BE1011177A6 - Procedes de preparation de citalopram et leurs applications. - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation de citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule(I): avec un composé ayant la formule: dans laquelle X est un groupe partant appropriè et R est un groupe ayant différentes significations, pour former un composé de la formule: dans laquelle R est tel que défini précédemment, suivie d'une conversion du groupe R pour former un groupe diméthylaminométhyle et d'un isolement de la base citalopram ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Description
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Procédés de préparation de citalopram et leurs applications
La présente invention est relative à un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu le citalopram, à
EMI1.1
savoir le 1-[3-(diméthylamino )propyl]-1-(4-fluorophényl)-1 ,3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile.
Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est à présent sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante :
EMI1.2
C'est un inhibiteur de refixation de la sérotonine (5-hydroxy- tryptamine ; 5-HT) agissant centralement, sélectif, ayant par conséquent des activités antidépressives. L'activité antidépressive du composé a été rapportée dans plusieurs publications, par exemple J. Hyttel, Prog.
Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 et
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A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75, 478-486. Le composé à de plus été décrit comme montrant des effets dans le traitement de la démence et des affections cérébro-vasculaires, voir la demande de brevet EP-A-474580.
Le citalopram a d'abord été décrit dans le brevet DE 2. 657.013, correspondant au brevet US-A-4. 136.193. Cette publi- cation de brevet décrit la préparation de citalopram par un procédé et donne un autre procédé, qui peut être utilisé pour la préparation de citalopram.
Suivant le procédé décrit, on fait réagir le 1-(4-fluoro- phényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile avec du chlorure de
EMI2.1
D /M "-1 1 4 " , - v 1 ...-., r... \ r ..... , .f ...-, ,.-.... ,. , .... ,-..., -1..............- .\.\-. 1 ..., t 1 lq sulfinyle comme agent de condensation. On prépare la matière de départ à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux.
La demande de brevet internationale PCT n WO 98/019511 décrit un procédé de fabrication de citalopram dans lequel on soumet un composé 4-(cyano, alcoxycarbonyl ou alkyl- aminocarbonyl)-2-hydroxyméthylphényl-(4-fluorophényl)méthanol à une fermeture cyclique. Le 5-(alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl)-1-(4- fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofuranne résultant est converti en le dérivé 5-cyano correspondant et le dérivé 5-cyano est alors alkylé avec un halogénure de (3-diméthylamino)propyle afin d'obtenir du citalopram.
On a à présent constaté d'une façon surprenante que le citalopram pouvait être fabriqué par un nouveau procédé favorable dans lequel le 5-cyano-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofuranne est alkylé avec un composé qui peut être converti en un groupe diméthyl- aminopropyle.
Le procédé d'alkylation suivant l'invention est particu- lièrement avantageux parce que la formation de sous-produits par
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polymérisation de l'agent alkylant est évitée de sorte qu'une diminution de la quantité de réactif alkylant utilisé est rendue possible. De plus, le procédé de l'invention donne des rendements élevés.
Le présente invention est relative à un procédé de prépa- ration de citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule (I) :
EMI3.1
avec un composé ayant la formule :
EMI3.2
dans laquelle X est un groupe partant approprié et R est un groupe CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR' ou -CO-NHR8, où Pg est un groupe de protection pour un groupe alcool, Pg1 et Pg2 sont des groupes de protection pour un groupe amino, R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi les groupes alkyle, alcényle, alcynyle et aryle ou aralkyle éventuellement substitués par alkyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone, R3, R4, R5,
R6 et R'sont chacun choisis indépendamment parmi les groupes alkyle, alcényle, alcynyle et aryle ou aralkyle éventuellement substitués par alkyle et R8 est de l'hydrogène ou du méthyle; pour former un composé de la formule :
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EMI4.1
dans laquelle R est tel que défini précédemment, suivie d'une conversion du groupe R en un groupe diméthylaminométhyle et de l'isolement de citalopram sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Suivant une première forme de réalisation de l'invention, on
EMI4.2
- - \ 1 dans laquelle R est un groupe -CH2-O-Pg, dans lequel Pg est un groupe de protection pour un groupe alcool, réaction suivie d'une séparation du groupe de protection pour former l'alcool correspondant de la formule :
EMI4.3
On convertit alors le groupe alcool en un groupe partant réalisable tel qu'un halogène ou un groupe -O-SO2-R0 dans lequel R est un groupe alkyle ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué par alkyle, et ensuite on fait réagir le composé résultant :
a) avec de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci pour former du citalopram,
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b) avec de la méthylamine pour former un composé de formule (XII) ci-après, réaction suivie d'une amination réductive pour former du citalopram, ou c) avec un azide, réaction suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant de formule (VI) ci-après et ensuite d'une méthylation ou amination réductive pour former du citalopram.
Suivant une seconde forme de réalisation, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R est un groupe -CO-N(CH3)2, réaction suivie d'une réduction du composé résultant de la formule :
EMI5.1
pour former du citalopram.
Suivant une troisième forme de réalisation, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CH2-N(Pg1)(Pg2) dans lequel Pg1 et Pg2 sont des groupes de protection pour un groupe amino et ensuite on sépare les groupes de protection pour former un composé de formule :
EMI5.2
opération suivie d'une méthylation du groupe amino libre ou d'une amination réductive pour former du citalopram.
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Suivant une quatrième forme de réalisation, on peut préparer du citalopram par la réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CH(OR1)(OR2) ou -C(OR4)(OR5)(OR6), où R1, R2, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment pour former un composé de la formule (VIIa) ou (Vllb) :
EMI6.1
(Vlla) (Vllb) formules dans lesquelles R1, R2, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, suivie d'une déprotection du composé de formule (Vlla) ou (Vllb) et consécutivement d'une amination réductive de l'aldéhyde résultant avec de la diméthylamine pour former du citalopram.
Suivant une cinquième forme de réalisation, on peut préparer du citalopram par la réaction d'un composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -COOR3 et R3 est tel que défini précédemment pour former un composé de la formule :
EMI6.2
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dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, qui est alors converti en un amide de formule (V) ou un alcool de formule (IV), qui est converti en citalopram comme décrit ci-dessus.
Suivant une sixième forme de réalisation, l'invention est relative à un procédé de préparation de citalopram dans lequel on fait réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle R est un groupe -CH2-CONH2 pour former un composé de formule :
EMI7.1
qui est traité avec un hypohalogénure pour former un composé de formule :
EMI7.2
traitement suivi d'une méthylation du groupe amino libre ou d'une amination réductive pour former du citalopram.
Suivant une septième forme de réalisation; l'invention est relative à un procédé de préparation de citalopram par la réaction d'un composé de formule (1) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CH=CHR7 pour former un composé de formule :
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EMI8.1
dans laquelle R7 est tel que défini précédemment, qui est oxydé pour former un composé de formule :
EMI8.2
oxydation suivie d'une amination réductive avec de la dimé- thylamine pour former du citalopram.
Suivant une huitième forme de réalisation, l'invention est relative à un procédé de préparation de citalopram dans lequel on fait réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CH2-Me(Pg1), réaction suivie d'une séparation du groupe de protection pour former un composé de formule :
EMI8.3
et ensuite d'une méthylation du groupe amino ou d'une amination réductive pour former du citalopram.
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Suivant une dernière forme de réalisation, l'invention est relative à un procédé de préparation de citalopram dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CO-NHR8 dans lequel R8 est de l'hydrogène ou du méthyle, réaction suivie d'une réduction du composé résultant de la
EMI9.1
formule : formu T)' {XII N........ (XI I I F
EMI9.2
Hcrnc Inniinlln P8 """,t tnl fim r4-nfin; nre,nnrJc,rr..nr,+ .n". former un composé de formule :
EMI9.3
dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, suivie d'une méthylation ou d'une amination réductive pour former du citalopram.
Suivant un autre aspect, la présente invention prévoit les nouveaux intermédiaires des formules générales (III), (IV), (VI), (XI) et (XI I).
Suivant encore un autre aspect, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par un des procédés de l'invention.
L'étape d'alkylation dans laquelle on fait réagir le composé de formule (1) avec un composé de formule (II) est d'une façon
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appropriée réalisée par traitement du composé de formule (I) avec une base telle que, par exemple, la LDA (diisopropylamine de lithium), le LiHMDS (hexaméthyldisilazane de lithium), le NaH, le NaHMDS (hexa- méthylidisilazane de sodium) et des alcoolates métalliques tels que NaOMe, KOMe, NaOtertBu, KOterBu et LiOterBu dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF (diméthylformamide), la NMP (N-méthylpyrrolidone), des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges.
On fait alors réagir l'anion formé avec un composé de formule (II) de sorte qu'un groupe de formule -CH2-CH2-R est introduit en position 1 du système cyclique isobenzofurannyle. sulfonate de formule -O-SO2R0, dans laquelle R est un groupe alkyle ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué par alkyle. D'une façon appropriée, R est un groupe méthyle ou p-méthylphényle.
Les substituants R1 et R2sont avantageusement des groupes alkyle ou aralkyle ou bien R1 et R2forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone. D'une façon appropriée, R1 et R2sont identiques.
Les substituants R3, R4, R5 et R6 sont avantageusement des groupes alkyle ou aralkyle. D'une façon appropriée, R4, R5 et R6 sont identiques.
R7est avantageusement un groupe alkyle ou aralkyle.
Le groupe de protection d'alcool Pg peut être un groupe trialkylsilyle, un groupe benzyle ou un groupe tétrahydropyrannyle (THP).
Suivant l'invention, le groupe de protection d'alcool est séparé pour former le composé de formule (IV) en utilisant des méthodes conventionnelles pour la séparation du groupe de protection en question.
C'est ainsi que lorsque le groupe de protection est un trialkylsilyle, le groupe de protection peut être séparé par traitement avec
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une base, un acide organique ou minéral ou un fluorure tel que KF ou un trialkylaminofluorure.
Lorsque Pg est un groupe benzyle, le groupe de protection peut être séparé par réduction en utilisant du Pd/C ou Pt/C comme catalyseur.
Lorsque Pg est un groupe tétrahydropyrannyle (THP), le groupe de protection peut être séparé par traitement avec un acide organique ou minéral, ou des résines comportant des groupes H+ telles que la résine Dowex H+ ou Amberlyst.
Le groupe alcool dans le composé de formule (IV) est converti en un groupe partant réalisable tel qu'un halogène, ou un
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-1 A- r- 1- I1 c' nO q - - - 11 r,(1 . , , , 1 1 r" précédemment, par la réaction avec des réactifs tels que le chlorure de thionyle, le chlorure de mésyle, le chlorure de tosyle, etc.
On fait alors réagir le composé résultant avec de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, par exemple M+.-N(CH3)2 où M+ est Li+ ou Na+. La réaction est d'une façon appropriée réalisée dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF (diméthylformamide), la NMP (N-méthylpyrrolidone), des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges. Le composé de formule (IV) comportant un groupe partant approprié peut alors être converti en citalopram par la réaction avec du chlorure de diméthylammonium en présence d'une base.
Ou bien, on peut faire réagir le composé de formule (IV) comportant un groupe partant approprié, tel qu'un sulfonate de formule -O-SO2-R0 dans laquelle R est tel que défini précédemment, avec un azide, tel que l'azide de sodium, réaction suivie d'une réduction en utilisant du Pd/C comme catalyseur pour former un composé de formule (VI) et ensuite d'une méthylation ou d'une amination réductive pour former du citalopram.
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Le composé de formule (IV) comportant un groupe partant approprié, peut également être converti en citalopram par la réaction avec de la méthylamine pour former un composé de formule (XII) ci-dessus, suivie d'une méthylation ou d'une amination réductive pour former du citalopram.
La réduction de l'amide de formule (V) est d'une façon appropriée réalisée dans du toluène en utilisant Red-AI comme agent réducteur.
Des groupes Pg1 et Pg2 appropriés sont les groupes aralkyle ou -O-SO2-R0 où R est tel que défini précédemment, typiquement un groupe benzyle ou tosyle, ou bien Pg2 et Pg2 ensemble
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À - - - --' éventuellement substitué.
Les groupes de protection Pg1 et Pg2 peuvent être séparés en utilisant des méthodes conventionnelles pour la séparation de ce type de groupes protecteurs. Les groupes phtalimide peuvent ainsi être convertis en un groupe amino par traitement avec de l'hydrazine ou de la méthylamine et de l'éthanol.
Lorsque le groupe de protection est un groupe aralkyle, tel que du benzyle, il peut être séparé par réduction, typiquement en présence de Pd/C ou Pt/C comme catalyseur.
Les groupes sulfonate de formule -O-SO2-R0 peuvent être séparés par traitement avec RED-AI.
Le groupe amino libre dans le composé de formule (VI) peut être méthylé avec des agents de méthylation tels que Mel et Me2S04, dans lesquels Me est du méthyle. La méthylation est réalisée en utilisant des processus conventionnels pour la réalisation de telles réactions.
Ou bien, le citalopram est formé par amination réductive.
Suivant ce processus, on fait réagir le composé de formule (VI) avec des
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composés tels que le formaldéhyde, le paraformaldéhyde ou le trioxane en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou NaBH3CN.
L'amination réductive est réalisée en utilisant des processus conventionnels pour réaliser de telles réactions.
Le composé de formule (VIIa) ou (Vllb) peut d'une façon appropriée être converti en l'aldéhyde correspondant par traitement avec un acide organique ou minéral ou avec des résines comportant des groupes H+ telles que Dowex H+ ou Amberlyst.
L'aldéhyde résultant peut être converti en citalopram par amination réductive, c'est-à-dire par réaction avec de la diméthylamine en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou NaBH3CN. Le
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,-1-...-..-, .!.,...\-., 1-, " # ¯ - i s t - . 1 i1 , 1 chlorure de diméthylammonium.
Le dérivé d'ester de formule (VIII) peut être converti en citalopram via l'alcool de formule (IV) correspondant par réduction de l'ester en utilisant du Red-AI comme agent réducteur ou via l'amide de formule (V) correspondant par réaction de l'ester avec du NH(Me)2 ou un sel métallique de celui-ci.
D'une façon appropriée, l'agent utilisable pour la conversion d'un composé de formule (IX) en un composé de formule (VI) est le NaOH/Br2.
L'oxydation du composé de formule (X) peut être réalisée par traitement du composé avec de l'ozone dans un solvant polaire tel qu'un alcool, de l'eau, l'acide acétique ou ses esters. Ou bien, le composé de formule (X) peut être traité avec des agents d'oxydation tels que NalO4, OsO4/NalO4 et KMn04.
L'amination réductive d'un composé de formule (XI) peut d'une façon appropriée être réalisée par la réaction avec de la diméthylamine en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou
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NaBH3CN. La diméthylamine peut être ajoutée à la réaction sous la forme de chlorure de diméthylammonium.
Le groupe amino dans les composés de formule (XII) et (XIV) peut être méthylé avec des agents de méthylation tels que Mel et Me2S04, dans lesquels Me est du méthyle. La méthylation est réalisée en utilisant des processus conventionnels pour la réalisation de telles réaction.
Ou bien, le groupe amino dans les composés de formule (XII) et (XIV) peut être méthylé par amination réductive. Suivant ce processus, on fait réagir le composé de formule (XII) ou (XIV) avec des composés tels que le formaldéhyde, le paraformaldéhyde ou le
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4'-" - - - - - - - - ' - 1 1 c 1 wm 1m . rw L'amination réductive est réalisée en utilisant des processus conventionnels pour la réalisation de telles réactions.
Les conditions de réaction, solvants, etc., utilisés pour les réactions décrites ci-dessus sont des conditions conventionnelles pour ces réactions et peuvent être aisément déterminés par un spécialiste de la technique.
La matière de départ de formule (1) peut être préparée comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4. 136.193 ou comme décrit dans la demande de brevet WO 98/019511.
Les composés de formule (II) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés à partir de matières de départ disponibles dans le commerce en utilisant des techniques conven- tionnelles.
Le citalopram est sur le marché comme médicament antidépresseur sous la forme du racémate. Toutefois, dans le futur proche, l'énantiomère S actif du citalopram sera également introduit sur le marché.
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Le S-citalopram peut être préparé par séparation des isomères optiquements actifs par chromatographie.
Tout au long de la description et des revendications, le terme alkyle se réfère à un groupe alkyle ramifié ou non ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, tel que méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2-propyle, 2,2-diméthyl-1-éthyle et 2-méthyl-1-propyle.
D'une façon similaire, alcényle et alcynyle désignent respectivement de tels groupes comportant de 2 à 6 atomes de carbone, avec respectivement une double liaison ou triple liaison, tels que éthényle, propényle, butényle, éthynyle, propynyle et butynyle.
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cyclique mono- ou bicyclique, tel que phényle et naphtyle, en particulier le phényle.
Le terme aralkyle se réfère à aryl-alkyle, dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis précédemment.
Alkyle et aralkyle éventuellement substitués par alkyle se réfèrent à des groupes aryle et aralkyle qui peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs groupes alkyle.
Halogène signifie chloro, bromo ou iodo.
Le citalopram peut être utilisé sous la forme de la base libre, en particulier la base libre sous la forme cristalline, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Comme sels d'addition d'acide, on peut utiliser les sels formés avec des acides organiques ou inorganiques. Des exemples de ces sels organiques sont ceux avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bisméthylènesalicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-amino-
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benzoïque, glutamique, benzènesulfonique et théophylline acétique ainsi que les 8-halothéophyllines, par exemple la 8-bromothéophylline.
Des exemples de sels inorganiques sont ceux avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique.
Les sels d'addition d'acide des composés peuvent être préparés par des méthodes connues en pratique. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, avec un isolement ultérieur du sel par concen- tration et refroidissement, ou avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément.
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- .. 1 1.. être administrées par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops ou parentéralement sous la forme de solutions stériles pour injection usuelles.
Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles en pratique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou diluants ordinaires et ensuite en compri- mant le mélange dans une machine à fabriquer des comprimés conventionnels. Des exemples d'adjuvants ou diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser tout autre adjuvant ou additif, agent colorant, agent aromatisant, agent de conservation, etc., pour autant qu'il soit compatible avec les ingrédients actifs.
On peut préparer des solutions pour injections en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au
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volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On peut ajouter tout additif approprié habituellement utilisé en pratique, tel que des agents de tonicité, des agents de conservation, des antioxydants, etc.
L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants.
Exemple 1
Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzo- furanne-5-carbonitrile (4,8 g ; 0,02mole) dans du THF (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de LDA [butyl lithium 1,6M (15 ml), diisopropylamine : 2,6 g] à -30 C sous une atmosphère d'azote. Après agitation à -30 C pendant 10 minutes, on a ajouté goutte à goutte une
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- . j \ -' '-' 1 ..... \# JJ l '-' - ....... -- laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 60 minutes supplémentaires. Le produit de réaction a alors été coupé avec de la glace, extrait avec du toluène (3x50 ml), lavé à l'eau (50 ml) et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur du gel de silice en utilisant des mélanges de n-heptane/EtOAc comme éluant.
On a alors fait réagir l'anion résultant avec un composé de formule (II).
Exemple 2
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Préparation de 1-[(3-benzyloxy)propyl]-1-( 4-fluorophényl)-1.3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile :
Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzo- furanne carbonitrile (2,2 g ; 9,2mmoles) dans du THF (40 ml) a été ajoutée à une solution de LDA (12 mmoles) dans du THF (70 ml) à -78 C sous une atmosphère d'azote. Après agitation à -78 C pendant 30 minutes, on a ajouté une solution d'éther benzyl-3-bromopropylique (2 ml; 12 mmoles) dans du THF (10 ml) et on a laissé le mélange résultant se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 2 heures. Ensuite, on a versé le mélange dans de la glace/H2O (100 ml) et on l'a extrait avec Et2O
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(3x150 ml).
Les extraits organiques ont été lavés à l'H20 (100 ml) et avec de la saumure (100 ml), séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc : 5/1) du résidu a donné le produit sous la forme d'une huile (2,0 g : 60%).'H RMN (DMSO-d6) # 1,35 (1H, m); 1,45 (1H, m); 2,23 (2H, m); 3,38 (2H, dd, J=5,5 et 6,6 Hz); 4,38 (2H, s); 5,14 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,25 (3H, J=7,27 Hz); 7,32 (2H, m); 7,58 (2H, dd, J=5,6 et 8,8 Hz); 7,75 (3H, m).
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Préparation de 1-(4-fluorophényl)--1-[3-(tétrahydropyrannyloxy)propyl]- 13-dih)rdro-5-isobenzofuranne carbonitrile : On a utilisé le même processus pour obtenir le composé en
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"-"",, - - - - - - ,- , - :J , - - 1 '0 .
'H RMN (DMSO-d6)# 1,40 (6H, m); 1,52 (1H, m); 1,65 (1H, m); 2,20 (2H, m); 3,30 (1 H, m); 3,38 (1 H, m); 3,55 (1 H, m); 3,65 (1 H, m); 4,45 (1 H, dd); 5,15 (1 H, d, J=13,0 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,0 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,7 et 9,0 Hz); 7,75 (1 H, d, J=8,0 Hz); 7,79 (2H, s+d, J=8,0 Hz).
Exemple 3
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Préparation de 1-(4-fluorophényl)-1-(3-hydroxypropyl)-1.3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile : (i) Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzo- furanne carbonitrile (13,4 g; 60 mmoles) dans du THF (450 ml) a été ajoutée à une solution de LDA (76 mmoles) dans du THF (30 ml) à -78 C sous une atmosphère d'azote. Après agitation à -78 C pendant 30 minutes, on a ajouté une solution de (3-bromopropoxy)-tert- butyldiméthylsilane (16,8 ml; 72 mmoles) dans du THF (30 ml) et on a laissé le mélange résultant se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 2 heures. Ensuite, le mélange a été versé dans de la glace/H2O (400 ml) et extrait avec Et2O (3x500 ml).
Les extraits organiques ont été lavés avec H20 (500 ml) et de la saumure (500 ml),
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séchés et évaporés. On a dissous le résidu dans du méthanol (400 ml) et on a ajouté du HCI 1 N (200 ml). La solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure et évaporée. Une chroma- tographie sur gel de silice (heptane/EtOAc : 5/1 ) du résidu a donné le produit en rubrique sous la forme d'une huile (14,4 g; 81 %).
'H RMN (DMSO-d6) # 1,25 (2H, m); 2,18 (2H, t, J=8,8 Hz); 3,31 (2H, q, J=6,2 Hz); 4,34 (1 H, t, J=6,2 Hz); 5,12 (1 H, d, J=13,2 Hz); 5,17 (1 H, d, J=13,2 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,58 (2H, dd, J=6,0 et 8,8 Hz); 7,72 (1 H, s); 7,78 (2H, # d, J=6,0 Hz).
13C RMN (DMSO-d6) # 27,4 ; 37,3 ; 59,8 ; 71,0; 90,7 ; 110,5 ; 114,8 ; 115,2 ; 118,8 ; 123,2 ; 125,6 ; 126,9 ; 127,1; 132,0; 139,9 ; 140,6; 149,5; 160,9 ;
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"....... n, (ii) A une solution de 1-[(3-benzyloxy)propyl]-(4-fluorophényl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (1,2 g; 3,1 mmoles) et de 1,4-cyclohexadiène (5,5 ml; 58,1 mmoles) dans de l'éthanol (50 ml), on a ajouté du Pd/C (4 g ; Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 2 jours, ensuite refroidi à la température ambiante et filtré sur de la Célite.
Le filtrat a été évaporé et le résidu a été purifié par chromatographie sur du gel de silice pour donner le produit en rubrique sous la forme d'une huile (0,75 g ; 80%).'H RMN (CDCI3) 5 1,5 (2H, m); 2,25 (2H, m); 3,5 (2H, t); 5,2 (2H, dd); 7,05 (2H, t, J=10,0 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1H, I s); 7,56 (2H, J=7,0 Hz).
(iii) A une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-[3-(tétrahydropy- rannyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (1,5 g;
4,1 mmoles) dans du méthanol, on a ajouté une quantité catalytique de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (60 ml) et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure et ensuite on l'a soumis à une évaporation. Une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc : 5/1) a donné le produit en rubrique (1,0 g; 91 %). La
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1H RMN (CDCL3) était identique à celle obtenue à partir de 1-[(3- benzyloxy)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile.
Exemple 4
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Préparation de 1-(4-fluorophényy-1-[(3-o-toluènesulfonyloxy.mroyl]-1 3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile :
A une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-(3-hydroxypropyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (2,5 g; 8,4 mmoles) dans du toluène (50 ml) à 0-5 C on a jouté de la triéthylamine (2,5 ml; 18,0 mmoles) et une solution de chlorure de p-toluènesulfonyle (2,6 g; 13,6 mmoles) dans du toluène (10 ml). Le mélange résultant a été agité
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. 1. f""',.'r"V"'!........a..."''''''1 ,,..,,"", ...,.,.......,,,",,--.,..... -''"''''1'"'""1''''''''"'1'1'''''11" -.J. 'f"""'I''''''''' .-..-......, '1""" 1,..." ..........-., .-..- L..' r" 1 -- , - - solution de NaHC03 aqueuse saturée.
Une évaporation de l'extrait organique suivie d'une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc : 4/1 ) du résidu a donné le produit en rubrique sous la forme d'une huile (1,6 g ; 42%).
'H RMN (CDCl3) # 1,6 (2H, m); 2,15 (2H, m); 2,45 (3H, s); 4,05 (2H, t, J=8,0 Hz); 5,15 (2H, s); 7,05 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,30-7,42 (5H, m); 7,50 (1 H, s); 7,6 (1 H, d, J=7,5 Hz); 7,75 (2H, d, J=7,5 Hz).
Exemple 5
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Préparation de 1-(4-f)uorophényn-1-[(3-méthanesuifonytoxy)propyt]-1.3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile :
A une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-(3-hydroxypropyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (14,4 g; 50,0 mmoles) dans du THF (500 ml) à 0-5 C on a ajouté de la triéthylamine (30 ml; 41,8 mmoles) et une solution de chlorure de méthanesulfonyle (11,6 ml; 150 mmoles) dans du THF (20 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant la nuit, ensuite additionné de toluène (200 ml) et lavé avec H2O et une solution de NaHC03 aqueuse saturée.
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Une évaporation de la phase organique suivie d'une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc : 3/1) du résidu a donné le produit en rubrique sous la forme d'une huile (12,0 g ; 64%).'H RMN (CDCI3) # 1,70 (2H, m); 2,25 (2H, m); 2,90 (3H, s); 4,22 (2H, t, J=7,0 Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,01 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,41 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,45 (1 H, d, J=8,0 Hz); 7,52 (1 H, s); 7,61 (1H, I d, J=8,0 Hz).
Exemple 6
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Préparation de 1-[N.N-diméthyla! minolr¯op]-1-(4-fluorophén3,-1 3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate) :
A une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-[(3-p-toluène-
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1C 1 v 1 1 ...... ..v 1 f# r 1 ' r.
0,4 mmole) dans du DMF (10 mi), on a ajouté de la triéthylamine (1,4 ml; 7,0 mmoles) et du chlorure de diméthylammonium (0,41 g; 5,0 mmoles).
Le mélange réactionnel a été agité à 70 C pendant la nuit, ensuite refroidi à la température ambiante, versé sur de la giace/H20 et extrait à )'Et,0 (3x30 ml). Les extraits organiques ont été lavés avec H2O et de la saumure et évaporés. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc/triéthylamine : 1/3/4) et cristallisé dans de l'acétone sous la forme du sel oxalate (0,12 g ; 70%). DSC (chambre ouverte) : Tdébut=158,96, Tpic=162,14.
1H RMN (DMSO-d6) # 1,42 (1 H, m); 1,51 (1 H, m); 2,22 (2H, t, J=8,0 Hz); 2,62 (6H, s); 2,95 (2H, t, J=8,0 Hz); 5,15 (1 H, d, J=14,0 Hz); 5,23 (1 H, d, J=14,0 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,0 et 8,0 Hz); 7,74 (1 H, d, J=7,5 Hz); 7,79 (1 H, d, J=7,0 Hz); 7,80 (1 H,I s).
13C RMN (DMSO-d6) # 19,3 ; 37,0 ; 42,3 ; 56,7 ; 71,2 ; 90,3 ; 110,7 ; 115,2 ; 115,3 ; 118,8; 123,2 ; 125,8 ; 127,0; 132,1; 139,9 ; 140,0 ; 148 ; 161,4; 164,3.
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Analyse (C20H21N2O, C2H204) Calculé : C : 63,76; H : 5,59 ; N : 6,76 Trouvé : C : 63,50 ; H : 5,78; N : 6,63.
Exemple 7
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Préparation de 1-[3-(N.N-diméthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-l.3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate) :
De la diméthylamine (18 ml; 100 mmoles; 33% dans de l'éthanol) a été ajoutée à une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-[(3- méthanesulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (1,0 g; 2,7 mmoles) dans de l'éthanol (10 ml) et du THF (20 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 1 heure
EMI22.2
r.¯ ¯¯ ..., r -- - - - ¯ ¯¯ . ¯, .J - - - i- - - mélange réactionnel. On a ajouté du NaOH 1 N (70 ml) au résidu et on l'a extrait avec Et2O (100 ml). L'extrait organique a été lavé avec de la saumure, séché et évaporé.
Le résidu a été filtré sur du gel de silice (EtOAc/heptane/triéthylamine : 75/25/1 ) et cristallisé dans de l'acétone sous la forme du sel d'oxalate (0,72 g; 65%). DSC (chambre ouverte) :Tdébut=158,56, Tpic=161,59. Les spectres RMN étaient identi- ques à ceux obtenus de l'oxalate de citalopram préparé dans l'Exemple 6.
Analyse (C20H21N2O, C2H204) Calculé : C : 63,76 ; H : 5,59 ; N : 6,76 Trouvé : C : 63,57 ; H : 5,51; N : 6,77.
Exemple 8
EMI22.3
Préparation de 1-(4-fluorophény)-1-[3-(phtalimidopropyl)]-1.3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile :
Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzo- furanne carbonitrile (4,4 g ; 20mmoles) dans du THF (40 ml) a été ajoutée à une solution de LDA (24 mmoles) dans du THF (70 ml) à -78 C
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sous une atmosphère d'azote. Après agitation à -78 C pendant 30 minutes, on a ajouté une solution de 2-(3-bromopropyl)phtalimide (6,4 g ; 24mmoles) dans du THF (20 ml) et on a laissé le mélange résultant se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 5 heures. Ensuite, on a versé le mélange sur de la glace/H2O (200 ml) et on l'a extrait à l'Et20 (3x250 ml).
Les extraits organiques ont été lavés avec de l'H20 (100 ml) et de la saumure (100 ml), séchés et évaporés.
Une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc : 5/1) du résidu a donné le produit sous la forme d'une poudre jaune (3,0 g ; On a cristallisé un échantillon dans de l'éthanol.
1H RMN (CDC3) # 1,69 (1 H, m); 1,74 (1 H, m); 1,93 (1 H, m); 3,08 (1 H, dt,
EMI23.1
1- ,1 -7 .-, L A n 1 1 \ 7 O C l A l 1 .-! ..1 1- A i1 ,-, 7 1 ...1 .1 A O l 1-. \ . "n '... 1 --1 .-1 4 J=4,2 et 10,8 et 17,9 Hz); 5,09 (1 H, d, J=13,1 Hz); 5,20 (1H, d, J=13,1); 6,60 (1 H, d, J=7,5 Hz); 7,06 (2H, t, J=9,5 Hz); 7,28 (1 H, t, J=7,5 Hz); 7,42 (1 H, t, J=7,5 Hz); 7,43 (1 H, s); 7,58 (1 H, d, J=8,0 Hz); 7,77 (1 H, d, J=7,5 Hz); 7,80 (1H, t, J=5,2 Hz); 7,95 (1 H, d, J=8,0 Hz).
13C RMN (CDC3) 8 23,4 ; 31,8; 59,3 ; 72,6 ; 92,3 ; 112,5; 114,7; 118,2; 122,9 ; 123,7 ; 124,8 ; 125,2; 129,0 ; 131,1 ; 132,9 ; 135,8 ; 140,9 ; 144,1 ; 145,6 ; 161,6 ; 163,6 ; 170,9.
Analyse (C26H19FN2O3, 1/2 C2H5OH) Calculé : C : 72,15 ; H : 4,93 ; N : 6,23 Trouvé : C : 72,66 ; H : 5,14 ; N : 6,09.
Exemple 9
EMI23.2
Préparation de 1-3-azidoproXl)-1-y4-fluoro,phé)-1.3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile De l'azide de sodium (5,5 g ; 80,5mmoles) a été ajouté à une solution de 1-(4-fluorophényl)-1-[(3-méthanesulfonyloxy)propyl]-1 ,3-dihy- dro-5-isobenzofuranne carbonitrile (4,0 g; 10,6 mmoles) dans du DMF (100 ml). Le mélange résultant a été agité à 40 C pendant 3 heures, ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures. Après un refroidissement le
<Desc/Clms Page number 24>
mélange réactionnel a été versé dans de l'H20 et extrait à l'Et2O (4x200 ml).
Les extraits organiques ont été lavés avec de l'H2O et de la saumure, séchés et évaporés pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune (1,3 g ; 45%).1H RMN (DMSO-d6) # 1,40 (2H, m); 2,22 (2H, m); 3,30 (2H, t, J=6,6 Hz); 5,10 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,21 (1 H, d, J= 13,7 Hz); 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,2 et 8,5 Hz); 7,78 (3H, s+d, J=8,1 Hz).
EMI24.1
Préparation de 1-(3-aminoproKly-1-(4-fluoroy-1.3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile
Un mélange de 1-(3-azidopropyl)-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihy- dro-5-isobenzofuranne carbonitrile (1,3 g ; 4,4 mmoles) et de palladium sur
EMI24.2
-'- ...... Vi- -1l ¯¯JI..... -- ¯10....... '-' \--'-' "j -1- 1 - .- t"'''''''i'''''''''''''11. 2 heures. Le mélange a été filtré sur de la Célite et évaporé pour donner le produit brut sous la forme d'une huile brune (0,8 g ; 66%).
1H RMN (DMSO-de) ô 1,11 (1H, m); 1,22 (1H, m); 2,12 (2H, m); 2,48 (2H, t, J=7,1 Hz); 5,15 (1 H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1 H, d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,9 Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,2 et 8,5 Hz); 7,72 (1 H, d, J=8,4 Hz); 7,78 (2H, s+d, J=8,1 Hz).
EMI24.3
Préparation de 1-[3-{(.N-diméthKamino rop,rlj-1-i(4-fluorophényl)-1.3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate) : Du cyanoborohydrure de sodium (0,34 g ; 5,4mmoles) a été ajouté à un mélange de 1-(3-aminopropyl)-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro- 5-isobenzofuranne carbonitrile (0,80 g ; 2,7mmoles) et de formaldéhyde (0,44 ml; 5,4 mmoles; 37% dans de l'H20) dans du méthanol (10 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, ensuite il a été additionné d'une nouvelle quantité de cyano- borohydrure de sodium (0,17 g; 2,7 mmoles) et de formaldéhyde (0,22 ml; 2,7 mmoles). Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, le mélange a été coupé avec de l'H20 et extrait avec du Et,0. Les extraits organiques ont été séchés et évaporés.
Une
<Desc/Clms Page number 25>
chromatographie sur gel de silice (EtOAc/heptane/triéthylamine : 75/25/1) du résidu a donné le produit brut, qui a été isolé sous la forme du sel oxalate dans de l'acétone (0,31 g ; 0,8mmole; 30%). Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate de citalopram préparé dans l'Exemple 6.
Analyse (C20H21N2O, C2H204, 1/4 H2O) Calculé : C : 63,06 ; H : 5,67 ; N : 6,69 Trouvé : C : 63,28 ; H : 5,64 ; N : 6,67.
Exemple 10 Préparation de sel d'oxalate de 1-(4-fluorophényl)-1-[3-(N-méthyl-
EMI25.1
amino )propyl]-1 . 3-d ihyd ro-5-isobenzofu ranne carbonitrile
EMI25.2
120 mmoles; solution 2M dans du THF) en utilisant le procédé décrit dans l'Exemple 7. Production : 760 mg ; de 36%.
'H RMN (DMSO-d6) # 1,40 (1H, m); 1,41 (1H, m); 2,25 (2H, t); 2,47 (3H, s); 2,83 (2H, t, J=8,OHz); 5,15 (1H, d, J=13,2Hz); 5,21 (1 H, d, J=13,2Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,6 et 7,5 Hz); 7,73 (1 H, d, J=8,1 Hz); 7,81 (3H, d+s, J=8,1 Hz).
EMI25.3
Préparation de 1-(3-i(N.N-diméthyrlamino)proyl-1-i(4-fluorophényl)-1.3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate) :
Une solution de 1-[3-(N-méthylammonium)propyl]-1-(4- fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (0,70 g; 2,24 mmoles) et de formaldéhyde (0,5 ml; 6,7 mmoles; solution aqueuse à 37%) dans de l'acide formique à 98% (5 ml) a été chauffée au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on a ajouté de l'HCI 4M (2 ml) et on a évaporé le mélange résultant. On a ajouté du NaOH 1 N (50 ml) au résidu et on l'a extrait avec Et,0 (3x100 ml). L'extrait organique a été lavé avec de la saumure, séché et évaporé.
Le sel d'oxalate a été isolé dans de l'acétone (0,22 g ; 30%).DSC (chambre ouverte) : Tdébut=157,73,
<Desc/Clms Page number 26>
Tpic=160,80. Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate de citalopram préparé dans l'Exemple 6.
Analyse (C20H21N2O, C2H204, 1/4 H20) Calculé : C : 63,06 ; H : 5,67; N : 6,69 Trouvé : C : 63,24 ; H : 5,65 ; N : 6,62.
Exemple 11
EMI26.1
Préparation de 1-31,3]dioxolan-2-vl)éthk]-1-(4-fluoro.phénl.l-1-3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile :
Une solution de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzo- furanne carbonitrile (4,46 g; 18,7 mmoles) dans du THF (40 ml) a été ajoutée à une solution de LDA (24 mmoles) dans du THF (100 ml) à
EMI26.2
1--l - # f i r .., ,.., -.,.-.-",.....(""'''"''t--,..-. ""","",,-,.....,,..... r\ .....--r-- (-. * , #*#*-,*-# , - > -i 1 - - 1- - - - - - - - 30 minutes, on a ajouté une solution de 2,2-(2-bromoéthyl)-[1,3]- dioxolane (2,8 ml; 24 mmoles) dans du THF (20 ml) et on a laissé le mélange résultant se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 2 heures. Ensuite, le mélange a été versé sur de la glace/H2O (100 ml) et extrait à l'Et20 (3x300 ml).
Les extraits organiques ont été lavés avec de l'H20 (100 ml) et de la saumure (100 mi), séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc: 5/1) du résidu a donné le produit sous la forme d'une huile (5,5 g ; 86%).1H RMN (CDCl3) # 1,52 (1 H, m); 1,70 (1 H, m); 2,28 (2H, m); 3,81 (2H, m); 3,89 (2H, m); 4,85 (1 H, t, J=4,0 Hz); 5,14 (1 H, d, J=13,2 Hz); 5,19 (1 H, d, J=13,2 Hz); 7,04 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1 H, s); 7,58 (1 H, d, J=8,0 Hz).
13C RMN (CDC3) # 27,8 ; 34,4 ; 64,2 ; 70,6 ; 90,1; 103,2 ; 111,2 ; 114,5 ; 114,8 ;
117,9 ; 122,2 ; 124,5 ; 126,1 ; 126,2 ; 131,2; 138,7 ; 139,7 ; 148,5; 159,0.
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
Préparation de 1 4-fluorhén¯arl)-13-formrléthyl,-1.3-dih drr o-5- isobenzofuranne carbonitrile : Une solution de 1-[3-([1 ,3]dioxolan-2-yl)éthyl]-1-(4-fluorophé- nyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (5,30 g; 16 mmoles) dans de l'acide acétique aqueux à 30% (200 ml) a été chauffée au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et extrait avec du CH2CI2 (3x400 ml). Les extraits organiques ont été séchés et évaporés pour donner le produit brut (5,0 g, contenait environ 8,0 mmoles du produit tel que déterminé par RMN et CLHP, 50%), qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification ultérieure.
'H RMN (CDCI3) 8 1,49 (1 H, m); 1,61 (1 H, m); 2,38 (1 H, m);2,51 (1 H, m);
EMI27.2
.- -j, ,""'" ,-"- i . n '-'J""'" "--l" I ... ...r > .. . .... W | < 1 #L¯/ .,v (2H, d, J=8,0 Hz); 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz).
EMI27.3
Préparation de 1-f3-I,N.N-diméthy!amino}pro.pyrl]-1-(4-fluorophén5l.}-1.3- dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile (citalopram. oxalate) : Du cyanoborohydrure de sodium (0,76 g ; 14,4mmoles) a été ajouté à un mélange de 1-(3-formyléthyl)-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5- isobenzofuranne carbonitrile (5,0 g, contenait environ 8,0 mmoles du composé tel que déterminé par RMN et CLHP) et de chlorure de diméthylammonium (1,17 g; 14,4 mmoles) dans du méthanol (50 ml) à 0-5 C.
Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant la nuit, ensuite additionné de toluène (100 ml) et d'EtOAc (100 ml) et lavé à l'H2O (100 ml). La phase aqueuse a été extrait avec Et2O (2x100 ml). Les extraits organiques combinés ont été séchés et évaporés. Une chromatographie sur gel de silice (heptane/EtOAc/triéthylamine: 25/25/1) du résidu a donné le composé en rubrique, qui a été isolé dans de l'acétone sous la forme du sel d'oxalate (2,7 g; 82%). DSC (chambre ouverte) : Tdebut=159,55,
Tpic=163,54. Les spectres RMN étaient identiques à ceux obtenus à partir de l'oxalate de citalopram préparé dans l'Exemple 6.
<Desc/Clms Page number 28>
Analyse (C20H21N2O, C2H204) Calculé : C : 63,76 ; H : 5,59 ; N : 6,76 Trouvé : C : 63,65 ; H : 5,69; N : 6,80.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de citalopram comprenant la réaction d'un composé de formule (I) : EMI29.1 avec un composé ayant la formule : EMI29.2 dans laquelle X est un groupe partant approprié et R est un groupe CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR' ou -CO-NHRB, où Pg est un groupe de protection pour un groupe alcool, Pg1 et Pg2 sont des groupes de protection pour un groupe amino, R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi les groupes alkyle, alcényle, alcynyle et aryle ou aralkyle éventuellement substitués par alkyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone, R3, R4, R5, R6 et R7 sont chacun choisis indépendamment parmi les groupes alkyle, alcényle,alcynyle et aryle ou aralkyle éventuellement substitués par alkyle et R8 est de l'hydrogène ou du méthyle; pour former un composé de la formule : <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 dans laquelle R est tel que défini précédemment, suivie d'une conversion du groupe R en un groupe diméthylaminométhyle et de l'isolement de citalopram sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CH2-O-Pg, réaction suivie d'une séparation du groupe de protection pour former l'alcool correspondant de la formule :EMI30.2 et ensuite d'une conversion du groupe alcool en un groupe partant réalisable et d'une réaction du composé résultant a) avec de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci pour former du citalopram, b) avec de la méthylamine suivie d'une amination réductive pour former du citalopram, ou <Desc/Clms Page number 31> c) avec un azide suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant et ensuite d'une méthylation ou d'une amination réductive pour former du citalopram.3. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CO-N(CH3)2, réaction suivie d'une réduction du composé résultant de la formule : EMI31.1 pour former du citalopram.4. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (1) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CH2-N(Pg1)(Pg2), réaction suivie d'une sépa- ration des groupes de protection pour former un composé de formule : EMI31.2 et ensuite d'une amination réductive ou d'une méthylation du groupe amino libre pour former du citalopram.5. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir un composé de formule (1) avec un composé de formule (II), dans <Desc/Clms Page number 32> laquelle R est un groupe -CH(OR1)(OR2) ou -C(OR4)(OR5)(OR6) pour former un composé de la formule (Vlla) ou (Vllb) : EMI32.1 (Vlla) (Vllb) formules dans lesquelles R1, R2, R4, R5 et R6 sont tels que formule (Vlla) ou (Vllb) et d'une amination réductive consécutive de l'aldéhyde résultant pour former du citalopram.6. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -COOR3 pour former un composé de la EMI32.2 formule : 'ex" (VIII) (VIII) F qui est converti en un amide de formule (V), réaction suivie d'une réduction pour former du citalopram, ou bien le composé de formule (VIII) est réduit pour former l'alcool correspondant de formule (IV) réduction suivie d'une conversion du groupe alcool en un groupe partant réalisable et ensuite d'une réaction a) avec de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci pour former du citalopram, <Desc/Clms Page number 33> b) avec de la méthylamine suivie d'une amination réductive pour former du citalopram, ou c)avec un azide suivie d'une réduction pour former le composé amino correspondant et ensuite d'une méthylation ou d'une amination réductive pour former du citalopram.7.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir un composé de formule (1) avec un composé de formule (II) dans laquelle R est un groupe -CH2-CONH2 pour former un composé de formule : EMI33.1 qui est traité avec un hypohalogénure pour former un composé de formule : EMI33.2 réaction suivie d'une méthylation du groupe amino libre ou d'une amination réductive pour former du citalopram.8. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (Il), dans <Desc/Clms Page number 34> laquelle R est un groupe -CH=CHR7 pour former un composé de formule : EMI34.1 dans laquelle R7 est tel que défini précédemment, qui est oxydé pour former un composé de formule : EMI34.2 réaction suivie d'une amination réductive pour former du citalopram.9. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CH2-Me(Pg1), réaction suivie d'une séparation du groupe de protection pour former un composé de formule : EMI34.3 <Desc/Clms Page number 35> et ensuite d'une méthylation du groupe amino ou d'une amination réductive pour former du citalopram.10. - Procédé suivant la revendication 1, dans lequel on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II), dans laquelle R est un groupe -CO-NHR8 dans lequel R8 est de l'hydrogène ou du méthyle, réaction suivie d'une réduction du composé résultant de la formule : EMI35.1 dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, pour former un composé de formule : EMI35.2 dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, suivie d'une méthylation ou d'une amination réductive pour former du citalopram.11.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la réaction du composé de formule (1) avec un composé de formule (II) est réalisée en présence d'une base choisie parmi la LDA (diisopropylamine de lithium), le LiHMDS (hexaméthyldisilazane de lithium), le NaH, le NaHMDS (hexaméthylidisilazane de sodium) et les alcoolates métal- <Desc/Clms Page number 36> liques tels que NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOtertBu, KOterBu et LiOterBu.12.- Composition pharmaceutique antidépressive compre- nant du citalopram fabriqué par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11.13. - Intermédiaire ayant la formule générale : EMI36.1 dans laquelle R est un groupe CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 ou -CO-NHR8, où Pg est un groupe de protection pour un groupe alcool, Pg1 et Pg2 sont des groupes de protection pour un groupe amino, R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi les groupes alkyle, alcényle, alcynyle et aryle ou aralkyle éventuellement substitués par alkyle, ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne de 2 à 4 atomes de carbone, R3,R4, R5, R6 et R7 sont chacun choisis indépendamment parmi les groupes alkyle, alcényle,alcynyle et aryle ou aralkyle éventuellement substitués par alkyle et R8 est de l'hydrogène ou du méthyle, et les sels d'addition d'acide ce celui-ci.14. - Intermédiaire ayant la formule : EMI36.2 <Desc/Clms Page number 37> et les sels d'addition d'acide de celui-ci.15. - Intermédiaire ayant la formule : EMI37.1 et les sels d'addition d'acide de celui-ci.16. - Intermédiaire ayant la formule : EMI37.2 et les sels d'addition d'acide de celui-ci.17. - Intermédiaire ayant la formule : EMI37.3 et les sels d'addition d'acide de celui-ci.
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