BE1012921A6 - Procede de preparation de citalopram et ses applications. - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation de citalopram, dans lequel l'aldéhyde de formule: est converti en le composé 5-cyano correspondant de formule(1): qui est isolé sous forme de la base ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci, et les applications dudit procédé.
Description
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Procédé de préparation de citalopram et ses applications
La présente invention est relative à un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu le citalopram, à savoir le 1-[3- (diméthylamino) propyl]-1- ( 4-fIuorophényl) -1, 3-dihydro-5isobenzofuranne carbonitrile.
Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est à présent sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante :
EMI1.1
C'est un inhibiteur de refixation de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT) agissant centralement, sélectif, ayant par conséquent des activités antidépressives. L'activité antidépressive du composé a été rapportée dans plusieurs publications, par exemple J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 et
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EMI2.1
A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Le composé à de plus été décrit comme montrant des effets dans le traitement de la démence et des affections cérébro-vasculaires, voir la demande de brevet EP-A-474580.
Le citalopram a d'abord été décrit dans le brevet DE 2.657. 013, correspondant au brevet US-A-4.136. 193. Cette publication de brevet décrit la préparation de citalopram par un procédé et donne un autre procédé, qui peut être utilisé pour la préparation de citalopram.
Suivant le procédé décrit, on fait réagir le 1-(4-fluor- phényl)-1, 3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile avec du chlorure de 3- (N, N-diméthylamino) propyle en présence de méthylure de méthylsulfinyl comme agent de condensation. On prépare la matière de départ à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux.
La demande de brevet internationale PCT n WO 98/019511 décrit un procédé de fabrication de citalopram dans lequel on soumet un composé 4- (cyano, alcoxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl) -2-hydroxyméthylphényl- ( 4-fluorophényl) méthanol à une fermeture cyclique. Le 5- (alkyloxycarbonyl ou alkylaminocarbonyl) -1- (4-fluorophényl) -1, 3-dihydroisobenzofuranne est converti en le dérivé 5-cyano correspondant et le dérivé 5-cyano est alors alkylé avec un halogénure de (3-diméthylamino) propyle afin d'obtenir du citalopram.
On a à présent constaté d'une façon surprenante que le citalopram pouvait être fabriqué par un nouveau procédé favorable via le 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofuranne-5-formaldéhyde préparé par fermeture cyclique de 2, 4-dihydroxyméthyl-1- [1- (4-fluorophényl)-1-
EMI2.2
hydroxy-1-méthyl]benzène et oxydation du 5-hydroxyméthyl-1- (4-fluorophényl) -1, 3-dihydroisobenzofuranne résultant.
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Le présente invention est par conséquent relative à un procédé de préparation de citalopram dans lequel l'aldéhyde de formule :
EMI3.1
est converti en le composé 5-cyano correspondant de formule (1) :
EMI3.2
réaction suivie d'une alkylation pour former du citalopram, qui est isolé sous la forme de la base ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, on prépare le composé de formule (II) par réduction d'un composé de formule :
EMI3.3
pour former un composé de formule :
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EMI4.1
suivie d'une fermeture cyclique pour former un composé ayant la formule :
EMI4.2
qui est alors oxydé pour former le composé de formule (II).
L'invention est également relative au composé intermédiaire ayant la formule :
EMI4.3
ou à un sel de celui-ci.
Finalement, l'invention est relative à une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par un procédé de l'invention.
Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, l'alkylation est réalisée par réaction d'un composé de
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formule (1) avec un halogénure de 3- (diméthylamino) propyle comme décrit dans le brevet US 4.136. 193.
Suivant la présente invention, les intermédiaires de citalopram ayant les formules (1) et (II) peuvent être préparés par le
EMI5.1
procédé illustré dans le schéma réactionnel suivant :
EMI5.2
OH HOOC COCH HO OH HO ''0 uw, LL/ "HO.'k M"0 : F (IV) (V) F (111) {iV) (V) OHC NC 0 0 1) NH20H 2) socs2 2) SOCI2
EMI5.3
La conversion du composé de formule (III) en un composé de formule (V) peut être réalisée en utilisant des techniques conventonnelles. C'est ainsi que l'agent réducteur utilisé pour la réduction du composé (III) peut être LiA ! H,, NaAJHOCHCH. OMe) NaBH/BFg.
Et,, NaBH/t ou tout autre agent réducteur approprié quelconque, la fermeture cyclique du composé de formule (IV) peut être réalisée par déshydratation en utilisant des acides minéraux tels que H3P04, H2SO4, HCI ou tout autre agent déshydratant approprié quelconque ou par fermeture cyclique de l'ester actif correspondant en présence d'une base comme décrit dans le document EP 347 066. L'oxydation du composé de formule (V) peut être réalisée en utilisant MnO2, NiO2, (NH4) 2Ce (N03) 6 ou tout autre agent oxydant approprié quelconque.
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La conversion du groupe formaldéhyde du composé de formule (II) en un groupe cyano peut être réalisée par réaction avec de l'hydroxylamine suivie d'un traitement avec un agent déshydratant tel que SOCI2. D'autres méthodes sont décrites dans la demande de brevet WO 99/30548, voir en particulier la page 6.
Le composé de formule (III) peut être préparé par oxydation du composé diméthylé correspondant comme décrit par N. S. Dokunikhin, B. V. Saloc, A. S. Glagoleva dans Zhurnal Obshchei Khimii 1964,34, 995-998.
L'alkylation du composé de formule (1) pour former du citalopram peut être réalisée suivant le procédé du brevet US 4.136. 193 ou de la demande de brevet WO 98/019611.
Ou bien, l'alkylation peut être réalisée comme décrit dans la demande de brevet DK copendante n PA 200000353.
Suivant ce procédé, on préparé du citalopram par alkylation d'un composé de formule (1) avec un composé ayant la formule :
EMI6.1
dans laquelle R est un halogène ou un groupe -O-SO2-X dans lequel X est un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou alkylaryle et R1 est un groupe diméthytamino,-O-SO-X dans lequel X est un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou alkylaryle ou un halogène, pour autant que R ne soit pas un halogène lorsque R1 est un groupe diméthylamino, suivie de l'isolement du citalopram lorsque R est un groupe diméthylamino ou suivie d'une réaction du composé résultant de formule :
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EMI7.1
dans laquelle R2 est un halogène ou un groupe de formule - O-SO-X dans lequel X est tel que défini précédemment avec de la diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, et ensuite de l'isolement du citalopram ou d'un sel d'acide d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L'étape d'alkylation dans laquelle on fait réagir le composé de formule (1) avec un composé de formule (VI) est d'une façon appropriée réalisée par traitement du composé de formule (1) avec une base telle que par exemple la LDA (diisopropylamine de lithium), le
EMI7.2
LiHMDS (hexaméthyldisilazane de lithium), le NaH, le NaHMDS (hexa- méthylidisilazane de sodium) ou le NaOMe dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF (dimethylformamide), la NMP (N-méthylpyrrolidone), des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges.
On fait alors réagir l'anion formé avec un composé de formule (VI) de sorte qu'un groupe de formule -CH2-CH2-CH2-R2 ou un
EMI7.3
groupe de formute-CH-CH-CH-NHg est introduit en position 1 du système cyclique isobenzofurannyle.
On fait alors réagir le composé de formule (VII) avec de la
EMI7.4
diméthylamine ou un sel métallique de celle-ci, tel que tv.'CHa) :, où M est Li+ ou Na+. La réaction est d'une façon appropriée réalisée dans un solvant organique aprotique tel que le THF (tétrahydrofuranne), le DMF (diméthylformamide), la NMP (N-méthylpyrrolidone), des éthers tels que
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l'éther diéthylique ou le dioxalane, le toluène, le benzène ou des alcanes et leurs mélanges.
Les conditions de réaction, les solvants, etc., utilisés pour les réactions décrites ci-dessus sont des conditions conventionnelles pour ces réactions et peuvent être aisément déterminées par un spécialiste de la technique.
D'autres méthodes pour l'alkylation d'un composé de formule (1) pour former du citalopram sont décrites dans la demande de brevet DK copendante n 200000404.
Suivant les procédés décrits ici, on peut préparer le citalopram par : a) réaction d'un composé de formule (1) avec un composé de formule HCO- (CH2) 2-N (CH3) 2 suivie d'une déshydratation pour former un composé de formule (Vttt) :
EMI8.1
et réduction du composé de formule (VIII) pour former du citalopram ; b) réaction d'un composé de formule (1) avec un composé de formule :
EMI8.2
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suivie d'un déshydratation pour former un composé de formule (VIII) tel que ci-dessus et réduction pour former du citalopram ; ou bien c) réaction d'un composé de formule (1) avec un composé de formule Y-CH2-CH=CH2 dans laquelle Y est un groupe partant approprié pour former un composé de formule :
EMI9.1
suivie d'une peroxydation de la double liaison et d'une réaction avec de la diméthylamine pour former un composé de formule (VIII) et réduction du composé de formule (VIII) pour former du citalopram.
L'étape d'alkylation du composé de formule (1) avec un composé de formule HCO- (CH2) 2-N (CH3) 2, y -CH2-CH=CH2, ou de formule (IX) est d'une façon appropriée réalisée comme décrit ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule (1) avec un composé de formule (VI).
D'autres méthodes d'alkylation d'un composé de formule (1) pour former du citalopram sont décrites dans les demandes de brevet DK copendantes n PA 200000401, PA 200000403, PA 200000414 et PA 200000415.
Le citalopram est sur le marché comme médicament antidépresseur sous la forme du racémate. Toutefois, dans le future
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proche, l'énantiomère S actif du citalopram sera également introduit sur le marché.
Le S-citalopram peut être préparé par séparation des isomères optiquement actifs par chromatographie.
Tout au long de la description et des revendications, le terme alkyle se réfère à un groupe alkyle ramifié ou non ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone inclusivement, tel que méthyle, éthyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2-propyle, 2, 2-diméthyl-1-éthyle et 2-méthyl-1-propyle.
Le terme aryle se réfère à un groupe aromatique carbocyclique mono-ou dicyclique, tel que phényle et naphtyl, en particulier le phényle.
Le terme aralkyle se réfère à aryl-alkyle, dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus.
Halogène signifie chloro, bromo ou iodo.
Le citalopram peut être utilisé sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celleci. Comme sel d'addition d'acide, on peut utiliser les sels formés avec des acides organiques ou inorganiques. Des exemples de ces sels organiques sont ceux avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bisméthylènesalicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique et théophyllie acétique ainsi que les 8-halothéophyllines,
par exemple la 8-bromothéophylline. Des exemples de sels inorganiques sont ceux avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique.
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Les sels d'addition d'acide des composés peuvent être préparés par des méthodes connues en pratique. On fait réagir la base avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, avec un isolement ultérieur du sel par concentration et refroidissement, ou avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops ou parentéralement sous la forme de solutions stériles pour injection usuelles.
Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles en pratique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou diluants ordinaires et ensuite en comprimant le mélange dans une machine à fabriquer des comprimés conventionnels. Des exemples d'adjuvants ou diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser tout autre adjuvant ou additif, agent colorant, agent aromatisant, agent de conservation, etc., pour autant qu'il soit compatible avec les ingrédients actifs.
On peut préparer des solutions pour injections en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On peut ajouter tout additif approprié habituellement utilisé en pratique, tel que des agents de tonicité, des agents de conservation, des antioxydants, etc.
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L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants.
Exemple 1 1- (4-Fluorophényl)-1. 3-dihydroisobenzofuranne-5-carbonitrile Etape 1 : 2, 5-Dihydroxyméthyl-1-[1- (4-fluorophény y)-1-hydroxy-1-méthyl/benzène
On recouvre du LiAIH4 (15, 2 g ; 0, 6 mole) de toluène (800 ml). On ajoute du THF (400 ml). On ajoute de l'acide 4-fluorobenzophénone-2', 4'-dicarboxylique1) (58 g ; 0,2 mol) par portions d'environ 10 g. On laisse la température s'élever à 50"C. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 1 heure et demie. Après un refroidissement à 10oC, on ajoute soigneusement de l'eau (100 ml). On ajoute du K2C03 (150 g) et on agite la suspension pendant une demiheure. Après filtration, les matières volatiles sont chassées par évaporation sous vide.
Rendement : (50 g ; 95%). On obtient le composé en rubrique sous la forme d'une huile.
'H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : 4,28 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,75 (1 H, s), 6, 96-7, 35 (7H).
Etape 2 : 5-Hydroxyméthyl-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydroisobenzofuranne
On ajoute du H3P04 (200 ml ; 60%) à du triol 2, 4-dihydroxyméthyl-1-[1-(4-fluorophényl)-1-hydroxy-1-méthyl]benzène (50 g) et on chauffe le mélange à 80 C pendant 2 heures. Par refroidissement, le composé en rubrique cristallise et est séparé par filtration. Recristallisation dans de l'EtOH/eau [ (3/1) ; 400 ml]. Production : 44 g (90% ; total
EMI12.1
pour l'étape 1 et 2). Point de fusion : 101-103 C.
'H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) : 4, 51 (2H, s), 5, 08 (1 H, d J=12, 5 Hz), 5, 26 (1H, d J=12, 5 Hz), 6, 14 (1H, s), 6, 96-7, 4 (7H).
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EMI13.1
Etape 3 : 1- (4-Fluorophényl) -1, 3-dihydroisoben. zofuranne-5-formaldéhyde On dissout !'hydroxyméthylphtalanne 5-hydroxyméthyl-1- (4- fluorophényl)-1, 3-dihydroxyisobenzofuranne (24g ; 0, 1 mole) dans du DCM (500 ml). On ajoute du Mn02 (52 g) en trois portions. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. Après filtration en utilisant un tampon d'adjuvant de filtration et de silice le solvant est chassé par évaporation sous vide et le composé en rubrique est obtenu sous la forme d'une huile. Production : 24 g (100%).
'H RMN (CDCtg, 500 MHz) : 5,22 (1H, d J=12, 5 Hz), 5,36 (1H, d J=12, 5Hz), 6,15 (1H, s), 7,0-7, 73 (7H), 10, 00 (1H, s).
Etape 4 :
EMI13.2
1- (4-Fluorophényl) -1, 3-dihydroisobenzofuranne-5-carbonitrile A l'aldéhyde 1- (4-fluorophényl) -1, 3-dihydroisobenzofuranne-5-formaldéhyde (2, 4 g ; 0, 01 mole) dissous dans de l'EtOH (10 ml), on ajoute du NH2OH. HCI (1 g ; 0, 015 mole) et du NaOH (0, 6 g : 0, 015 mole) dissous dans de l'eau (25 ml). On chauffe le mélange à la température de reflux pendant une demi-heure. Après refroidissement à la température ambiante, on laisse le mélange réactionnel pendant 2 heures. Les cristaux sont séparés par filtration et lavés à l'eau froide (2 x 10 ml) et séchés. L'oxime est mis en suspension dans du toluène (10 ml) et du SOCI2 (1, 3 ml) est ajouté. Le mélange est chauffé à 800C pendant 1 heure.
Après refroidissement, les matières volatiles sont chassées par évaporation sous vide et le composé en rubrique est cristallisé dans de l'heptane. Production : 2,0 g (84%). DSC (début) : 98OC.
1) N. S. Dokunikhin, B.V. Salov. A.S. glagoleva Zhumal Obshchei Kimii 1964, 34,995-998.
Claims (5)
- EMI14.1REVENDICATIONS REVENDICATIONS 1. - Procédé de préparation de citalopram, dans lequel l'aldéhyde de formule : EMI14.2 est converti en le composé 5-cyano correspondant de formule (1) : EMI14.3 qui est alkylé pour former du citalopram, qui est isolé sous forme de la base ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci.
- 2.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le composé de formule (II) est préparé par réduction d'un composé de EMI14.4 fry la. EMI14.5 EMI14.6 pour former un composé de formule : <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 suivie d'une fermeture cyclique pour former un composé ayant la formule : EMI15.2 qui est ensuite oxydé pour former le composé de formule (II).
- 3.-Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'alkylation est réalisée par réaction du composé de formule 1 avec un halogénure de 3- (diméthylamino) propyle.
- 4. - Intermédiaire ayant la formule : EMI15.3 ou un sel d'addition d'acide de celui-ci.
- 5.-Composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3.
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| HUP0300343A2 (hu) * | 2000-01-14 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás 5-cianoftalid előállítására |
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| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CN1427835A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
| TR200202155T2 (tr) | 2000-03-14 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | Sitalopramin preparasyon metodu |
| CZ20023406A3 (cs) | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354877C (fr) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Methode de preparation de citalopram |
| NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
| DE60108105T2 (de) * | 2001-08-02 | 2005-12-08 | Infosint Sa | Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isobenzofuranen |
| AU2002330730A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| US8539533B2 (en) * | 2003-03-07 | 2013-09-17 | Siemens Enterprise Communications, Inc. | System and method for digital personal video stream manager |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| JP2006176490A (ja) * | 2004-11-29 | 2006-07-06 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| AU759716B2 (en) * | 1999-04-14 | 2003-04-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
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