JP3403203B2 - ダリフェナシン含有製剤 - Google Patents

ダリフェナシン含有製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ダリフェナシン（darifenacin）およびそ
の薬学的に許容しうる塩の薬剤剤形に関する。
ダリフェナシンは、（Ｓ）−２−｛１−［２−（2,3
−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−ピ
ロリジニル｝−2,2−ジフェニルアセトアミドであり、
欧州特許第Ｎ゜0388054号、実施例1Bおよび８で開示さ
れ且つそこで３−（Ｓ）−（−）−（１−カルバモイル
−1,1−ジフェニルメチル）−１−［２−（2,3−ジヒド
ロベンゾフラン−５−イル）エチル］ピロリジンと称さ
れている。それは、尿失禁および過敏性腸症候群の治療
で適用され、次の構造 を有する。臨床研究は、ダリフェナシンの主な代謝産物
が次の３′−ヒドロキシ誘導体 であることを示した。この代謝産物は、ダリフェナシン
と比較して、ムスカリン様M3受容体のM1受容体に対する
選択性が６倍少ないと考えられ、したがって、その代謝
産物は、ダリフェナシンに比べて、口内乾燥、錯乱およ
び鈍視覚（blurred vision）などの望ましくない副作用
を生じやすい。
本発明によれば、ダリフェナシンおよびその薬学的に
許容しうる塩の下方胃腸管への供給（例えば、徐放性製
剤で）は、全身循環中のダリフェナシン対代謝産物の比
率をより大きくすることが判明した。これは、ダリフェ
ナシンの生物学的利用能を増加させ、それが、望ましく
ない副作用を最小限にする。通常、より遅い放出速度
は、肝酵素に対する供給をより遅くし且つ投与された薬
物の代謝の度合いをより大きくするので、上記発見は意
外であった。
したがって、本発明により、ダリフェナシンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうるアジ
ュバント、希釈剤または担体を含む患者の胃腸管への投
与に適合した薬剤剤形であって、該剤形が、該患者の下
方胃腸管に対して少なくとも10重量％のダリフェナシン
またはその薬学的に許容しうる塩を供給するように適合
していることを特徴とする上記剤形を提供する。
本発明の剤形は、徐放性または遅放性型であってよ
く、したがって、ダリフェナシンまたはその薬学的に許
容しうる塩を、患者に対する該剤形の投与後の持続した
期間にわたってまたは該期間の後に患者の胃腸管に対し
て放出する。しかしながら、その剤形を肛門投与する場
合、慣用的な肛門用製剤を用いることができる。
「下方胃腸管」により、回盲連結部から直腸までの間
の胃腸管の部分を意味する。
本発明の製剤は非ヒト動物の治療でも有用でありうる
が、「患者」とは、主としてヒト患者を意味する。
好ましくは、本発明の剤形は、少なくとも25重量％、
更に好ましくは、50重量％のダリフェナシンまたはその
薬学的に許容しうる塩を下方胃腸管に対して供給するよ
うに適合している。
好ましくは、90重量％以下のダリフェナシンまたはそ
の薬学的に許容しうる塩を投薬から４時間後に放出し；
更に好ましくは、90重量％以下のダリフェナシンまたは
その薬学的に許容しうる塩を投薬から８時間後に放出
し；そして最も好ましくは、90重量％以下のダリフェナ
シンまたはその薬学的に許容しうる塩を投薬から16時間
後に放出する。
胃腸管の状態は、米国薬局方XXIIの1578頁で記載され
た40メッシュ（381μｍ開口）バスケット、100rpmの回
転速度および37℃の水を溶解媒質として有する装置１を
用いてin vitroで再現されると考えられる。したがっ
て、本発明の徐放性製剤は、言い換えると、ダリフェナ
シンまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許
容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む患者の
胃腸管への投与に適合した薬剤剤形であって、該剤形
が、米国薬局方XXIIの1578頁で記載された40メッシュ
（381μｍ開口）バスケット、100rpmの回転速度および3
7℃の水の溶解媒質を有する装置１において持続期間に
わたって該ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しう
る塩を放出するように適合していることを特徴とする上
記剤形として定義することができる。
具体的な経口剤形としては、 （ａ）ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩
がマトリックス中に埋封されていて、そこから拡散また
は浸蝕によって放出されるもの； （ｂ）ダリフェナシンまたはその薬学的に許容しうる塩
が多粒状コア中に存在するもの； （ｃ）開口部が与えられた不透過性コーティングが存在
していて、それを介してダリフェナシンまたはその薬学
的に許容しうる塩が放出されるもの； （ｄ）低水溶性のコーティングが存在するもの； （ｅ）半透過性コーティングが存在するもの； （ｆ）ダリフェナシンがイオン交換樹脂複合体として存
在するもの；および （ｇ）ダリフェナシンを胃腸管の特定の地点で放出させ
る拍動性装置がある。
徐放を達成する上の手段のいくつかを組合せることが
でき；例えば、活性化合物を含有するマトリックスを多
粒状物に成形してよいおよび／または開口部が与えられ
た不透過性コーティングでコーティングしてよいことは
当業者に明らかであろう。
それぞれの種類を順に論及すると、 （ａ）好ましいマトリックス系の場合、活性化合物は、
水性環境中への活性化合物の放出を遅延させるのに役立
つ別の材料のマトリックス中に埋封されているまたは分
散している。適当なマトリックス材料としては、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピ
ルセルロースがある。本発明によるマトリックス製剤
は、好ましくは、高分子量（すなわち、85,000〜95,000
質量単位）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
む。
（ｂ）多粒状コアの場合、活性化合物は、アジュバン
ト、希釈剤または担体も含む多数の粒子中に存在してい
る。適当なアジュバント、希釈剤および担体としては、
微結晶性セルロース（好ましくは、50μｍの粒度を有す
る）およびラクトース（好ましくは、110メッシュ（13
7.5μｍ開口）と同等の粒度を有する）がある。典型的
に、配合成分は湿潤素材に成形され、これを押出し且つ
球状にしてビーズを成形した後、それを乾燥させる。
（ｃ）不透過性コーティングは、活性化合物を含有する
錠剤に対して適用される。「不透過性」とは、製剤の予
定の放出期間中にコーティングを越える活性化合物の輸
送がほとんど起こりえないことを意味する。適当な材料
としては、薄膜形成ポリマーおよびろう［例えば、ポリ
（エチレン酢酸コビニル）、ポリ（塩化ビニル）、エチ
ルセルロースおよび酢酸セルロースなどの熱可塑性ポリ
マー］があり、そのコーティング厚みは、好ましくは、
100μｍより大である。開口部は、孔を開けることによ
って、またはコーティング製剤が円錐形の場合、先端を
切断除去することによって形成することができる。
（ｄ）低水溶性のコーティングとしては、ポリマーがあ
る。このようなポリマーの溶解性は、pH依存性であるこ
とがあり、例えば、pH＜５で実質的に不溶性であり（し
たがって、胃中では溶解が起こらない）且つpH＞５で水
溶性である。好ましいpH感受性ポリマーとしては、セラ
ック、フタル酸誘導体（酢酸フタル酸セルロース、ポリ
酢酸フタル酸ビニルを含む）、ポリアクリル酸誘導体、
並びに酢酸ビニルおよびクロトン酸コポリマーがある。
（ｅ）半透過性膜コーティングは、その膜を越えてまた
は膜内の液体充填細孔を介して活性化合物を拡散させ
る。適当なコーティング材料としては、セルロースエス
テルまたはエーテルなどのポリマーおよびアクリル酸ポ
リマーがある。好ましい材料としては、エチルセルロー
ス、酢酸セルロースおよび酢酪酸セルロースがある。
（ｆ）ダリフェナシンレジネートは、陰イオン交換樹脂
ビーズ（例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）
をダリフェナシンの酸付加塩で処理することによって製
造することができる。
（ｇ）拍動性装置は、胃腸管の様々な地点で薬物を放出
する能力を有する。それらは、放出を引き起こす浸透ポ
テンシャル（米国特許第Ｎ゜3,952,741号を参照された
い）またはpHの変化若しくは微生物分解によるポリマー
性材料の浸蝕に依ることがありうる。適当なポリマー性
材料としては、ペクチン［ルビンスタイン（Rubinstei
n）ら,1991,結腸供給系としてのペクチン塩,Proceed.In
tern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.］、メタクリレ
ート−ガラクトマンナン［レーマン（Lehman）ら,1991,
結腸特異的薬物供給用メタクリレート−ガラクトマンナ
ンコーティング，同書中］、アゾボンド含有物質［コペ
コバ（Kopeckova）ら,1991,結腸特異的薬物供給用生体
粘着性ポリマー，同書中］、コンドロイチン［シントヴ
（Sintov）ら,1991,カニューレ挿入されたイヌモデルで
の修飾コンドロイチンを用いるインドメタシンの結腸投
与，同書中］、デキストランヒドロゲル［ブロンステッ
ド（Bronsted）ら,1993,結腸への制御薬物供給用に設計
された新規ヒドロゲル系，同書中］、メタクリル酸コポ
リマー［シーフケ（Siefke）ら,1993,結腸特異的薬物供
給用のβ−シクロデキストリンマトリックスフィルム，
同書中］およびアミロース［ミロジェビク（Milojevi
k）ら，結腸特異的薬物供給用のアミロースコーティン
グペレットのin vitroおよびin vivo評価，同書中］が
ある。胃腸管の特定の地点への供給はまた、多層錠剤
［ガザニガ（Gazzaniga）ら,1993,結腸特異的放出用の
時間依存性経口供給系，同書中］またはカプセル中のヒ
ドロゲルプラグ［ビンス（Binns）ら，拍動性薬物供給
を与えるpH依存性PEG基剤ヒドロゲルの適用］を用いて
行うことができる。
好ましくは、本発明の剤形の場合、ダリフェナシンは
（ダリフェナシンがイオン交換樹脂複合体として存在す
る場合を除き）その臭化水素酸塩の形である。
好ましい経口製剤は、無水二塩基性リン酸カルシウム
およびステアリン酸マグネシウムと一緒に高分子量ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースマトリックス中のダリ
フェナシン臭化水素酸塩から本質的に成る錠剤である。
その錠剤は、慣用法によって着色コーティングされてい
てよい。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースは錠剤の56〜58％w/wを構成し、ステアリン酸マグ
ネシウムは錠剤の約１％を構成し、そしてダリフェナシ
ン臭化水素酸塩および無水二塩基性リン酸カルシウムは
その残余を構成する。ダリフェナシン臭化水素酸塩含量
は、供給される投薬量に応じて4mg〜54mg/錠剤であって
よい。このような錠剤は、毎日１回の投与に適当であろ
う。
好ましくは、本発明の剤形は、経口投与に適合してい
るが、それらを肛門投与用に適合させてもよい。肛門坐
剤は、慣用法を用いて活性成分を硬化油またはろう中に
分散させることによって製造することができる。
本発明のもう一つの態様により、過敏性腸症候群また
は尿失禁の治療方法であって、このような治療を必要と
している患者の下方胃腸管に対してダリフェナシンまた
はその薬学的に許容しうる塩を供給することを含む上記
方法を提供する。該方法は、このような治療を必要とし
ている患者の胃腸管に対して本発明の剤形を投与するこ
とによって行うことができる。
本発明を次の実施例で例証するが、ここにおいて、次
の材料を用いる。
メトセル（Methocel）TMK4M−数平均分子量が89,000
の高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース。それ
は米国薬局方で2208として分類され、２％水中溶液は40
00cpsの名目粘度を有する。それは、19〜24％のメトキ
シ含量および７〜12％のヒドロキシプロポキシ含量を有
する； メトセルTME4M−数平均分子量が93,000の高分子量ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース。それは米国薬局方
で2910として分類され、２％水中溶液は4000cpsの名目
粘度を有する。それは、28〜30％のメトキシ含量および
７〜12％のヒドロキシプロポキシ含量を有する； メトセルTMK100LV−低分子量ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース。それは米国薬局方で2208として分類さ
れ、２％水中溶液は100cpsの名目粘度を有する。それ
は、19〜24％のメトキシ含量および７〜12％のヒドロキ
シプロポキシ含量を有する； クルセル（Klucel）EFTM−数平均分子量が60,000のヒ
ドロキシプロピルセルロース； エトセル（Ethocel）TM−エチルロース； アビセル（Avicel）TMPH101−平均粒度50μｍの微結
晶性セルロース； ラクトース標準（Regular）−110メッシュ（137.5μ
ｍ開口）と同等の粒度を有するラクトース； ラクトースファストフロ（Fast Flo）TM−噴霧乾燥ラ
クトース；および エムコンプレス（EmcomPress）TM−二塩基性リン酸カ
ルシウム（無水物）。
エーロシル（Aerosil）200−コロイド無水シリカ 実施例１（比較） 速放性マトリックス錠剤 メトセルK4M、K100LVプレミアム、ダリフェナシンお
よびファストフロラクトースを、ターブラ（Tarbula）
ブレンダー中で10分間混合した。次に、その混合物を、
30メッシュ（500μｍ開口）スクリーンを用いてふるい
且つ更に10分間再混合した。ステアリン酸マグネシウム
を、30メッシュ（500μｍ開口）スクリーンを介してふ
るい、そしてその混合物に対して加えた後、更に５分間
混合した。次に、その配合物を、錠剤成形機上で8mm丸
形標準凸状成形型を用いて圧縮して、1250個の錠剤を製
造した。
実施例２ 中放出性マトリックス錠剤 メトセルK4M、E4M、ダリフェナシンおよびファストフ
ロラクトースを、適当なブレンダー中で10分間混合し
た。次に、その混合物を、30メッシュ（500μｍ開口）
スクリーンを用いてふるい且つ更に10分間再混合した。
ステアリン酸マグネシウムを、30メッシュ（500μｍ開
口）スクリーンを介してふるい、そしてその混合物に対
して加えた後、更に５分間混合した。次に、その配合物
を、錠剤成形機上で8mm丸形標準凸状成形型を用いて圧
縮して、1250個の錠剤を製造した。
実施例３ 徐放性マトリックス錠剤 メトセルK4M、ダリフェナシンおよび無水二塩基性リ
ン酸カルシウムを、ターブラブレンダー中で10分間混合
した。次に、その混合物を、30メッシュ（500μｍ開
口）スクリーンを用いてふるい且つ更に10分間再混合し
た。ステアリン酸マグネシウムを、30メッシュ（500μ
ｍ開口）スクリーンを介してふるい、そしてその混合物
に対して加えた後、更に５分間混合した。次に、その配
合物を、錠剤成形機上で8mm丸形標準凸状成形型を用い
て圧縮して、1250個の錠剤を製造した。
実施例４ カプセル封入コーティングコア多粒状剤 （ａ）非コーティングコアの製造 アビセルPH101、ラクトース標準、ダリフェナシンお
よびフマル酸を、アペックス（Apex）2L Ｙコーン中で
10分間混合した。次に、その混合物を、30メッシュ（50
0μｍ開口）スクリーンを用いてふるい且つ更に10分間
再混合した。精製水を加えて、押出しやすい湿潤素材を
形成した。得られた湿潤素材を、ニカ（Nica）E140押出
機（1mmスクリーン）を用いて押出した後、カレバ（Cal
eva）スフェロナイザーを用いて球状にして多粒状ビー
ズを成形した。次に、そのビーズを、50℃のベッド温度
を用いて１時間乾燥させて、過剰の水分を除去した。
（ｂ）最終製剤の製造 白色サイズ２ゼラチンカプセルシェル中に充填され
た。
酢酸エチルおよびイソプロピルアルコールを適当な容
器中で撹拌して、確実に完全に混合させた。この混合物
に対して、クルセルEFおよびエチルセルロースN10を加
え、そしてその溶液を完全な溶解が起こるまで撹拌し
た。未コーティングビーズを流動層コーターに加え、そ
して40℃の入口温度を用いて、クルセルEFおよびエチル
セルロースN10を含有する溶液でビーズをコーティング
した。コーティングが完了した時点で、約50℃のベッド
温度を用いてビーズを10分間乾燥させた。コーティング
ビーズをカプセルシェル中に充填した後、投与した。
実施例５ イオン交換樹脂製剤 エデト酸二ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸
ナトリウムを水中に懸濁させた。次に、この懸濁液を撹
拌しながら50℃まで加熱した。次に、ダリフェナシン臭
化水素酸塩をその懸濁液に対して加え、そしてその懸濁
液を50℃で更に２時間撹拌した。次に、ポリスチレンス
ルホン酸ダリフェナシンを濾去し且つ臭化物イオンがな
くなるまで洗浄した。次に、ダリフェナシンレジネート
を真空下において25℃で約16時間乾燥させた。
実施例６（比較） 即放出性7.5mgカプセル ラクトース1467.2gを、ダリフェナシン臭化水素酸塩
全部に対して加え且つアペックス8Lダブルコーンタンブ
リングブレンダー中で20分間混合した。次に、これを、
フィツミル（Fitzmil）（ハンマー順方向、高速）を用
いて1mmスクリーンを介して粉砕し、そしてその粉砕機
を残りのラクトース（4800.0g）で洗浄した。次に、こ
のラクトース、エーロシル200およびトウモロコシデン
プンを、最初に製造されたダリフェナシン臭化水素酸塩
／ラクトースプレブレンドに対して加え、そしてガード
ナー（Gardner）28Lダブルコーンタンブリングブレンダ
ー中で20分間混合した。次に、この配合物を、フィツミ
ル（ナイフ順方向、低速）を用いて1mmスクリーンを介
して通過させた後、28Lブレンダーを用いて更に20分間
混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム（88.88g）
を加え、そして混合を、28Lブレンダーを用いて５分間
続けた。次に、ザナシ（Zanasi）カプセル充填機を用い
て、最終配合物をサイズ２硬質ゼラチンカプセルシェル
中に封入した。
実施例７ in vitro放出速度の測定 溶解法 実施例１〜４の製剤の溶解は、回転バスケット装置
（装置１、米国薬局方XXII、1578頁）を用いて行われ
た。製剤をバスケット（40メッシュ、381μｍ開口）中
に、水900ml中において37℃＋／−0.5℃で100rpmの回転
速度を用いて入れた。指定の時間間隔で、10mlアリコー
トを、溶解媒質の表面と容器壁から1cm以上のバスケッ
ト上部との中間区域からの溶解容器から取出した。最初
の7mlを捨て、そして残りの溶液を、引続きの分析のた
めにHPLCバイアルに移した。
実施例５の製剤からのダリフェナシンの放出は、米国
薬局方XXIII装置４（1794頁）によって測定された。250
ml/時の流量を用い、次のpHを有する37℃の溶液を用い
て放出を評価した。
０〜１時間,pH1.5;1〜２時間,pH2.5;2〜3.5時間,pH4.5;
3.5〜５時間,pH6.9;5〜24時間,pH7.2。
実施例６の製剤の溶解は、回転バスケット装置（装置
１、米国薬局方XXII、1578頁）を用いて行われた。製剤
をバスケット（40メッシュ、381μｍ開口）中に、水900
ml中において37℃＋／−0.5℃で100rpmの回転速度を用
いて入れた。指定の時間間隔で、溶解媒質の20mlアリコ
ートを、溶解媒質の表面と容器壁から1cm以上のバスケ
ット上部との中間区域から取出した。そのアリコートを
濾過し（0.45μm,アクロディスク（Acrodisc））、そし
て濾液の最初の5mlを捨てた。次に、残りの濾液5mlを、
水／メタノールの1:1（v/v）溶液を用いて25mlまで希釈
した後、HPLCによって分析した。
分析 実施例１〜５の製剤について、BDSハイパーシル（Hyp
ersil）C18カラムを用いて高性能液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）を行った。用いられた移動相は、水性0.03M
オルトリン酸二水素カリウム,pH3.5/メタノール（1000:
800v/v）であり、37℃で1.5ml/分の流量および20μＬの
試料寸法を用いた。検出は、288nm（スリット幅18nm）
の励起波長および320nm（スリット幅18nm）の発光波長
で操作する蛍光によった。
実施例６の製剤については、ノバパック（Novapack）
C18カラムを用いて高性能液体クロマトグラフィー（HPL
C）を行った。移動相は、0.2％v/vトリエチルアミン含
有水性0.01M酢酸ナトリウム,pH6.0/メタノール／アセト
ニトリル（45:54:1,v/v/v）であり、1.0ml/分の流量お
よび50μＬの試料寸法を用いた。検出は、230nmでの紫
外分光法によった。
結果 実施例１製剤（比較）時間（時） 放出％（範囲） １ 65（52〜81） ２ 80（72〜92） ４ 91（87〜96） 実施例２製剤時間（時） 放出％ １ 41（38〜46） ４ 77（73〜81） ８ 95（94〜96） 実施例３製剤時間（時） 放出％ １ 6（５〜７） ８ 42（36〜44） 16 67（59〜70） 実施例４製剤時間（時） 放出％ １ 11（９〜15） ４ 58（50〜70） ８ 98（95〜103） 実施例５製剤時間（時） 放出％ １ 11（10〜12） ２ 25（24〜27） ６ 55（51〜59） 12 79（77〜82） 18 90（89〜91） 24 94（93〜95） 実施例６製剤時間（時） 放出％ 0.25 94 0.5 99 0.75 98 実施例８ 臨床薬動学実験 即放出性製剤と比較された、徐放性製剤として与えら
れた場合のダリフェナシンおよび３′−ヒドロキシ代謝
産物の生物学的利用能を研究する四元の多数回量交差実
験を行った。13人の正常男性に、実施例１〜３の製剤を
６日間毎日、更には、実施例６の製剤を１日３回与え
た。薬物および代謝産物検定のための血漿試料を、各実
験期間の投薬最終日に24時間にわたって採取した。薬動
学的パラメーター（24時間にわたる濃度−時間曲線下面
積AUC、最大濃度および投薬から24時間後の濃度）が、
薬物および代謝産物両方について得られた。下記の表
は、ダリフェナシンおよび代謝産物に関するAUC値の比
率（AUCダリフェナシン:AUC代謝産物）並びに製剤対即
放出性カプセルに関するダリフェナシン（Ｆ
relダリフェナシン）および代謝産物（Ｆrel代謝産物）
の相対生物学的利用能を示す。
ダリフェナイン：代謝産物のAUC比および即放出性カプ
セルに対する相対生物学的利用能（Frel） これらのデータは、ダリフェナシンを本発明による徐
放性製剤で投与した場合に、ダリフェナシンの代謝産物
にまさる相対生物学的利用能が増加することを示してい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンフリー，マイケル・ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ内 (72)発明者 ニコルズ，ドナルド・ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード，ファイザー・セントラ ル・リサーチ内 (56)参考文献 特開 平２−282360（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4025 A61K 9/02 A61K 9/22 A61K 47/38 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ダリフェナシンまたはその薬学的に許容し
    うる塩、および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈
    剤または担体を含む患者の胃腸管への投与に適合した薬
    剤剤形であって、該剤形中のダリフェナシンまたはその
    薬学的に許容しうる塩が： （ａ）マトリックス中に埋封されていて、そこから拡散
    または浸蝕によって放出されるもの； （ｂ）多粒状コア中に存在するもの； （ｃ）開口部が与えられた不透過性コーティングが存在
    していて、それを介して放出されるもの； （ｄ）低水溶性のコーティングを介して放出されるも
    の； （ｅ）半透過性コーティングを介して放出されるもの； （ｆ）イオン交換樹脂として存在するもの； （ｇ）拍動性装置によって胃腸管の特定の地点で放出さ
    れるもの；または （ｈ）肛門用製剤中に含まれるもの； であり、該剤形が、該患者の下方胃腸管に対して少なく
    とも10重量％のダリフェナシンまたはその薬学的に許容
    しうる塩を供給するように適合していることを特徴とす
    る上記剤形。
  2. 【請求項２】少なくとも50重量％のダリフェナシンまた
    はその薬学的に許容しうる塩を下方胃腸管に対して供給
    するように適合している請求項１に記載の剤形。
  3. 【請求項３】ダリフェナシンまたはその薬学的に許容し
    うる塩を、患者に対する前記剤形の投与後の持続した期
    間にわたってまたは該期間の後に患者の胃腸管に対して
    放出するように適合している請求項１または請求項２に
    記載の剤形。
  4. 【請求項４】90重量％以下のダリフェナシンまたはその
    薬学的に許容しうる塩を投薬から４時間後に放出する請
    求項３に記載の剤形。
  5. 【請求項５】90重量％以下のダリフェナシンまたはその
    薬学的に許容しうる塩を投薬から８時間後に放出する請
    求項３に記載の剤形。
  6. 【請求項６】90重量％以下のダリフェナシンまたはその
    薬学的に許容しうる塩を投薬から16時間後に放出する請
    求項３に記載の剤形。
  7. 【請求項７】ダリフェナシンがその臭化水素酸塩の形で
    ある請求項１〜６のいずれか１項に記載の剤形。
  8. 【請求項８】経口投与に適合している請求項１〜７のい
    ずれか１項に記載の剤形。
  9. 【請求項９】ダリフェナシンまたはその薬学的に許容し
    うる塩が、それを拡散によって放出させるマトリックス
    中に埋封されている請求項１〜８のいずれか１項に記載
    の剤形。
  10. 【請求項１０】マトリックス材料が高分子量ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースである請求項１〜９のいずれ
    か１項に記載の剤形。
  11. 【請求項１１】肛門投与に適合している請求項１〜７の
    いずれか１項に記載の剤形。
  12. 【請求項１２】坐剤である請求項11に記載の剤形。
  13. 【請求項１３】ダリフェナシンまたはその薬学的に許容
    しうる塩を高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スと一緒に混合することを含む請求項10に記載の剤形の
    製造方法。
  14. 【請求項１４】ダリフェナシンまたはその薬学的に許容
    しうる塩、および薬学的に許容しうるアジュバント、希
    釈剤または担体を含む患者の胃腸管への投与に適合した
    薬剤剤形であって、該剤形中のダリフェナシンまたはそ
    の薬学的に許容しうる塩が： （ａ）マトリックス中に埋封されていて、そこから拡散
    または浸蝕によって放出されるもの； （ｂ）多粒状コア中に存在するもの； （ｃ）開口部が与えられた不透過性コーティングが存在
    していて、それを介して放出されるもの； （ｄ）低水溶性のコーティングを介して放出されるも
    の； （ｅ）半透過性コーティングを介して放出されるもの； （ｆ）イオン交換樹脂として存在するもの； （ｇ）拍動性装置によって胃腸管の特定の地点で放出さ
    れるもの；または （ｈ）肛門用製剤中に含まれるもの； であり、該剤形が、米国薬局方XXIIの1578頁で記載され
    た40メッシュ（381μｍ開口）バスケット、100rpmの回
    転速度および37℃の水を溶解媒質として有する装置１に
    おいて持続期間にわたって該ダリフェナシンまたはその
    薬学的に許容しうる塩を放出するように適合しているこ
    とを特徴とする上記剤形。
  15. 【請求項１５】90重量％以下のダリフェナシンまたはそ
    の薬学的に許容しうる塩を４時間後に放出する請求項14
    に記載の剤形。
  16. 【請求項１６】90重量％以下のダリフェナシンまたはそ
    の薬学的に許容しうる塩を８時間後に放出する請求項14
    に記載の剤形。
  17. 【請求項１７】90重量％以下のダリフェナシンまたはそ
    の薬学的に許容しうる塩を16時間後に放出する請求項14
    に記載の剤形。
  18. 【請求項１８】ダリフェナシンがその臭化水素酸塩の形
    である請求項14〜17のいずれか１項に記載の剤形。
  19. 【請求項１９】経口投与に適合している請求項14〜18の
    いずれか１項に記載の剤形。
  20. 【請求項２０】ダリフェナシンまたはその薬学的に許容
    しうる塩が、それを拡散によって放出させるマトリック
    ス中に埋封されている請求項14〜19のいずれか１項に記
    載の剤形。
  21. 【請求項２１】マトリックス材料が高分子量ヒドロキシ
    プロピルメチルセルロースである請求項14〜20のいずれ
    か１項に記載の剤形。
  22. 【請求項２２】肛門投与に適合している請求項14〜18の
    いずれか１項に記載の剤形。
  23. 【請求項２３】坐剤である請求項22に記載の剤形。
  24. 【請求項２４】ダリフェナシンまたはその薬学的に許容
    しうる塩を高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロー
    スと一緒に混合することを含む請求項21に記載の剤形の
    製造方法。
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