BE1011481A6

BE1011481A6 - Procede de preparation de citalopram et ses applications.

Info

Publication number: BE1011481A6
Application number: BE2001/0143A
Authority: BE
Inventors: Michael Harold Rock; Haleh Ahmadian
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-03-02
Publication date: 2001-07-03
Also published as: JP2003519692A; WO2001051478A1; BR0109022A; CA2401374A1; MXPA02008634A; PL358543A1; EA005491B1; EP1263750A1; AR027559A1; IES20010157A2; AU2001240469A1; SK14152002A3; IL151467A0; HUP0300060A2; TR200202096T2; NZ521200A; NO20024180L; FR2805814A1; NL1017417C1; KR20020080450A

Abstract

Procédé de préparation de citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule II: avec un composé ayant la formule: dans laquelle R et R1 ont diffèrentes significations; et si R1 représente du diméthylamino, la réaction est suivie d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et si R1 représente un halogène ou -O-SO2-X, la réaction est suivie d'une conversion du composé résultant et d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

Description


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  Procédé de préparation de citalopram et ses applications 
La présente invention est relative à un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu le citalopram, à savoir le   1- [3- (diméthy) amino) propy)]-1- (4-f) uorophény))-1, 3-dihydro-5-   isobenzofuranne carbonitrile. 



   Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est à présent sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante : 
 EMI1.1 
 
C'est un inhibiteur de refixation de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT) agissant centralement, sélectif, ayant par conséquent des activités antidépressives. L'activité antidépressive du composé a été rapportée dans plusieurs publications, par exemple J. Hyttel, Prog. 

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   Neuro-Psychopharmacol.   & Biol.   Psychiat.,   1982,6, 277-295 et A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75, 478-486. Le composé a de plus été décrit comme montrant des effets dans le traitement de la démence et des affections cérébro-vasculaires, voir la demande de brevet EP-A-474580. 



   Le   citalopram   a d'abord été décrit dans le brevet   DE 2.   657.013, correspondant au brevet US-A-4.136. 193. Cette publication de brevet décrit la préparation de citalopram par un procédé et donne un autre procédé, qui peut être utilisé pour la préparation de citalopram. 
 EMI2.1 
 



  Suivant le procédé décrit, on fait réagir le 1-(4-fluor- ) J lt tyt-t, -uhtym-'-tùUt. ; i < u) U clJittC Qt juutuc dvc uu h Utc ue 
 EMI2.2 
 3- (N, N-diméthylarnino) propyle en présence de méthylure de méthylsulfinyl comme agent de condensation. On prépare la matière de départ à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux. 



   La demande de brevet internationale PCT   nO WO 98/019511   décrit un procédé de fabrication de citalopram dans lequel on soumet un composé   4- (cyano, alcoxycarbonyl   ou alkylaminocarbonyl)-2-hydroxyméthylphényl-(4-fluorophényl)-méthanol à une fermeture cyclique. Le   5- (alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)-1- (4-     fluorophényl) -1,   3-dihydroisobenzofuranne résultant est converti en le dérivé 5-cyano correspondant et le dérivé 5-cyano est alors alkylé avec un halogénure de   (3-diméthylamino) propyle   afin d'obtenir du citalopram. 



   On a à présent constaté d'une façon surprenante que le citalopram pouvait être fabriqué par un nouveau procédé favorable. 



   Le procédé   d'alkylation   suivant l'invention est particu-   lièrement   avantageux parce que la formation de sous-produits par polymérisation de l'agent alkylant est évitée de sorte qu'une diminution 

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 de la quantité de réactif alkylant utilisé est rendue possible. De plus, le procédé de l'invention donne des rendements élevés. 



   Par conséquent, la présente invention est relative à un procédé de préparation de citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule : 
 EMI3.1 
 avec un composé ayant la formule : 
 EMI3.2 
 dans laquelle R est un halogène ou un   groupe-O-SO-X   dans lequel X est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué par alkyle et R2 est un groupe   diméthylamino,     halogène ou -O-S02-X dans lequel   X est tel que défini précédemment, pour autant que R ne soit pas un halogène lorsque   R1   est du diméthylamino ;

   et si   R1 est   du   diméthylamino,   la réaction est suivie d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et si   R1 est   un halogène ou un groupe -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment, la réaction est suivie d'une conversion du composé résultant de formule : 

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 EMI4.1 
 dans   laquelle R2 est   un halogène ou un groupe de formule   - O-SO-X,   dans laquelle X est tel que défini précédemment, en citalopram, suivie d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 



   C'est ainsi que suivant une forme de réalisation, la présente invention est relative à un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle R est un groupe -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment et   R1   est un groupe   diméthylamino   conduisant à la formation directe de citalopram. 



   Suivant une seconde forme de réalisation, la présente invention est relative à un procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule   (III)   dans laquelle R et   R1   sont choisis indépendamment parmi les halogènes   et -O-S02-X,   Le composé résultant de formule   (IV)   dans laquelle   R2   est un halogène ou un groupe de   formule-O-SO-X, où X   est tel que défini précédemment, est alors converti en citalopram par la réaction avec a) de la   diméthylamine   ou un sel métallique de celle-ci, b) de la   méthylamine   suivie d'une amination réductive, ou c)

   un azide suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant et ensuite d'une méthylation ou amination réductive. 

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   Suivant un autre aspect, la présente invention prévoit les nouveaux intermédiaires de formule générale (IV). 



   Suivant encore un autre aspect, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par le procédé de l'invention. 



   L'étape d'alkylation dans laquelle on fait réagir le composé de formule (II) avec un composé de formule (III) est d'une façon appropriée réalisée par traitement du composé de formule (II) avec une base telle que, par exemple, la LDA (diisopropylamine de lithium), le 
 EMI5.1 
 LiHMDS (hexaméthytdisitazane de lithium), le NaH, le NaHMDS (hexa- 
 EMI5.2 
 méthylidisilazane de sodium) et des alcoolats métalliques tels que < ' < ot < /te !, r\) Vte ;, tdtC/tOU, f\te,'/tf. J'u Ci. Dtt/tQU ud U   UtVditL organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF 
 EMI5.3 
 (diméthylformamide), la NMP (N-méthytpyrrotidone), des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges.

   On fait alors réagir l'anion formé avec un composé de 
 EMI5.4 
 formule (III) de sorte qu'un groupe de formule-CH-CH-CH-R ou un groupe de formule-CH-CH-CHNHg est introduit en position 1 du système cyclique   isobenzofurannyle.   



   On fait alors réagir le composé de formule (IV) avec de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, par exemple M+.N(CH3) 2 où   M+ est Li+ ou Na+.   La réaction est d'une façon appropriée réalisée dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF   (diméthylformamide),   la NMP   (N-méthylpyrrolidone),   des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges. Le composé de formule (IV) peut alors être converti en citalopram par la réaction avec du chlorure de   diméthylammonium.   



   Les conditions de réaction, solvants, etc., utilisés pour les réactions décrites ci-dessus sont des conditions conventionnelles pour 

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 ces réactions et peuvent être aisément déterminés par un spécialiste de la technique. 



   Ou bien, on fait réagir le composé de formule (IV) avec un aide, tel que de l'azide sodium, réaction suivie d'une réduction, en utilisant par exemple du Pd/C comme catalyseur, pour former l'amine correspondante de formule : 
 EMI6.1 
 et ensuite d'une méthylation ou amination réductive pour former du citalopram. 



   Le composé de formule (IV) peut également être converti en citalopram par réaction avec de la méthylamine pour former un composé de formule : 
 EMI6.2 
 suivie d'une methylation ou amination réductive pour former du citalopram. 



   Les groupes amino dans les composés des formule (V) et (VI) peuvent être   méthyles   avec des agents de méthylation tels que Mel 

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 et Me2SO4 dans lesquels Me est du méthyle. La méthylation est réalisée en utilisant des processus conventionnels pour réaliser de telles réactions. 



   Les groupes méthyle peuvent également être introduits dans les composés de formule (V) ou (VI) par amination réductive. 



  Suivant ce processus, on fait réagir les composés de formule (V) ou (VI) avec des composés tels que le   formaldéhyde, le paraformaldéhyde   ou le trioxane en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou NaBH3CN. L'amination réductive est réalisée en utilisant des processus 
 EMI7.1 
 conventionnels pour réaliser de telles réactions. 
 EMI7.2 
 



  La matière de départ de formule (il) peut être préparée u Ntic u un. ucttt e Vt v ) ucù t- . c) t. ù' < i < ù u/-\ < ) tcL. iuc n t. i'JU. < U comme décrit dans la demande de brevet WO 98/019511. 
 EMI7.3 
 



  Les composés de formule (ill) sont connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus en utilisant des techniques conventionnelles. 



   Le citalopram est sur le marché comme médicament antidépresseur sous la forme du racémate. Toutefois, dans le futur proche, l'énantiomère S actif du citalopram sera également introduit sur le marché. 



   Le   S-citalopram   peut être préparé par séparation des isomères optiquements actifs par chromatographie. 



   Tout au long de la description et des revendications, le terme alkyle se réfère à un groupe alkyle ramifié ou non ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, tel que méthyle, éthyle,   1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2-propyle,   2,   2-diméthyl-1-éthyle   et   2-méthyl-1-propyle.   



   D'une façon similaire, alcényle et alcynyle désignent respectivement de tels groupes comportant de 2 à 6 atomes de carbone, 

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 avec respectivement une double liaison ou triple liaison, tels que   éthényle,   propényle, butényle, éthynyle, propynyle et butynyle. 



   Le terme aryle se réfère à un groupe aromatique carbocyclique mono-ou bicyclique, tel que phényle et naphtyle, en particulier le phényle. 



   Le terme aralkyle se réfère à aryl-alkyle, dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis précédemment. 



   Alkyle et aralkyle éventuellement substitués par alkyle se réfèrent à des groupes aryle et aralkyle qui peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes alkyle. 
 EMI8.1 
 



  Halogène signifie chloro, bromo ou iodo. 



  Le compose ae formate \1) peut être bulbe 5üUS la lorme ue 
 EMI8.2 
 la base libre, en particulier la base de citalopram sous forme cristalline, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle- ci. Comme sels d'addition d'acide, on peut utiliser les sels formés avec des acides organiques ou inorganiques.

   Des exemples de ces sels organiques sont ceux avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bisméthylènesalicylique, méthane- sulfonique,   éthanedisulfonique,   acétique, propionique, tartrique, sali- cylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-   arninobenzoïque,   glutamique,   benzènesulfonique   et théophylline acétique ainsi que les 8-halothéophyllines, par exemple la 8-bromo- théophylline. Des exemples de sels inorganiques sont ceux avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phos- phorique et nitrique. 



   Les sels d'addition d'acide des composés peuvent être préparés par des méthodes connues en pratique. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, avec un isolement ultérieur du sel par concen- 

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 tration et refroidissement, ou avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops ou   parentéralement sous la   forme de solutions stériles pour injection usuelles. 



   Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent 
 EMI9.1 
 être préparées par des méthodes conventionnelles en pratique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient 
 EMI9.2 
 d (Ut d\/ë0 Uë & d < JjUVdf ! Lb CL/UU (Jt) Ue) nt.. 3'JtUUdt < < jù Ci. CftùUtt. c Cj) U) n < mant le mélange dans une machine à fabriquer des comprimés 
 EMI9.3 
 conventionnels. Des exemples d'adjuvants ou diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser tout autre adjuvant ou additif, agent colorant, agent aromatisant, agent de conservation, etc., pour autant qu'il soit compatible avec les ingrédients actifs. 



   On peut préparer des solutions pour injections en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On peut ajouter tout additif approprié habituellement utilisé en pratique, tel que des agents de tonicité, des agents de conservation, des antioxydants, etc. 



   L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants. 



  Exemple 1
Une solution de   1- (4-fluorophényl) -1, 3-dihydroisobenzo-     furanne-5-carbonitrile   (4,8 g ; 0,02 mole) dans du THF (50 ml) a été ajoutée 

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 goutte à goutte à une solution de LDA [butyl lithium 1,6M   (15   ml), diisopropylamine : 2,6 g]   à-30 C   sous une atmosphère d'azote. Après agitation à -30 C pendant 10 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution de logénure d'alkyle/sulfonate (0,02 mole) dans du THF (25 ml) et on a laissé chauffer à la température ambiante et on a agité pendant 60 minutes supplémentaires. Le produit réactionnel a alors été coupé avec de la glace, extrait au toluène (3x50 ml), lavé à l'eau (50 ml) et concentré sous pression réduite.

   Le résidu a été purifié par chromatographie sur du gel de silice en utilisant des mélanges de n-heptane/EtOAc comme éluant. On a alors fait réagir l'anion résultant 
 EMI10.1 
 avec un composé de formule (II). exemple z Préparation de 1-[3- (N. N-diméthylamino) propyl]-1- ( 4-fluorophényl) -1. 3dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram, oxalate) : 
A une solution de 1-(4-fluorophényl)-10[(1,3-p-toluène-   sulfonyloxy)     propyl]-1,   3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (0,20 g ; 0,   4 mmole)   dans DMF (10 ml), on a ajouté de la triéthylamine (1, 4 ml ; 7,0   mmoles)   et du chlorure de diméthylammonium (0,41 f ; 5,0 mmoles).

   Le mélange réactionnel a été agité à   70 C   pendant la nuit, ensuite refroidi à la température mabiante, versé sur de la glace/H2O et extrait avec   Eut20   (3x30   ml).   Les extraits organiques ont été lavés avec   de l'H2O et   de la saumure et évaporés. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur gel de silice   (heptane/EtOAc/triéthylamine   : 1/3/4%) et cristallisés 
 EMI10.2 
 dans de l'acétone sous la forme du sel d'oxalate (0, 12 g ; 70%). DSC (chambre ouverte) : Tdebut = 158, 96. Tp, c = 162, 14. 



  'H RMN (DMSO-d6)   1, 42 (1 H, m) ; 1, 51 (1H, m) ; 2, 22 (2H, t, J=8, 0 Hz) ; 2, 62 (6H, s) ; 2, 95 (2H, t, J=8, 0 Hz) ; 5, 15 (1 H, d, J=14, 0 Hz) ; 5, 23 (1 H, d, J=14, 0 Hz) ; 7, 18 (2H, t, J=9, 0 Hz) ; 7, 59 (2H, dd, J=5, 0 et 8, 0 Hz) ; 7, 74 (1 H, d, J=7, 5 Hz) ; 7, 79 (1 H, d, J=7, 0 Hz) ; 7, 80 (1 H, 1 s). 

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   "CRMN (DMSO-d6) 819,   3 ; 37,0 ; 42,3 ; 56, 7 ; 71,2 ; 90, 3 ; 110,7 ; 115, 2 ; 115,3 ; 118,8 ; 123,2 ; 125,8 ; 127,0 ; 132,1 ; 139,9 ; 140, 0 ; 148 ; 161,4 ; 164, 3. 



  Analyse pour   (CHNO,     C2H204)  
Calculé : C : 63,76 ; H : 5, 59 ; N : 6,76
Trouvé : C : 63,50 ; H : 5,78 ; N : 6,63. 



  Exemple 3 Préparation de 1-[3-(N,N-diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1, 3dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate) :
De la diméthylamine (18 ml ; 100 moles ; 33% dans de   l'éthanol)   a été ajoutée à une solution de   1- (4-fluorophényl) -1-[ (3-      metnanesulfonyloxy)propyl]-1,3-dinydro-o-isobenzoruranne carponitr@e   (1, 0g ; 2, 7 mmoles) dans de l'éthanol (10 ml) et du THF (20 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure et à 60 C pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été évaporé. On a ajouté du NaOH 1 N (70 ml) au résidu et on a extrait avec Et2O (100 ml). L'extrait organique a été lavé avec de la saumure, séché et évaporé.

   Le résidu a été filtré sur du gel de silice   (EtOAc/heptane/triéthylamine   : 75/21/1) et cristallisé dans de l'acétone sous la forme du sel oxalate (0,72 g ; 65%). DSC (chambre ouverte) :
Tdébut = 158,56, Tp,   c   = 161, 59. Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate de citalopram préparé dans l'Exemple 2. 
 EMI11.1 
 Analyse pouroHNO, CO) Calculé : C : 63,76 ; H : 5,59 ; N : 6,76 Trouvé : C : 63, 57 ; H : 5,51 ; N : 6,77. 

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  Exemple 4 Préparation de   1- (3-azidopropyl) -1- ( 4-fluorophényl) -1.   3-dihydro-5isobenzofuranne carbonitrile :
De l'azide de sodium (5,5 g ; 80,5 mmoles) a été ajouté à une   solution de 1- (4-fluorophényi)-1- [ (3-méthanesulfonyloxy) propyl]-1,   3dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (4,0 g ; 10,6   mmoles)   dan du DMF (100   ml).   Le mélange résultant a été agité à   40 C   pendant 3 heures et ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures. Après un refroidissement, le mélange réactionnel a été versé dans   de l'H2O   et extrait avec Et2O 
 EMI12.1 
 (4x200 ml).

   Les extraits organiques ont été lavés avec H20 et de la 
 EMI12.2 
 saumure, séchés et évaporés pour donner le produit brut sous la forme < j ui) C tune touffe ', , t/o. 
 EMI12.3 
 



  'H RMN (DMSO-dJ 5 1, 40 (2H, m) ; 2, 22 (2H, m) ; 3, 30 (2H, t, J=6, 6 Hz) ; 5, 10 (1H, d, J=13, 7 Hz) ; 5, 21 (1H, d, J=13, 7 Hz) ; 7, 18 (2H, t, J=8, 5 Hz) ; 7,59 (2H,   dd,   J=5,2 et 8,5 Hz) ; 7,78 (3H, s+d, J=8,1 Hz). 



  Préparation de 1-(3-aminopropyl)-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5isobenzofuranne   carbonitrile :  
Un mélange de   1- (3-azidopropyl) -1- ( 4-fluorophényl) -1,   3dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (1,3 g ; 4,4   mmoles)   et de palladium sur carbone (0,6 g ; 5%) dans de l'éthanol (50 ml) a été hydrogéné pendant 2 heures. Le mélange a été filtré sur Célite et évaporé pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune 0,8 g ; 66%). 



  'H RMN   (DMSO-dJ)   8 1, 11 (1 H, m) ; 1, 22 (1 H, m) ; 2,12 (2H, m) ; 2,48 (2H, 
 EMI12.4 
 t, J=7, 1 Hz) ; 5, 15 (1H, d, J=13, 7 Hz) ; 5, 19 (1H, d, J=13, 7 Hz) ; 7, 15 (2H, t, J=8,9 Hz) ; 7,58 (2H, dd, J=5, 2 et 8,5 Hz) ; 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz) ; 7,78 (2H, s+d, J=8,1 Hz). 

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 EMI13.1 
 



  Préparation de 1-[3- (N. N-dirnéthylarnino) propyl]-1- (4-fluorophényl) -1. 3dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate) : Du cyanoborohydrure de sodium (0, 34 g ; 5, 4 mmoles) a été ajouté à un mélange de   1- (3-aminopropyl) -1- (4-fluorophényl) -1, 3-   dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (0,80 g ; 2,7   mmoles)   et de formaldéhyde (0,44 ml ; 5,4 mmoles ; 37% dans H2O) dans du méthanol (10 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, et ensuite a été additionné d'une nouvelle quantité de cyanoborohydrure de sodium (0, 17 g ; 2,   7 mmoles)   et de   formaldéhyde   
 EMI13.2 
 (0, 22 ml ; 2, 7 moles).

   Après agitation à la température ambiante 
 EMI13.3 
 pendant 1 heure, le mélange a été coupé avec H20 et extrait avec Et20. CALICIIL, :, (-Jtgctjii (Auc, > Uibt UL-, Ç-, L Ulit ; 
 EMI13.4 
 graphie sur gel de silice (EtOAc/heptane/triéthylamion : 75/25/1) du résidu a donné le produit brut, qui a été isolé sous la forme du sel oxalate dans de l'acétone (0,31 g ; 0,8   mmole   ; 30%). Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate de citalopram préparé dans l'Exemple 2. 



  Analyse pour   (C2oH2, N2O, C2H2O), 1/4 H2O  
Calculé   : C :   63,06 ; H   : 5,   67 ; N   : 6,   69
Trouvé : C : 63,28 ; H   : 5,   64 ; N   : 6,   67. 



  Exemple 5 Préparation de sel oxalate de 1-(4-fluorophényl)-1-[3-(N-méthylamino)   propyl]-1. 3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile   :
On a préparé le composé à partir de méthylamine (60 ml ; 120   mmoles   ; solution 2M dans THF) en utilisant la méthode décrite dans l'Exemple 3. Production : 760 mg ; 36%. 



    'H RMN (DMSO-de) ô   1,40 (1 H, m) ; 1, 41 (1 H, m) ; 2,25 (2H, t) ; 2,47 (3H, s) ; 2,83, t, J=8,0 Hz) ; 5,15 (1H, d, J=13, 2 Hz) ; 5,21 (1H, d, J=13, 2 Hz) ; 7,18 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 (2H, t, J=9,0 Hz) ; 7, 59 (2H, dd, J=5,6 et 7,5 Hz) ; 7,73   (1 H,   d, J=8,1 Hz) ; 7,81 (3H, d+s, J=8,1 Hz). 



  Préparation de 1-[3-(N,N-diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile   (cita ! opram, oxa) ate)   :
Une solution de   1-[3- (N-méthylammonium) propyl]-1- (4-     fluorophényl) -1, 3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile   (0,   70 g   ; 2,24   mmoles)   et de formaldéhyde (0,5 ml ; 6,7   mmoles   ; solution aqueuse à 37%) dans de l'acide formique à 98% (5 ml) a été chauffée au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on a ajouté   de l'HCI   4M (2 ml) et on a évaporé le mélange résultant. On a ajouté du NaOH 1 M (50 ml) au résidu et on l'a extrait avec Et20 (3x100 ml).

   L'extrait organique a été 
 EMI14.1 
 lave avec ae la saumure, secne ec évapore. uii a ibuie, te, sei oxaiale dans de l'acétone (0,22 g ; 30%). DSC (chambre ouverte) :   Tdébut   = 157,73, Tp, = 160,80. Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate de citalopram préparé dans l'Exemple 2. 



  Analyse pour (C20H21N2O, C2H2O4), 1/4 H2O
Calculé : C : 63,06 ; H : 5,67 ; N : 6, 69
Trouvé : C : 63, 24 ; H : 5,65 ; N : 6,62.

Claims

REVENDICATIONS EMI15.1 -------------------------------------- 1. - Procédé de préparation de citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule Il : EMI15.2 avec un composé ayant la formule : EMI15.3 dans laquelle R est un halogène ou un groupe-O-SO-X dans lequel X est un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué par alkyle et RI est un groupe diméthylamino, halogène ou -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment, pour autant que R ne soit pas un halogène lorsque R1 est du diméthylamino ;

et si R1 est du diméthylamino, la réaction est suivie d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, et si R1 est un halogène ou un groupe -O-SO2-X dans lequel X est tel que défini précédemment, la réaction est suivie d'une conversion du composé résultant de formule : <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 dans laquelle R est un halogène ou un groupe de formule - O-SO-X, dans laquelle X est tel que défini précédemment, en EMI16.2 -----1 1 ; 1 1d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
2.-Procédé de préparation de citalopram suivant la revendication 1, comprenant la réaction du composé de formule (II) avec un ester sulfonylique ayant la formule : EMI16.3 dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, suivie d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
3.-Procédé de préparation de citalopram suivant la revendication 1, comprenant la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé ayant la formule : EMI16.4 <Desc/Clms Page number 17> dans laquelle R et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, suivie de la réaction du composé résultant de formule (IV) avec a) de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, b) de la méthylamine suivie d'une amination réductive, ou c) un azide suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant et ensuite d'une methylation ou amination réductive, EMI17.1 pour former du citalopram.
4.-Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 EMI17.2 à 3, dans lequel la réaction d'un composé de formule ())) avec un EMI17.3 parmi la LDA (diisopropylamine de lithium), le LiHMDS (hexaméthyldisilazane de lithium), le NaH, le NaHMDS (hexa- méthylidisilazane de sodium) et les alcoolats métalliques tels que NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOteBu, KOtertBu et LiOtertBu.
5.-Composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3.