoires, comme il ressort des essais in vitro de dilution en séries et des essais in vivo chez la souris. Une activité in vitro a été observée à une concentration comprise

  
 <EMI ID=17.1> 

  
telles que Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomic, Bacteroides vulgatus, Sphaerophorus varius, Sphaerophorus freundii, Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus et Spaerophorus necrophorus.

  
Dans les essais in vivo, on a obtenu des résultats satisfaisants à des doses comprises entre 10

  
et 300 mg/kg par voie orale ou par voie sous-cutanée.

  
Grâce à cette propriété, les composés de 1-'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique pour combattre les infections provoquées par

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Pour leur utilisation en thérapeutique, on administrera les composés de l'invention à une dose quoti-dienne comprise entre environ 0,1 et 3 g, spécialement comprise entre 1 et 3 g; les formes posologiques appropriées pour l'administration interne comprennent entre environ 25 et 1500 mg de composé de l'invention en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide.

  
Les composés-de l'invention peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide chimio-thérapeutiquement acceptable ou sous forme d'un sel quaternaire chimio-thérapeutiquement acceptable. De tels sels présentent le même degré d'activité que les bases libres correspondantes.

  
Comme exemples de sels d'addition d'acides appropriés, on peut citer l'hydrogénofumarate, le fumarate, le naphta-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
L'invention concerne donc les composés de formule I ou un sel d'addition d'acide chimio-thêrapeutiquement acceptable ou un sel quaternaire chimio-thérapeutiquement acceptable de ces composés, pour l'utilisation

  
 <EMI ID=20.1> 

  
antibiotiques activité anti-bactérienne et comme agents contre les infections provoquées par les anaerobes obligatoires.

  
L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chimio-thérapeutique.

  
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme d'une composition pharmaceutique contenant, outre la substance active, les diluants et véhicules acceptables du point de vue chimio-thérapeutique et, éven-tuellement, d'autres excipients. Ils peuvent être administrés par exemple par voie orale ou parentérale sous forme de comprimés,de capsules ou de préparations injectables. De telles compositions pharmaceutiques font également partie de la présente invention.

  
Les groupes alkyle et alcoxy inférieurs sont en particulier des groupes alkyle ou alcoxy en

  
 <EMI ID=21.1> 

  
groupe méthyle ou méthoxy. Lorsque R2 signifie un groupe hétérocyclique, il s'agit par exemple d'un groupe pyrrolidino, imidazolidino, pyrazolidino, pipéridino et spécialement pipérazino, éventuellement substitués par des groupes alkyle inférieurs, en particulier par un ou plusieurs groupes méthyle.

  
Un groupe particulier de composés de l'in-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
R2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy, amino ou di-alkylamino inférieur, un groupe di-  alkylamino inférieur, pipérazino ou 4-(alkyle in-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
fications déjà données, à l'état de base libre ou

  
sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.

  
Un autre groupe de composés comprend ceux de formule I dans laquelle R2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par un groupe amino ou.hydroxy, ou un groupe di-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
tions données précédemment, à l'état_de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire. 

  
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par un groupe amino ou hydroxy, un groupe di-alkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons qui contient 1 ou 2 atomes d'azote et peut être non substitué

  
ou substitué par des groupes alkyle inférieurs, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.

  
Un autre groupe de composés de l'inven-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
R2 représente un groupe amino, un groupe alkylamino

  
 <EMI ID=26.1> 

  
chacun, indépendamment l'un de 1 Vautre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addtion d'acide ou d'un sel quaternaire.

  
Les composés particulièrement préférés

  
 <EMI ID=27.1> 

  
son chlorhydrate. 

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Dans un mélange hétérogène constitué de 45 ml de

  
 <EMI ID=29.1>  2-hydroxyéthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto2-aminobutyrique, 4,63 g de 22-0-tosylate de pleuromutiline et 3,73 g d'hydrogénosulfate de tétra-  butylammonium. Après 3 heures de réaction, on sépare la phase de dichlorométhane et on la soumet au traitement ultérieur habituel. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluànt, un mélange 8:1 de chloroforme et de méthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme amorphe.

Exemple 2

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Dans une solution de 0,92 g de sodium dans 70 ml de méthanol, on introduit 4 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la D-péni ci 11 ami ne et on maintient pendant 1 heure à 25[deg.] pour permettre la formation complète du thiolate de sodium. A cette solution on ajoute ensuite 10,6 g de 22-0-tosylate de pleuromutiline en solution dans 100 ml de méthyléthylcétone. Après 24 heures de réaction à 25[deg.], on traite

  
le produit selon les méthodes habituelles et on le chromotographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange à parts égales de toluène et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 133[deg.].

  
Les composés suivants peuvent être obtenus de manière analogue ou comme décrit précédemment.

  
(voir tableau page suivante) 

  

 <EMI ID=31.1> 

Exemple 21

  
 <EMI ID=32.1> 

  
On chauffe une solution de 1,04 g de chlor- <EMI ID=33.1> 

  
nate de potassium et de 0,53 g de sulfate de diméthyle dans 15 ml de diméthylformamide pendant 10 minutes à
100[deg.]. Après le traitement ultérieur habituel et chromatographie sur gel de silice (éluant : mélange 3:2 d'hexane et d'acétate d'éthyle), on obtient le chlorhydrate du composé du titre.

  
Les composés suivants peuvent être obte-

  
 <EMI ID=34.1> 

  

 <EMI ID=35.1> 

Exemple 28

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
ml de dioxanneet 24 ml de pyridine, on ajoute sous refroidissement 62,5 ml de phosgène dans du toluène. On maintient le mélange réactionnel pendant 1 1/2 heure à
25[deg.] et on le fait réagir ensuite avec 62,5 ml d'une solution 8,03 molaire de méthylamine dans de l'éthanol. Après 1 heure, on filtre le mélange et on lave le filtrat avec du dichlorométhane. L'évaporation du filtrat donne la méthylamine protégée que l'on recristallise  <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 


  
L'élimination du groupe protecteur est effectuée selon les méthodes connues et la réaction avec le 22-0-tosylate de pleuromutiline pour obtenir le produit final est effectuéede manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et 2. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre.

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 
 <EMI ID=42.1> 
 
 <EMI ID=43.1> 
 
 <EMI ID=44.1> 
 
 <EMI ID=45.1> 
 Les produits de.départ peuvent être obtenus comme suit : <EMI ID=46.1>  2-aminobutyrique (pour l'exemple 1 et 3) a) 2,2,5,5-tetraméthyl-3-formyl-4-(4-nitrophényloxycarbonyl)thiazolidine-

  
On-dissout dans de l'acétate d'éthyle 21,7 g

  
 <EMI ID=47.1> 

  
pénicillamine, 14,6 g de 4-nitrophénol et 22,7 g de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
pendant 24 heures. Après traitement et chromatatographie sur gel de silice (éluant : mélange 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) on obtient une huile incolore qui cristallise.

  
Spectre RMN (CDC13) . 8,35 (s, 1H, N-CHO); 8,2 (d, 2H, arom. H, J=8Hz); 7,25 (d, 2H, arom. H, J = 3Hz);

  
4,92 (s, 1H, N-CH-CO); 1,92 (s, 6H, 2xCH3); <1>,6 ,;

  
1,75 (s, s, 2 x CH3). 

  
 <EMI ID=49.1>  carbonylthiazolidine 

  
On maintient à 25[deg.] pendant 20 heures une solution de 1,3 g de 2,2,5,5-tetraméthyl-3-formyl4-(4-nitrophényloxycarbonyl)thiazolidine et de

  
0,48 ml d'éthanolamine dans 50 ml de benzène. Après filtration du précipité, on concentre la solution benzénique par évaporation et on reprend le résidu. dans de l'acétate d'éthyle.Pour éliminer le 4-nitrophenol restant, on agite la solution à plusieurs reprises avec de l'eau et on l'évapore à siccité. Après chromatographie sur gel de silice (éluant : mélange 7:1 de chloroforme et de méthanol), on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
4 x 3H, CH3); 5,66 (s, 1H, N-CH-CO); 3,45 (m, 2H, -CH2-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
On maintient à 25[deg.] pendant 18 heures, 2,6 g de 2,2,5,5-tétraméthyl-3-formyl-4-hydroxyéthylaminocarbonyl-thiazolidine dans 150 ml d'acide chlorhydrique méthanolique. Après élimination du solvant, on.reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique O,1N et on chauffe le mélange à 100[deg.] pendant 15 minu- tes. Après traitement, on obtient le composé du titre. Spectre RMN (D20) . 3,98 (s, 1H, N-CH-CO); 3,2-3,7 (m, N-CH2-CH2-0H); 1,47, 1,52 (s,s,2 x CH3).

  
Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Spectre RMN (D20) . 4,0 (s, 1H, H2N-CH-CO); 1,52, 1,58
(s, s, 2 x CH3). 

  
C) N-méthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto-2- <EMI ID=55.1> 

  
Spectre RMN (D20) . 3,84 (s, 1H, H2N-CH-CO);

  
2,73 (s, 3H, N-CH3); 1,38, 1,43 (s, s, 2 x CH3).

  
 <EMI ID=56.1>  2-aminobutyrique (pour l'exemple 6) : 

  
Spectre RMN (D20) . 3,95 (s, 1H, H2N-CH-CO); 3,1-3,7

  
 <EMI ID=57.1> 

  
E) 3-méthyl-3-mercapto-2-aminobutyrate de n-butyle
(pour l'exemple 8) :

  
Spectre RMN (D20)-. 4,13 (s, 1H, H2N-CH-CO); 4,25

  
 <EMI ID=58.1>  <EMI ID=59.1>  mercapto-2-aminobutyrique (pour l'exemple 13) :
Spectre RMN (CDC13) . 4,0 (s, 1H, NH-CH-CO); 3,7

  
 <EMI ID=60.1> 

  
2 x 3H, N-(CH2CH3)2, J = 7,2 Hz).

  
G) dimëthylamide de l'acide 3-méthyl-3-mercapto-2-

  
aminobutyrique (pour l'exemple 14) :

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
S-C(CH3)2)'

  
 <EMI ID=63.1> 

  
azinyl)-butyrique (pour l'exemple 16 et 17) :
Spectre RMN (D20) . 3,65 (m, 4H, N-(CH2)2); <2>,4
(m, 4H, N-(CH2)2); 2,32 (s, 3H, N-CH3); 1,35, 1,44
(s, s, 2 x 3H, S-C(CH3)2).

  
 <EMI ID=64.1> 

  
rique (pour l'exemple 18) :

  
Spectre RMN (D20) . 3,8 (m, 4H, N-(CH2)2); 3,3 (m, 4H, N-(CH2)2); 1,46, 1,44 (s, s, 2 x 3H, S-C(CH3)2).

Claims

REVENDICATIONS

1.- Les dérivés de la pleuromutiline répondant �. la formule I <EMI ID=65.1>

dans laquelle <EMI ID=66.1>

R2 représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont

le reste alkyle est éventuellement substitué par

un groupe amino, alkylamino inférieur, di-alkylamino inférieur ou par un groupe hydroxy, un groupe di-alkylamino inférieur ou un hétérocycle saturé, à 5 ou 5 chaînons, qui contient un ou deux atomes d'azote et qui peut être

non substitué ou comporter un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, et

R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

2.- Un dérivé de la pleuromutiline selon

<EMI ID=67.1>

te un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur dont le reste alkyle est éventuellement substitué par un groupe amino ou hy-

<EMI ID=68.1>

R3 et R4 ont les significations données à la revendi-cation 1.

3.- Un dérivé de la pleuromutiline selon la revendication 1 ou 2 , caractérisé en ce que R2 représente un groupe amino, un groupe alkylamino inférieur ou un groupe alcoxy inférieur.

4.- Un dérivé de la pleuromutiline selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 , caracté-

<EMI ID=69.1>

groupe alkyle inférieur.

5.- Un dérivé de la pleuromutiline selon

<EMI ID=70.1>

représentent l'hydrogène.

6.- Un dérivé de la pleuromutiline, carac-

<EMI ID=71.1>

bonyl-2-méthylpropane-2-yl)thioacétyl]mutiline.

7.- Un dérivé de la pleuromutiline selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 , caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'isomère D.

8.- Un dérivé de la pleuromutiline selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 , caractérisé en ce qu'il se présente à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.

9.- Un procédé de préparation des dérivés de la pleuromutiline spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce.qu'on fait réagir un composé de for- <EMI ID=72.1> dans laquelle

R-. a la signification donnée à la revendication 1 et R5 représente le chlore, le brome ou un groupe OS02R6 où R6 signifie un groupe alkyle ou aryle,

avec un composé de formule III

<EMI ID=73.1>

dans laquelle

R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1,

<EMI ID=74.1>

<EMI ID=75.1>

ou di-alkylation ou le composé de formule I ainsi ob-

<EMI ID=76.1>

mono-alkylation,

et on récupère le composé ainsi obtenu à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire.

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide

ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chimio-thérapeutique, pour l'utilisation comme agent chimiothérapeutique.

11.- Un dérivé de la pleuromutiline selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chimio-thérapeutique, pour l'utilisation pour combattre les bactéries et les anaerobes obligatoires.

12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pleu-romutiline tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chimio-thérapeutique.

13.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle.contient,comme substance active,. un dérivé de la pleuromutiline spécifié à l'une

<EMI ID=79.1>

base libre ou sous forme d'un-s-el d'addition d'acide ou d'un sel quaternaire acceptable du point de vue chimio-thérapeutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue chimio-thérapeutique.

14.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.