BE1013210A3

BE1013210A3 - Base cristalline de citalopram et ses applications.

Info

Publication number: BE1013210A3
Application number: BE2001/0136A
Authority: BE
Inventors: Hans Petersen; Klaus Peter Bogeso; Per Holm
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2001-10-02
Also published as: DE60100022D1; DE60100022T3; AR029811A1; YU68802A; CN1429220A; GB0102797D0; SE0200730D0; SK285528B6; BR0109373A; TR200202185T2; NO315851B1; WO2001068627A1; NO20010619L; SE517136C2; US20010031784A1; SI1227088T1; AU746664B2; CA2411732A1; DE10108042A1; FI20010225A0

Abstract

Base cristalline du médicament antidépresseur citalopram, le 1-(-3-(diméthylamino)propyl)-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzo-furanne carbonitrile, formulations de ladite basse, procédé de préparation de sels de citalopram purifiés, tels que le bromhydrate, utilisant la base, les sels obtenus par ledit procédé et formulations contenant ces sels.

Description


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  Base cristalline de citalopram et ses applications 
La présente invention est relative à la base cristalline du médicament antidépresseur bien connu citalopram, le   1-[3- (diméthylami-   no)   propyl]-1- (4-fluorophényl) -1, 3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile,   aux formulations de ladite base, à un procédé de préparation de sels purifiés de citalopram, tels que le chlorhydrate, en utilisant la base, aux sels obtenus par ledit procédé et aux formulations contenant ces sels. 



   Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est actuellement sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante : 
 EMI1.1 
 
C'est un inhibiteur de fixation de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT) agissant centralement, sélectif, ayant par conséquent des activités antidépressives. L'activité antidépressive du composé a été 

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 rapportée dans plusieurs publications, par exemple J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Bol   Psychiat.,   1982,6, 277-295 et A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75,   478-496.   Il a également été rapporté que le composé montrait des effets dans le traitement de la démence et des affections   cérébro-vasculaires, voir la   demande de brevet EP-A-474580. 



   Le citalopram a d'abord été décrit dans le brevet DE 2. 657.013, correspondant au brevet US-A-4.136. 193. Cette publication de brevet décrit la préparation de citalopram par une méthode et donne une autre méthode, qui peut être utilisée pour la préparation du citalopram. Le citalopram préparé a été isolé respectivement sous la forme de l'oxalate, du bromhydrate et du chlorhydrate. De plus, la base de citalopram a été obtenue sous la forme d'huile (point d'ébullition de   175 C/0,   03 mm de Hg). Le citalopram est commercialisé respectivement sous la forme du bromhydrate et du chlorhydrate. 



   Un certain nombre de procédés de préparation du citalopram ont été décrits. Dans un grand nombre de ceux-ci, la dernière étape du procédé est une conversion d'un groupe différent du cyano en position 5 de l'analogue direct du citalopram en un groupe 5-cyano. C'est ainsi que le citalopram a été préparé par :
Echange d'un groupe 5-halogène ou   S-CFg-Fn-SO-O   par un groupe cyano (DE 2. 657.013 et WO 0011926 et WO 0013648 copendantes). 



   Conversion d'un groupe 5-amido ou 5-ester en un groupe 5-cyano (WO 9819513). 



   Conversion d'un groupe 5-amino en un groupe 5-cyano (WO 9819512). 



   Conversion d'un groupe 5-formule en un groupe 5-cyano (WO 9900548). 

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   Conversion d'un groupe   5-oxazolinyle   ou   5-thiazolinyle   en un groupe 5-cyano (WO 0023431). 



   D'autres procédés de préparation du citalopram compren- 
 EMI3.1 
 nent un échange du groupe 5-bromo du bromure de 1- (4-fluorophényl)- 1, 3-dihydro-5-isobenzofuranne par un groupe 5-cyano suivi d'une alkyla- tion avec un halogénure de   3- (N, N-diméthylamino) propyle   (DE 2.657. 013 et WO 9819511). 



   Un grand nombre des procédés susmentionnés ont l'inconvénient qu'il est difficile de séparer les produits intermédiaires formés au cours du procédé (les produits intermédiaires mentionnés ci-dessus ou des produits intermédiaires antérieurs) du produit final et que, par conséquent, des processus de purification intensifs entraînant une perte de citalopram sont nécessaires afin d'obtenir la qualité nécessaire du produit final. 



   On a à présent constaté que la base de citalopram peut être obtenue sous la forme d'un produit cristallin pur et très approprié, qui peut être aisément manipulé et être formulé commodément en comprimés et autres formes pharmaceutiques. De plus, on a constaté d'une façon surprenante qu'une purification très bonne et efficace du citalopram peut être obtenue au cours de la fabrication du citalopram (par exemple du sel bromhydrate ou chlorhydrate) en cristallisant la base et ensuite éventuellement en formant un sel à partir de la base. 



   Ce procédé de purification convient particulièrement bien pour séparer les produits intermédiaires qui sont structuralement apparentés au citalopram, en particulier les composés qui ne diffèrent du citalopram que par le substituant situé en position 5 sur le noyau isobenzofuranne, ainsi que les produits intermédiaires qui ont des propriétés   physiques/chimiques   qui sont proches de celles du citalopram, par exemple les   1-[3- (diméthylamino) propyl]-1- ( 4-fluorophényl) -1,   3-dihydroisobenzofurannes comportant un halogène (en particulier le bromure 

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 et le chlorure), un amide ou un ester en position 5 du noyau isobenzofuranne, ou encore le bromure ou le chlorure de   1- (4-fluorophényl1,   3-   dihydro-5-isobenzofuranne.   



   La présente invention prévoit la base cristalline du composé : 
 EMI4.1 
 
Suivant un second aspect, l'invention prévoit un procédé de fabrication d'un sel de citalopram, avantageusement le bromhydrate ou chlorhydrate, dans lequel la base libre de citalopram est précipitée sous forme cristalline, éventuellement recristallisée une ou plusieurs fois et ensuite convertie en un sel de citalopram pharmaceutiquement acceptable. 



   Suivant un autre aspect, l'invention est relative au sel cristallin pur, avantageusement le bromhydrate ou chlorhydrate, préparé par le procédé de l'invention. 



   En particulier, l'invention est relative à un procédé de fabrication d'un sel de citalopram caractérisé en ce que la base de citalopram est libérée et précipitée sous forme cristalline, éventuellement recristallisée une ou plusieurs fois, et ensuite convertie en un sel de celle-ci. 



   En particulier, l'invention est relative à un procédé de fabrication d'un sel de citalopram caractérisé en ce que la base de citalopram est libérée d'un sel brut ou mélange brut de citalopram. 

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   Plus particulièrement, la présente invention est relative à un procédé de fabrication de base de citalopram ou d'un sel de citalopram caractérisé en ce qu'une ou plusieurs impuretés de la formule : 
 EMI5.1 
 dans laquelle Z est un halogène, un groupe -O-SO2-(CF2)n-CF3, dans lequel n est égal à 0-8, ou un groupe-CHO, 
 EMI5.2 
 3 2 - NHR\-COOR,-CONRR, où R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitués, et   R1 est   de l'hydrogène ou un groupe alkylcarbonyl, sont séparées d'un mélange brut de citalopram ou d'un sel brut de citalopram, par précipitation de la base de citalopram sous forme cristalline, éventuellement en recristallisant ladite base une ou plusieurs fois et/ou en convertissant la base précitée en un sel de celle-ci. 



   Le mélange brut de citalopram comprenant le composé de formule Il comme impureté peut être préparé en soumettant un composé de formule Il à une réaction d'échange de cyanure avec une source de cyanure, ou en soumettant un halogénure de 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne, en particulier le bromure, à une réaction d'échange de cyanure suivie d'une alkylation avec un halogénure de   3- (N, N-diméthylamino) propyle.   



   Suivant une forme de réalisation particulière de l'invention, Z est un halogène, en particulier du bromure ou du chlorure. 

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   Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, le sel préparé est le bromhydrate ou chlorhydrate de citalopram. 



   Le sel brut peut être un sel approprié quelconque, tel que le bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, oxalate, phosphate, nitrate ou tout autre sel approprié. D'autres sels sont les sels d'acides organiques. 



   Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, le sel brut est le sel sulfate, bromhydrate ou chlorhydrate. 



   L'invention est également relative à un sel de chlorhydrate ou de bromhydrate de citalopram préparé par les procédés de l'invention. 



  En particulier, l'invention est relative à un sel de chlorhydrate ou bromhydrate de citalopram ayant une pureté de plus de 99,8% en poids/poids, avantageusement de plus de 99,9% en poids/poids. 



   Suivant encore un autre aspect, on prévoit une formulation pharmaceutique de la base libre de citalopram, ou d'un bromhydrate ou chlorhydrate préparé à partir de ladite base. Avantageusement, la formulation est destinée à l'administration orale. 



   Les formulations suivant l'invention peuvent être préparées par compression directe de citalopram en mélange avec des adjuvants ou diluants conventionnels. Ou bien, un granulé humide ou un granulé fondu de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants ou diluants conventionnels peut être utilisé pour la compression de comprimés. 



   En particulier, la composition pharmaceutique de l'invention contient le mélange racémique de base de citalopram, de chlorhydrate de citalopram ou de bromhydrate de citalopram. 



   La base cristalline de citalopram est avantageusement pure à plus de 99,8% en poids/poids, le plus avantageusement pure à plus de 99,9% en poids/poids (aire de pic). Le point de fusion se situe avantageusement dans l'intervalle de 90-93 C, le plus avantageusement 

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 de 91-92 C (DSC ; départ, capsule ouverte) ou il se situe entre 92 et   94 C,   avantageusement entre 92,5 et 93,   5 C   (DSC ; départ, capsule fermée). La base cristalline de citalopram est avantageusement sous forme racémique. 



   Les   expressions "sel brut" et "mélange brut" se   réfèrent respectivement au fait que le sel et le mélange comprennent des impuretés, en particulier des impuretés de   formule Il,   qui doivent être éliminées ou qu'il est désirable d'éliminer. 



   Le sel brut peut être un sel séparé directement du mélange réactionnel, ou bien le mélange réactionnel brut peut avoir été soumis à une certaine purification initiale, par exemple une recristallisation, et/ou un traitement au carbone activé ou gel de silice, et le sel formé ensuite par traitement avec un acide en utilisant des méthodes connues en pratique. Le sel peut être isolé par précipitation ou bien il peut exister dans un solvant, par exemple dans le mélange résultant directement de la synthèse du sel. 



   D'une façon similaire, le mélange brut comprenant du citalopram peut être obtenu directement de la synthèse du composé suivant l'un quelconque des procédés susmentionnés ou bien il peut avoir été soumis à une certaine purification initiale ou simultanée, par exemple une recristallisation, un traitement au carbone activé ou gel de silice. 



   La base de citalopram peut être libérée du sel brut en dissolvant le sel brut dans un mélange d'eau et d'un solvant organique et ensuite en ajoutant une base. Le solvant organique peut être du toluène, de l'acétate d'éthyle ou tout autre solvant approprié et la base peut être une base appropriée quelconque, avantageusement du NaOH ou NH3. D'une manière analogue, la base de citalopram peut, en fonction des nécessités, être libérée d'un mélange brut contenant du citalopram par traitement avec une base. 

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   Les mélanges bruts contenant la base de citalopram peuvent être soumis à une nouvelle purification et extraction, avant que la base ne soit précipitée sous forme cristalline. La base de citalopram peut être isolée par séparation de la phase organique, évaporation du solvant afin d'obtenir la base le plus probablement sous la forme d'huile et ensuite cristallisation de la base dans un solvant aprotique, tel qu'un alcane, notamment le n-heptane, l'hexane et l'isooctane, et les éthers de pétrole de haut et bas point d'ébullition et les aromatiques substitués, notamment le toluène et les xylènes. La base de citalopram cristalline peut être recristallisée dans les mêmes solvants. 



   Le sel de citalopram pharmaceutiquement acceptable, tel que le bromhydrate ou le chlorhydrate, peut être préparé par des méthodes connues en pratique. C'est ainsi que l'on peut faire réagir la base avec soit la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, avec un isolement ultérieur du sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès de l'acide dans un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le   dichlorométhane,   le sel se séparant alors de façon spontanée. Le bromhydrate ou chlorhydrate de citalopram obtenu par le procédé de l'invention a une pureté très élevée, avantageusement une pureté de plus de 99,8%, le plus avantageusement une pureté de plus de 99,9%.

   D'autres sels de citalopram, par exemple l'oxalate, peuvent également être obtenus sous une forme très pure par ce procédé. 



   Les réactions d'échange de cyanure mentionnées ci-dessus peuvent être réalisées comme décrit dans les demandes de brevet susmentionnées. 



   En particulier, lorsque Z est un halogène ou un groupe 
 EMI8.1 
 CFg-Fz-SO-O-dans tequet n est un nombre entier dans la gamme de 0-8 inclusivement, la conversion en un groupe cyano peut être réalisée par réaction avec une source de cyanure, par exemple KCN, NaCN, 

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 CuCN, Zn (CN) 2 ou   (R4) 4NCN,   dans lequel   R4 représente   quatre groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiés, en présence d'un catalyseur de palladium et d'une quantité catalytique de 
 EMI9.1 
 21 Cu+ ou Zn2+, ou avec Zn (CN) 2 en présence d'un catalyseur de palladium. 



   On utilise la source de cyanure en une quantité stoechiométrique ou en un excès, avantageusement on en utilise pour 1-2 équivalents par équivalent de matière de départ.   R4N+   peut d'une façon appropriée représenter (Bu)   Jst\   Le composé de cyanure est avantageusement NaCN ou KCN ou Zn (CN)   2.   



   Le catalyseur de palladium peut être un catalyseur contenant du Pd (O) ou (Pd (II) approprié quelconque, tel que Pd (PPh3) 4,   Pd2     (dba) 3,   Pd (PPh) 2CI2, etc. Le catalyseur de Pd est utilisé d'une façon appropriée à raison de 1-10, avantageusement de 2-6, le plus avantageusement d'environ 4-5 moles %. 



   Des quantités catalytiques respectivement de Cu+ et Zn2+ désignent des quantités sous-stoechiométriques telles que de 0, 1-5, avantageusement de 1-3%. D'une façon appropriée, on utilise environ 1/2 éq. par éq. de Pd. On peut utiliser n'importe quelle source appropriée de Cu+ et Zn++. Cu+ est avantageusement utilisé sous la forme de Cul et   Zn2+   est d'une façon approprié utilisé sous la forme du sel de Zn   (CN) :,.   



   Lorsque Z représente Br   ou), ta   conversion en un groupe cyano peut également être réalisée par réaction avec du Cu (CN) sans catalyseur. Suivant une forme de réalisation avantageuse, la réaction est réalisée à température élevée. 



   Suivant un autre aspect de l'invention, la réaction est réalisée dans un liquide ionique de la formule générale   (R5) 4N+'X.,   dans laquelle R5 représente des groupes alkyle ou bien deux des groupes R5 forment ensemble un cycle et   X- est le   contre-ion. Suivant une forme de réalisation de l'invention, (R5)4N+X- représente la formule : 

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 EMI10.1 
 
Suivant un autre aspect particulier, la réaction est réalisée avec des solvants apolares tels que le benzène, le xylène ou le mésitylène et sous l'influence de micro-ondes en utilisant par exemple l'appareil Synthewave 1000 (marque déposée) de la société Prolabo. 



  Suivant un aspect particulier, la réaction est réalisée sans l'addition de solvant. 



   Les intervalles de températures dépendent du type de la réaction. S'il n'y a pas de catalyseur, les températures avantageuses se situent dans la l'intervalle de   100-200oC.   Toutefois, lorsque la réaction est réalisée sous l'influence de micro-ondes, la température dans le mélange réactionnel peut s'élever au-dessus de   300 C.   Des intervalles de températures plus avantageux se situent entre   120-170 C.   L'intervalle le plus avantageux est de 130-150oC. Si un catalyseur est présent, l'intervalle de températures avantageux se situe entre 0 et   100 C.   Plus avantageux sont les intervalles de températures de   40-90 C.   Les intervalles de températures les plus avantageux se situent entre   50-90OC.   



   Les autres conditions réactionnelles, solvants, etc., sont les conditions conventionnelles utilisées pour ces réactions et peuvent être aisément déterminées par un spécialiste de la technique. 



   Lorsque Z représente Clou Br, la conversion en un groupe cyano peut également être réalisée par réaction avec une source de cyanure, par exemple KCN, NaCN, CuCN, Zn (CN) 2 ou (R4) 4NCN où (R4) 4 représente quatre groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiés, en présence d'un catalyseur de nickel. 

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   Le catalyseur de nickel peut être un complexe contenant du Ni (O) ou Ni   (Il)   approprié quelconque qui agit comme catalyseur, tel que Ni   (PPh3)3, (#-aryl)-Ni(PPh3)2Cl,   etc. Les catalyseurs de nickel et leur préparation sont décrits dans les demandes de brevet WO 96/11906, EP-A-613720 et EP-A-384392. 



   Suivant une forme de réalisation de l'invention, la réaction est réalisée en présence d'une quantité catalytique de Cu   ou Zn2+.   



   Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse, un complexe de nickel (0) est préparé in situ avant la réaction de cyanation par réduction d'un précurseur de nickel (II) tel que   NiCt   ou NiBr2 par un métal, tel que le zinc, le magnésium ou le manganèse en présence d'un excès de ligands complexes, avantageusement de la   triphénylphosphine.   



   Le catalyseur de Ni est utilisé d'une façon appropriée à raison de 0, 5-10, avantageusement 2-6, le plus avantageusement d'environ 4-5 moles %. 



   Des quantités catalytiques respectivement de   Cu+   et Zn2+ signifient des quantités sous-stoechiométriques telles que de 0,1-5, avantageusement 1-3%. On peut utiliser n'importe quelle source appropriée de Cu+ et   Zen2+.   Cu+ est avantageusement utilisé sous la forme de Cul et   Zn   est d'une façon appropriée utilisé sous la forme du sel de Zn (CN) 2 ou formé in situ par réduction d'un composé de nickel   (Il)   utilisant du zinc. 



   Les catalyseurs de Ni sont par exemple les catalyseurs de Ni (O), Pd (O) ou Pd (ll) tels que décrits par Sakakibara et col. dans Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Des catalyseurs avantageux 
 EMI11.1 
 sont les Ni (PPh3) 3, Pd (PPh3) et Pd (PPh) :, C) 2. 



   Les réactions peuvent être réalisées dans un solvant approprié quelconque comme décrit par Sakakibara et col. dans Bull. 

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 Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988). Des solvants avantageux sont l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le THF, le DMF et le NMP. 



   Lorsque Z représente CHO, la conversion en un groupe cyano peut être réalisée par conversion du groupe formyle en un groupe oxime ou similaire par la réaction avec un réactif R6-V-NH2 dans lequel   R6   représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou hétéroayle éventuellement substitué et V représente 0, N ou S, suivie d'une déshydratation avec un agent déshydratant usuel, par exemple le chlorure de thionyle, l'anhydride acétique/pyridine, la pyridine/HCI ou le pentachlorure de phosphore. Des réactifs R6-V-NH2 avantageux sont l'hydroxylamine et les composés dans   lesquels R6 représente   un groupe alkyle ou aryle et V représente N ou O. 



   Lorsque Z   représente-COOH, la   conversion en un groupe cyano peut être réalisée via le chlorure d'acide, l'ester ou l'amide correspondant. 



   Le chlorure d'acide est d'une façon appropriée obtenu par traitement de l'acide avec   POCI3,     PC ! g ou SOCt sans soivant   ou dans un solvant approprié, tel que le toluène ou le toluène comprenant une quantité catalytique de N, N-diméthylformamide. L'ester est obtenu par traitement de l'acide avec un alcool, en présence d'un acide, avantageusement un acide minéral ou un acide de Lewis, tel   que HC), HSO,   POCl3, POs ou   SOCI2.   Ou bien, l'ester peut être obtenu à partir du chlorure d'acide par réaction avec un alcool. L'ester ou le chlorure d'acide est alors converti en un amide ou par amidation avec de l'ammoniac ou une alkylamine, avantageusement la t-butyl amine. 



   La conversion en amide peut également être effectuée par réaction de l'ester avec de l'ammoniac ou une alkylamine sous pression et chauffage. 



   Le groupe amide est alors converti en un groupe cyano par déshydratation. L'agent déshydratant peut être un agent déshydratant 

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 approprié quelconque, et l'agent optimal peut aisément être déterminé par un spécialiste de la technique. Des exemples d'agents déshydratants appropriés sont   le SOCI2, le POCI3 et le PCI5, avantageusement le SOCI2.   



   Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse, on fait réagir l'acide carboxylique avec un alcool, avantageusement de l'éthanol, en présence de POCI3, afin d'obtenir l'ester correspondant, que l'on fait alors réagir avec de l'ammoniac pour donner ainsi l'amide correspondant, que l'on fait réagir à son tour   avec SOCI2   dans du toluène comprenant une quantité catalytique de N, N-diméthylformamide. 



   Ou bien, on peut faire réagir un composé dans lequel Z représente-COOH avec du chlorsulfonyl isocyanate afin de former le nitrile, ou le traiter avec un agent déshydratant et un sulfonamide. 



   Lorsque Z   représente -NHR1, dans lequel R1 est   de l'hydrogène, la conversion en cyano est avantageusement réalisée par diazotation et suivie d'une réaction avec CN-. Le plus avantageusement, on utilise NaN02 et CuCN et/ou NaCN. Lorsque   R1 est   un groupe alkylcarbonyle, il est initialement soumis à une hydrolyse en obtenant ainsi le composé correspondant dans   lequel R1 est   H, qui est le composé converti tel que décrit ci-dessus. L'hydrolyse peut être réalisée dans un environnement acide ou basique. 



   Les composés de formule Il peuvent être préparés comme décrit dans les publications de brevet DE 2. 657.013, WO 0011926 et WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 et WO 9900548. 



   Tout au long de la présente description et des revendications, le terme halogène signifie chloro, bromo ou iodo. 
 EMI13.1 
 



  Le terme alkyle se réfère à un groupe alkyle ramifié ou non ramifié, tel que le méthyle, l'éthyle, le 1-propyle, le 2-propyle, le 1-butyle, le 2-butyle, le 2-méthyl-2-propyle et le 2-méthyl-1-propyle. 

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   Le terme aryle se réfère à un groupe aromatique carbocyclique, en particulier un groupe phényle. Le terme aralkyl se réfère à un groupe arylalkyl dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis cidessus. Les groupes aryle et aralkyl peuvent éventuellement être substitués par exemple par des groupes alkyle, en formant par exemple un groupe tolyle. 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées d'une manière appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops, ou parentéralement sous la forme de solutions stériles pour injection usuelles. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrées oralement. 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles de la technique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient avec des adjuvants et/ou diluants ordinaires et en comprimant ensuite le mélange dans une machine à faire des comprimés conventionnelle. Des exemples d'adjuvants ou de diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser tout autre adjuvant ou additif tel que des colorants, aromatisants, agents de conservation, etc., pour autant qu'ils soient compatibles avec les ingrédients actifs. 



   En particulier, on peut préparer les formulations suivant l'invention par compression directe de citalopram en mélange avec des adjuvants ou diluants conventionnels. Ou bien, on peut utiliser un granulé humide ou un granulé fondu de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants ou diluants conventionnels pour la compression de comprimés. 

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   On peut préparer des solutions pour injection en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On peut ajouter n'importe quel additif approprié conventionnellement utilisé dans la technique, tel que agents de tonicité, agents de conservation, antioxydants, etc. 



   Suivant la présente invention, on a constaté que la base de citalopram était cristalline avec des cristaux blancs beaux et stables et on a constaté que la base pouvait être aisément cristallisée sous une forme très pure. C'est ainsi que l'on a obtenu par exemple une base de citalopram pure à plus de 99,8% en poids/poids par cristallisation à partir de bromhydrate pur jusqu'à 95% sans autre purification. Par conséquent, on a constaté que le procédé de l'invention pour la préparation de sels de citalopram donnait les sels sous la forme de produits très purs de qualité pharmaceutiquement acceptable. Par conséquent, le rendement peut être sensiblement amélioré pendant la fabrication de citalopram. 



   Finalement, on a constaté que la base de citalopram cristalline pouvait être amenée sous la forme de formulations solides très bonnes et stables avec des bonnes propriétés de libération. 



   L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants. 



  Exemple 1 Cristallisation de R. S-citalopram sous la forme de base libre 
 EMI15.1 
 1- (3-Diméthylaminopropyl)-1- (4'-fluorophényl)-1. 3-dihydrobenzofuranne- 5-carbonitrile On met en suspension du bromhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl) -1- ( 4'-fluorophényl) -1, 3-dihydrobenzofuranne-5-carbonitrile (101 grammes ; 0, 25 mole) préparé à partir de bromure de 1- (3-diméthylaminopropyl) -1- ( 4-fluorophényl) -1, 3-dihyd ro-5-isobenzofuranne, dans de l'eau (500 ml) et du toluène (500 ml). On ajoute du NaOH [60 ml ; 5N 

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 (aq)] et on agite le   mélange (pH > 10)   pendant 15 minutes avant de séparer les phases. La phase organique est lavée à l'eau   (2x100   ml) et filtrée sur un tampon facilitant la filtration.

   Les matières volatiles sont chassées sous vide et le composé en rubrique est obtenu sous la forme d'une huile. On ajoute du n-heptane (400 ml) et on chauffe le mélange à   70 C.   Par refroidissement, des cristaux se forment. Les cristaux blancs du composé en rubrique sont séparés par filtration et séchés à la température ambiante pendant la nuit sous vide. 



  Production : 75,4 grammes (93%). 



  DSC (départ, capsule ouverte) : 91,3-91,   8 C.   



  DSC (départ, capsule fermée) : 92,   8 C.   



  Pureté : [ > 99, 8% (aire de pic)]. 



  Analyse : calculé pour C20H21N2F101 : C : 74,04 ; H : 6, 54 ; N : 8,63. trouvé : C : 74,01 ; H : 6,49 ; N : 8, 59. 



    'H-RMN   (DMSO-d6, 500 MHz) : 1, 21 (1H, m), 1,29   (1 H,   m), 2,02 (6H, s), 
 EMI16.1 
 2, 09-2, 23 (4H, m), 5, 15 (1H, d, J=12, 5 Hz), 5, 22 (1H, d, J=12, 5 Hz), 7, 16 (2H, t, J=8, 5 Hz), 7, 60 (2H, dt, J=8, 5 Hz, J=1, 2 Hz), 7, 76 (1H, d, J=8, 5 Hz), 7, 79 (1H, d, J=8, 5 Hz), 7, 80 (1H, s), 13C-RMN (DMSO-d6, 125 MHz) : 21, 8, 38, 3, 45, 0, 58, 8, 71, 0, 90, 7, 110, 5, 115, 1 (d, J=22 Hz), 118, 8, 123, 1, 125, 1, 127, 0 (d, J=8 Hz), 132, 0, 140, 0 (d, J=3 Hz), 140, 5, 149, 5, 161, 3 (d, d=245 Hz). 



  Exemple 2 a) Un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique est rendu basique par l'addition de NaOH et la base de citalopram est extraite au toluène. Le toluène est évaporé et la base de citalopram obtenue est dissoute dans du n-heptane à température élevée. La base libre de citalopram très pure est précipitée par refroidissement. b) Un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique est rendu basique par l'addition de NaOH et la base de citalopram est extraite au toluène. Le toluène est évaporé et la base de citalopram 

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 obtenue est dissoute dans le méthanol. Le mélange est traité au carbone activé et filtré et le solvant est évaporé. La base libre purifiée est dissoute dans du n-heptane à température élevée.

   Ensuite, la base libre du citalopram très pure est précipitée par refroidissement. c) Un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique est rendu basique par l'addition de NaOH et la base de citalopram est extraite au toluène. La phase au toluène est traitée avec du gel de silice, le toluène est évaporé et la base de citalopram obtenue est dissoute dans du n-heptane à température élevée. La base libre de citalopram très pure est précipitée par refroidissement. d) Un mélange brut de citalopram et d'acide sulfurique est rendu basique par l'addition de NaOH et la base de citalopram est extraite au toluène. La phase au toluène est traitée au gel de silice, le toluène est évaporé et la base de citalopram obtenue est dissoute dans du méthanol. Le mélange est traité au carbone activé et filtré et le solvant est évaporé.

   La base libre purifiée est dissoute dans du n-heptane à température élevée. Ensuite, la base libre de citalopram extrêmement pure est précipitée par refroidissement. 



  Exemple 3 Granulation par voie humide et préparation de comprimés
La charge était de 200 g et la granulation a été réalisée dans un mélangeur à cisaillement élevé de laboratoire de petite échelle   (Micromélangeur).   



   La base de citalopram a été tamisée à travers une ouverture de tamis de 0,3 mm. Les ingrédients de la phase intragranulaire (1-4 dans le Tableau 1) ont été mélangés à   600 tours   par minute. 25 ml d'eau purifiée (5) ont été ajoutés en 30 secondes et la granulation terminée après un temps de traitement total de 4 minutes. Le granulé a été tamisé par voie humide à travers une ouverture de tamis de 0,7 mm et séché à   40 C   en 30 minutes à une humidité relative en 

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 équilibre de 32%. Le granulé séché a finalement été tamisé à travers une ouverture de tamis de 0,7 mm. 



   Le granulé séché a été mélange pendant 3 minutes avec la phase extragranulaire (6-7) dans un mélangeur Turbula et finalement mélangé avec le lubrifiant (8) pendant 30 secondes. 



   Tableau 1
Composition des comprimés 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> Matières <SEP> %
<tb> 1 <SEP> Citalopram <SEP> (base) <SEP> 16,00
<tb> 2 <SEP> Kollidon <SEP> VA64 <SEP> 2, <SEP> 32
<tb> 3 <SEP> Lactose, <SEP> 350 <SEP> mesh <SEP> 38, <SEP> 98
<tb> 4 <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 20, <SEP> 00
<tb> 5 <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> 25
<tb> 6 <SEP> Avicel <SEP> PH <SEP> 200 <SEP> (cellulose <SEP> microcristalline) <SEP> 20,00
<tb> 7 <SEP> Ac-Di-Sol <SEP> (Croscarmelose <SEP> sodium) <SEP> 2,00
<tb> 8 <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,7
<tb> 
 
On a produit des comprimés sur une machine à fabriquer des comprimés à un poinçon Korsch EKO. Les caractéristiques des comprimés sont indiquées dans le Tableau 2. 

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   Tableau 2 Caractéristiques des comprimés 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> Paramètres <SEP> Valeurs
<tb> Résistance <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> 20
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> nominal, <SEP> mg <SEP> 125
<tb> Diamètre <SEP> du <SEP> comprimé, <SEP> mm <SEP> 7
<tb> Forme <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> Enrobage <SEP> pelliculaire
<tb> (d'application <SEP> spéciale)
<tb> Temps <SEP> de <SEP> désagrégation <SEP> moyen, <SEP> min <SEP> 1, <SEP> 77
<tb> Résistance <SEP> à <SEP> l'écrasement <SEP> moyenne, <SEP> N <SEP> 69,1
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> moyen, <SEP> mg <SEP> 125, <SEP> 4
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> RSD, <SEP> % <SEP> 0,42
<tb> Friabilité, <SEP> % <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> 
 
Les comprimés produits avaient des propriétés techniques satisfaisantes. 



  Exemple 4 Granulation par voie humide
La charge était de 200 g. La base de citalopram a été tamisée à travers une ouverture de tamis de 0,3 mm. La granulation a été réalisée dans un mélangeur à cisaillement élevé de laboratoire de petite   échelle (Micromélangeur).   



   Les ingrédients de la phase intragranulaire (1-3 dans le Tableau 3) ont été mélangés à 1200 tours par minute. La température de la chemise était de   80 C.   Le procédé de granulation était terminé après 3,5 minutes. Le granulé a été tamisé à travers une ouverture de tamis de 1,0 mm et mélangé avec la phase extragranulaire (4,5) pendant 3 minutes et avec le lubrifiant (6) pendant 30 secondes. 

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   Tableau 3 Composition des comprimés 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> Matières <SEP> %
<tb> 1 <SEP> Citalopram <SEP> (base) <SEP> 16,00
<tb> 2 <SEP> Polyéthylèneglycol <SEP> 6000 <SEP> 9, <SEP> 14
<tb> 3 <SEP> Lactose, <SEP> 350 <SEP> mesh <SEP> 38, <SEP> 98
<tb> 4 <SEP> Avicel <SEP> PH <SEP> 200 <SEP> (cellulose <SEP> microcristalline) <SEP> 30, <SEP> 00
<tb> 5 <SEP> Kollidon <SEP> CL <SEP> (povidone <SEP> réticulée) <SEP> 4,00
<tb> 6 <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0, <SEP> 7
<tb> 
 
Les comprimés ont été produits sur une machine à fabriquer des comprimés à un poinçon Korsch EKO. Les caractéristiques des comprimés sont indiquées dans le Tableau 4. 



   Tableau 4
Caractéristiques des comprimés 
 EMI20.2 
 
<tb> 
<tb> Paramètres <SEP> Valeurs
<tb> Résistance <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> 20
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> nominal, <SEP> mg <SEP> 125
<tb> Diamètre <SEP> du <SEP> comprimé, <SEP> mm <SEP> 7
<tb> Forme <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> Enrobage <SEP> pelliculaire
<tb> (d'application <SEP> spéciale)
<tb> Temps <SEP> de <SEP> désagrégation <SEP> moyen, <SEP> min <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Résistance <SEP> à <SEP> l'écrasement <SEP> moyenne, <SEP> N <SEP> 55, <SEP> 5
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> moyen, <SEP> mg <SEP> 125,6
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> RSD, <SEP> % <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> Friabilité, <SEP> % <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> 
 
Les comprimés produits avaient des propriétés techniques satisfaisantes.

Claims

REVEND) C AT) ON S EMI21.1 - ------------------ 1.-Procédé de fabrication d'un sel de citalopram, caractérisé en ce que la base de citalopram est libérée et précipitée sous forme cristalline, éventuellement recristallisée une ou plusieurs fois, et ensuite convertie en un sel de celle-ci.
2.-Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la base de citalopram est libérée d'un sel brut ou d'un mélange brut de citalopram.
3.-Procédé de fabrication de base de citalopram ou d'un sel de citalopram, caractérisé en ce qu'une ou plusieurs impuretés de la formule : EMI21.2 dans laquelle Z est un halogène, un groupe - O-SOz-tCF-CFg, dans tequet n est égal à 0-8, ou un groupe-CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, où R2 et R3 sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle, aryle ou aralkyl éventuellement substitués, et RI est de l'hydrogène ou un groupe alkylcarbonyle, sont séparées d'un mélange brut de citalopram ou d'un sel brut de citalopram, par précipitation de la base de citalopram sous forme cristalline, éventuellement en recristallisant ladite base une ou plusieurs fois et/ou en convertissant la base précitée en un sel de celle-ci.
4. - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le mélange brut de citalopram contenant le composé de formule Il <Desc/Clms Page number 22> comme impureté, est préparé en soumettant un composé de formule Il à une réaction d'échange de cyanure avec une source de cyanure.
5. - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que Z est un halogène, en particulier du bromure ou du chlorure.
6. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le mélange brut de citalopram est soumis à une purification initiale avant que la base de citalopram ne soit précipitée sous forme cristalline.
7. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le mélange brut de citalopram est soumis à une purification initiale avant qu'un sel brut ne soit formé à partir dudit mélange brut.
8. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que la base de citalopram est libérée d'un sel brut ou d'un mélange brut de citalopram par traitement avec une base et éventuellement soumise à une purification ultérieure avant que la base de citalopram ne soit précipitée sous forme cristalline.
9. - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la base de citalopram est convertie en le sel de bromhydrate ou de chlorhydrate de citalopram.
10. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le sel brut est un sel de bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, oxalate, phosphate ou nitrate, avantageusement le sel de sulfate, bromhydrate ou chlorhydrate.
11. - Base cristalline de citalopram, ou sel de chlorhydrate ou bromhydrate de citalopram, caractérisé en ce qu'il a une pureté de plus de 99,8% en poids/poids, avantageusement de plus de 99,9% en poids/poids. <Desc/Clms Page number 23>
12. - Base cristalline de citalopram, ou sel de chlorhydrate ou bromhydrate de citalopram préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10.
13. - Base, sel de chlorhydrate ou de bromhydrate suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il a une pureté de plus de 99,9% en poids/poids, avantageusement de plus de 99,9% en poids/poids.
14.-Composition pharmaceutique contenant le sel de chlorhydrate ou de bromhydrate de citalopram suivant l'une quelconque des revendications 11 à 13, ou la base cristalline de citalopram.
15.-Composition pharmaceutique suivant la revendication 14, qui est un comprimé préparé par : a) compression directe de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables ; b) compression d'un granulé humide de citalopram, éventuellement en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables ; ou c) compression d'un granulé fondu de citalopram, éventuel- lement en mélange avec des adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
16.-Composition pharmaceutique suivant l'une ou l'autre des revendications 14 et 15, caractérisée en ce qu'elle contient le mélange racémique de base de citalopram, de chlorhydrate de citalopram ou de bromhydrate de citalopram.