BE1018733A3 - Dispositif pour la delivrance d'un agent therapeutique. - Google Patents
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Abstract
L'invention se rapporte … un cath‚ter d'injection 1 pour la d‚livrance d'un agent th‚rapeutique dans un substrat 8 comprenant un ou plusieurs lumens 10 et un ‚l‚ment de d‚livrance 2, ledit lumen 10 servant de guide audit ‚l‚ment de d‚livrance2 … l'ext‚rieur du substrat 8, caract‚ris‚ en ce que ledit ‚l‚ment d‚livrance 2 comprend un manchon 14 et un ‚l‚ment de per‡age 12, ledit manchon 14 ‚tant positionn‚ autour de l"‚l‚ment de per‡age 12 et comportant une pluralit‚ d'ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extr‚mit‚ distale 16. L'invention se rapporte ‚galement … un proc‚d‚ de d‚livrance d'un agent th‚raapeutique dans un substrat 8.
Description
Dispositif pour la délivrance d’un agent thérapeutique Domaine technique
[0001] L’invention se rapporte au domaine des cathéters d’injection. Plus particulièrement, l’invention se rapporte à un cathéter d’injection pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat et un procédé d’injection d’un agent thérapeutique dans un substrat.
Description de l’état de la technique
[0002] Les maladies cardio-vasculaires sont parmi les causes principales des décès dans le monde. Les crises cardiaques et les infarctus du myocarde peuvent causer une mort immédiate ou un taux de morbidité relativement important compte tenu des dommages irréversibles causés au cœur. La prévention et le traitement de ces maladies sont donc un enjeu majeur et de nombreux efforts cliniques sont réalisés pour améliorer les soins et les traitements des troubles cardiaques.
[0003] La médecine régénératrice est une des voies de recherche actuelle pour réduire les dysfonctionnements cardiaques (Sherman, Basic Appi Myol. 13(1) 11-14). Celle-ci implique l’implantation de solutions thérapeutiques directement dans le muscle cardiaque. De nombreuses solutions thérapeutiques peuvent être administrées par cette voie comme par exemple des compositions thérapeutiques à base de cellules souches. Ces thérapies sont prometteuses mais souffrent de problèmes récurrents jusqu’à présent non résolus. Une de ces limitations consiste en la faible rétention des solutions thérapeutiques injectées dans le muscle cardiaque, du fait de la porosité de celui-ci. Ce taux de rétention est variable mais ne s’étend pas au-delà de 5 à 10 % suivant les méthodes d’injection utilisée (Bartunek et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2009). Ce faible taux de rétention implique donc une efficacité non optimale de ces solutions thérapeutiques.
[0004] Les solutions thérapeutiques sont généralement administrées à l’aide de dispositifs médicaux tels que, par exemple, des cathéters d’injection. La configuration de ces dispositifs médicaux, i.e. du cathéter d’injection, influence directement l’efficacité et la qualité de l’injection. Dans Journal of
Molecular and Cellular Cardiology, 2008, 44, 473-476, les désavantages de plusieurs systèmes de délivrance sont répertoriés en fonction du type d’injection (épicardiaque, endocardiaque, intracoronaire ou intraveineuse). Dans le cadre d’une injection endocardiaque, le risque de perforation du muscle cardiaque est mis en exergue car une telle complication peut conduire au décès du patient.
[0005] On connaît par EP 1 301 228 un système de déploiement destiné au cœur. Le système est un cathéter d’injection dont l’extrémité en contact avec le muscle cardiaque est munie d’un trou sur l’une de ces faces. Un matériau cellulaire peut alors être éjecté dans le muscle cardiaque par l’intermédiaire dudit trou. Cependant, l’injection du matériau cellulaire se fait à un endroit précis et isolé du muscle cardiaque ne favorisant pas sa diffusion. De plus, lors du retrait de l’extrémité, une partie du matériau cellulaire peut être délivré dans le ventricule. Outre, une faible rétention dans le tissu cardiaque et un risque de perforation du muscle cardiaque, l’injection en un point isolé peut favoriser la formation d’œdème.
[0006] On connaît par US 2007/005018 un système de cathéter d’injection direct comprenant une tube d’insertion creux (410) pourvu d’aiguilles courbées (310) et munies d’ouvertures (734) à leur extrémité. Lesdits éléments sont utilisés pour ancrer le tube d’insertion dans le muscle cardiaque et réduire partiellement les risques de perforation à travers celui-ci. Les ouvertures placées sur lesdits éléments servent à injecter la solution thérapeutique à une faible vitesse. Cependant, le système proposé ne permet pas de contrôler la pression d’injection et la diffusion de la solution thérapeutique au sein du muscle cardiaque. De plus, de part sa structure, les aiguilles courbées (310) ne peuvent pas comporter un nombre d’ouvertures trop important au risque de modifier sa rigidité et donc d’empêcher une bonne pénétration de l’aiguille dans le muscle cardiaque. Ceci limite donc les possibilités d’administrer rapidement une quantité importante d’agent thérapeutique sans risques d’œdème.
[0007] Il existe donc un besoin pour un cathéter d’injection capable de délivrer un agent thérapeutique dans un substrat tel que la diffusion de l’agent thérapeutique dans ledit substrat est contrôlée tout en minimisant les risques de perforation du substrat, et tout en maximisant la rétention de l’agent thérapeutique dans le substrat. Il existe également un besoin pour un cathéter d’injection capable de délivrer un agent thérapeutique dans un substrat sur une plus grande partie de la surface perforée tout en limitant les risques d’œdème à l’endroit de l’injection.
Résumé de l’invention
[0008] La présente invention vainc tout ou partie des obstacles et des désavantages des techniques conventionnelles et peut également offrir d’autres avantages non envisagés avec des appareils conventionnels.
[0009] Suivant un premier aspect de l’invention, un cathéter d’injection pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat est fourni. Ledit cathéter d’injection comprend un ou plusieurs lumens et un élément de délivrance, ledit lumen servant de guide audit élément de délivrance à l’extérieur du substrat, caractérisé en ce que ledit élément délivrance comprend un manchon et un élément de perçage, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant une pluralité d’ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale. La présence d’un élément de délivrance comportant une partie perforante rigide et une partie ouverte destinée à l’administration de l’agent thérapeutique permet un meilleur contrôle et une meilleure diffusion dudit agent thérapeutique dans le substrat. Cela permet également d’injecter sur une plus grande partie du substrat une quantité plus importante dudit agent thérapeutique sans présence de problèmes liés à la perforation du substrat.
[0010] Suivant un second aspect de l’invention, un procédé de délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat par un cathéter d’injection selon l’invention est fourni. Ledit procédé comprend les étapes suivantes de : -positionner l’extrémité distale dudit cathéter d’injection sur la surface du substrat, -faire glisser l’élément de délivrance dudit cathéter d’injection comprenant un élément de perçage et un manchon, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant une pluralité d’ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale, à l’intérieur dudit un ou plusieurs lumens dudit cathéter d’injection, -déployer l’élément de perçage à l’intérieur du substrat et faire glisser ledit manchon autour de l’élément de perçage, -retirer ledit élément de perçage du substrat, et -injecter l’agent thérapeutique dans le substrat par l’intermédiaire dudit manchon.
[0011] Suivant un autre aspect, l’invention se rapporte à l’utilisation du cathéter d’injection selon l’invention pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat. Préférentiellement, le substrat est le myocarde. Préférentiellement, l’agent thérapeutique est une solution contenant des cellules dérivées de cellules souches.
Brève description des dessins
[0012] FIG. 1A représente un cathéter d’injection selon un mode de réalisation particulier de l’invention.
[0013] FIG. 1B représente une coupe transversale d’un manchon d’un élément de délivrance selon un mode de réalisation de l’invention.
[0014] FIG. 2 représente un élément de délivrance comportant un manchon et un élément de perçage selon un mode de réalisation particulier de l’invention.
[0015] FIG. 3 représente un élément de délivrance comportant un manchon et un élément de perçage selon un autre mode de réalisation particulier de l’invention.
[0016] FIG. 4A représente une vue schématique d’une partie d’un cathéter d’injection suivant un mode de réalisation particulier, en position de perçage.
[0017] FIG. 4B représente une vue schématique d’une partie du même cathéter d’injection en position d’injection.
[0018] FIG. 5 représente un graphique montrant la rétention de microsphères au niveau de leur site d’injection dans le cœur. Les microsphères ont été injectées par l’intermédiaire de différents dispositifs médicaux.
Description détaillée de modes de réalisation de l’invention
[0019] Le terme «cathéter», tel qu’utilisé ici, se réfère à un dispositif médical tubulaire pour l’insertion dans un canal, une cavité corporelle, des veines ou des artères afin de permettre l’injection ou le retrait de fluides ou pour garder une voie ouverte.
[0020] Le terme « lumen » se réfère à l’ouverture d’un élément tubulaire creux facilitant l’insertion d’un second élément ou l’injection d’un liquide dans un canal, une cavité corporelle, des veines ou des artères.
[0021] Le terme « élément de délivrance » tel qu’utilisé ici se réfère à un tuyau ayant une ouverture distale, une ouverture proximale sur laquelle un bouchon également appelé « luer lock » peut être adapté. Ce bouchon sert à fermer l’ouverture proximale de l’élément de délivrance de façon sécurisée.
[0022] Le substrat a une épaisseur E. En se référant à la FIG. 1A, l’élément de délivrance 2 pénètre le substrat 8 sur une profondeur qui varie suivant le point P de l’élément de délivrance que l’on considère. La plus courte distance possible entre le point P considéré et la surface du substrat est la profondeur D. La profondeur maximale Dmax est située au point Pmax pour lequel la distance D est la plus grande. Le terme « profondeur de pénétration » se réfère au rapport, exprimé en pourcentage, entre la profondeur maximale Dmax et l’épaisseur du substrat E.
[0023] La FIG. 1B représente une vue transversale d’un manchon d’un élément de délivrance 2 au niveau de l’extrémité distale. Ledit manchon 14 présente un diamètre interne ID et un diamètre externe OD. Ledit manchon 14 comporte sur au moins une face au moins une ouverture 6. L’ouverture 6 a une forme en trois dimensions avec une surface extérieure 18 et une surface intérieure 20 et s’étend sur une hauteur H. Le terme « surface » utilisée dans la présente invention se réfère à la surface extérieure 18 de l’ouverture 6. L’ouverture peut avoir une surface intérieure 20 égale, plus grande ou plus petite que la surface extérieure 18. La forme de l’ouverture telle que décrite dans l’invention est la forme au niveau de la surface extérieure 18 dudit manchon 14.
[0024] En référence à la FIG. 1A, selon un premier aspect, l’invention se rapporte à un cathéter d’injection 1 pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat 8 comprenant un ou plusieurs lumens 10 et un élément de délivrance 2, ledit un ou plusieurs lumens 10 servant de guide audit élément de délivrance 2 à l’extérieur du substrat 8, caractérisé en ce que ledit élément de délivrance 2 comprend un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale. La présence desdites ouvertures au niveau de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 permet d’imposer une diffusion contrôlée de l’agent thérapeutique à l’intérieur du substrat ce qui résultera en une meilleure rétention dudit agent thérapeutique dans le substrat. L’extrémité distale 16 dudit manchon 14 correspond aux trois derniers centimètres dudit manchon 14 en direction distale. L’extrémité distale 16 correspond à la distance entre les ouvertures situées entre l’ouverture la plus proche et la plus éloignée de l’ouverture distale 22. L’ouverture distale 22 dudit manchon n’est pas une ouverture 6 telle que décrit dans la présente invention.
[0025] Selon un mode de réalisation préféré, ledit manchon 14 peut comporter des ouvertures 6 de surface identique. Alternativement, ledit manchon 14 peut comporter des ouvertures 6 dont la surface croît ou décroît en direction distale sur au moins une partie de son extrémité distale 16.
[0026] Selon un mode de réalisation préféré, la surface desouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 3,0 mm2. De préférence, la surface desdites ouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 2,0 mm2. La surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut être comprise entre 0,002 mm2 et 3,0 mm2. Le terme « surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 sur l’extrémité distale 16 » se réfère à la somme des surfaces de chaque ouverture comprise sur l’extrémité distale dudit manchon 14. Plus préférentiellement, la surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 de l’extrémité distale 16 peut être comprise entre 0,2 mm2 et 3,0 mm2, le plus préférentiellement entre 0,3 mm2 et 2,0 mm2. Grâce à ces valeurs de surface desdites ouvertures, l’agent thérapeutique est diffusé régulièrement au sein du substrat permettant une meilleure assimilation dudit agent thérapeutique dans le substrat et évitant ainsi la formation d’œdème au niveau du lieu d’injection.
[0027] Ledit manchon 14 et ledit élément de perçage 12 peuvent avoir un diamètre extérieur compris entre 20 gauge et 34 gauge, de préférence entre 25 gauge et 32 gauge. Ainsi, le diamètre extérieur dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,184 mm et 0,908 mm. De préférence, le diamètre extérieur dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,235 mm et 0,514 mm. Généralement, le diamètre interne dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,0826 mm et 0,603 mm, de préférence le diamètre interne dudit manchon 14 et dudit élément de perçage 12 peut être compris entre 0,108 mm et 0,260 mm. La longueur du cathéter d’injection 1 peut être supérieure à 100 cm de son extrémité distale à son extrémité proximale.
[0028] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent avoir différentes formes tel que ovale, carrée, circulaire, rectangulaire, triangulaire, ellipsoïde ou être également sous forme de fentes, de losanges, de spirales ou d’hélices. Lesdites ouvertures 6 peuvent se situer indifféremment sur toutes les faces de l’extrémité distale 16 dudit élément de délivrance 2. En outre, lesdites ouvertures 6 peuvent être configurées pour permettre le passage de cellules ayant un diamètre de 10 à 60 pm.
[0029] Ledit manchon 14 est positionné autour dudit élément de perçage 12. Ledit élément de perçage 12 sert à perforer le substrat 8 et à guider ledit manchon 14 à l’intérieur du substrat 8. Ledit élément de perçage 8 peut être un matériau à mémoire de forme. Le terme « matériau à mémoire de forme » se réfère à un matériau ayant la capacité à garder en mémoire sa forme initiale et d’y retourner même après une déformation. Le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, un alliage à base de cuivre ou de fer. De préférence, le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, tel que par exemple du NiTINOL. L’alliage de nickel et de titane peut également contenir une faible quantité de cuivre, fer, niobium, palladium ou platine. Ledit élément de perçage 12 peut être une aiguille creuse ou pleine ou un fil. Ledit élément de perçage 12 peut comporter une pointe acérée pour faciliter sa pénétration dans le substrat 8. Ledit manchon 14 peut être fait en un matériau polymère, un matériau composite, un métal ou un alliage. Par exemple et de manière non limitative, ledit manchon peut être en polyimide, polyétheréthercétone ou en inox. Préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut posséder une surface ouverte supérieure à 2%. Le terme « surface ouverte » correspond au pourcentage de la surface totale desdites ouvertures 6 par rapport à la surface totale de l’extrémité distale dudit manchon 14. Une telle surface ouverte permet une utilisation optimale du cathéter d’injection selon l’invention. Plus préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut avoir une surface ouverte comprise entre 2 et 50%. Ledit élément de pèrçage 12 reste suffisamment rigide pour pouvoir pénétrer le substrat 8 tout en maximisant l’apport de l’agent thérapeutique dans celui-ci. L’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut donc avoir une surface ouverte supérieure à 20%, préférentiellement comprise entre 20% et 50%. En effet, grâce à sa configuration, lorsque l’élément de délivrance 2 est un manchon 14 positionné sur un élément de perçage 12, les inconvénients liés au manque de rigidité d’un élément de délivrance 2 sont circonvenus.
[0030] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent être réparties de manière homogène sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, la répartition desdites ouvertures peut être aléatoire sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 de l’élément de délivrance 2. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à un espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur ladite au moins une des faces de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur la circonférence d’une partie de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 en direction distale ou en direction transversale.
[0031] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le cathéter d’injection 1 comprend également un moyen de contrôle de la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat 8. La présence dudit moyen de contrôle permet d’éviter et de circonvenir les problèmes liés aux risques de perforations du substrat 8. Ainsi ledit moyen de contrôle permet de maintenir de manière contrôlée la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat entre 25% et 75% de l’épaisseur dudit substrat. De ce fait, l’injection de l’agent thérapeutique dans le substrat peut se faire en toute sécurité.
[0032] En particulier, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément courbé à mémoire de forme, un élément muni d’une butée ou un élément détectable par ultrasons.
[0033] Préférentiellement, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément courbé à mémoire de forme. En particulier, ledit élément courbé à mémoire de forme peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat 8 est contrôlée par la courbure dudit élément de perçage 12. De préférence, ledit élément de perçage 12 a une forme courbée à l’intérieur du substrat 8. La courbure dudit élément de perçage 12 est définie par l’angle entre l’axe longitudinal passant par le centre dudit cathéter d’injection 1 après positionnement sur le substrat et l’axe longitudinal passant par le centre dudit élément de perçage 12 après déploiement dans ledit substrat. Préférentiellement, l’angle peut être compris entre 60 et 120°, plus préférentiellement entre 80 et 120°. En particulier, l’angle peut être compris entre 85° et 100°.
[0034] Alternativement, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément muni d’une butée. En particulier, ledit élément muni d’une butée peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, ledit élément de délivrance 2 est muni d’une butée placée à son extrémité proximale délimitant la profondeur de pénétration de celui-ci dans le substrat.
[0035] Alternativement, ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration peut être un élément détectable par ultrasons. En particulier, ledit élément détectable par ultrasons peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant une pluralité d’ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16.
[0036] Le cathéter d’injection peut être muni d’une pompe contrôlant la pression d’injection de l’agent thérapeutique. La présence de ladite pompe permet de maintenir une pression constante à l’extrémité proximale du cathéter d’injection. Une pression constante lors de l’injection et une diffusion contrôlée de l’agent thérapeutique par l’intermédiaire desdites ouvertures 6 présentes à l’extrémité distale 16 dudit élément de délivrance 2 permet de minimiser, de limiter et même d’éviter les risques d’œdème localisé au niveau des points d’injections. Par ailleurs, le débit d’injection de l’agent thérapeutique par l’intermédiaire du cathéter ne doit pas être trop important. Ainsi, selon un mode de réalisation préférée de l’invention, le débit d’injection peut être inférieur à 6 ml par minute, de préférence le débit d’injection peut être inférieur à 3 ml par minute.
[0037] Selon un second aspect, l’invention se rapporte à un procédé de délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat 8 par un cathéter d’injection 1 selon l’invention caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes de : -positionner l’extrémité distale dudit cathéter d’injection sur la surface du substrat 8, -faire glisser l’élément de délivrance 2 dudit cathéter d’injection 1 comprenant un élément de perçage 12 et un manchon 14, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16, à l’intérieur dudit un ou plusieurs lumens 10 dudit cathéter d’injection 1, -déployer ledit élément de perçage 12 à l’intérieur du substrat 8 et faire glisser ledit manchon 14 autour de l’élément de perçage 12, -retirer ledit élément de perçage 12 du substrat 8, et -injecter l’agent thérapeutique dans le substrat 8 par l’intermédiaire dudit manchon 14.
[0038] Selon un mode de réalisation préféré, le cathéter d’injection peut être muni d’une pompe contrôlant la pression d’injection de l’agent thérapeutique. La présence de ladite pompe permet de maintenir une pression constante à l’extrémité distale 16 de l’élément de délivrance 2. Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, la pression exercée sur l’extrémité proximale du cathéter pour délivrer l’agent thérapeutique est substantiellement constante pendant la durée de la délivrance dudit agent thérapeutique. Une pression constante de l’injection et une diffusion contrôlée de l’agent thérapeutique permet de minimiser, de limiter et même d’éviter les risques d’œdème localisé au niveau des points d’injections. Par ailleurs, le débit d’injection de l’agent thérapeutique par l’intermédiaire du cathéter ne doit pas être trop important. Ainsi, selon un mode de réalisation préférée de l’invention, le débit d’injection peut être inférieur à 6 ml par minute, de préférence le débit d’injection peut être inférieur à 3 ml par minute.
[0039] Selon un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, la délivrance de l’agent thérapeutique s’effectue sur une durée comprise entre 20 secondes et 3 minutes pour une quantité d’agent de 1,0 ml.
[0040] Selon un autre mode de réalisation préféré, le procédé de la présente invention peut comprendre également une étape de contrôle de la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans ledit substrat 8. De préférence, ladite profondeur de pénétration peut être comprise entre 25% et 75% de l’épaisseur du substrat 8. Le contrôle de la profondeur de pénétration dans le substrat 8 permet d’éviter et de circonvenir les problèmes liés aux risques de perforations dudit substrat 8. De ce fait, l’injection de l’agent thérapeutique dans le substrat peut se faire en toute sécurité.
[0041] Selon un mode de réalisation préféré, ledit manchon 14 utilisé dans le procédé selon l’invention comporte une pluralité d’ouvertures 6. La surface desdites ouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 3,0 mm2. De préférence, la surface desdites ouvertures 6 peut être comprise entre 0,001 mm2 et 2,0 mm2. La surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut être comprise entre 0,002 mm2 et 3,0 mm2. Plus préférentiellement, la surface totale de ladite pluralité d’ouvertures 6 de l’extrémité distale 16 peut être comprise entre 0,2 mm2 et 3,0 mm2, le plus préférentiellement entre 0,3 mm2 et 2,0 mm2. Grâce à ces valeurs de surface desdites ouvertures 6, l’agent thérapeutique est diffusé régulièrement au sein du substrat permettant une meilleure assimilation dudit agent thérapeutique dans ledit substrat et évitant ainsi la formation d’œdème au niveau du lieu d’injection.
[0042] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent avoir différentes formes telles que ovale, carrée, rectangulaire, triangulaire, ellipsoïde ou être également sous forme de fentes, de losanges, de spirales ou d’hélices. Lesdites ouvertures 6 peuvent se situer indifféremment sur toutes les faces de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Lesdites ouvertures 6 permettent la délivrance contrôlée d’un agent thérapeutique dans un substrat 8.
[0043] Ledit élément de perçage 12 sert à perforer le substrat 8 et à guider ledit manchon 14 à l’intérieur du substrat 8. Ledit élément de perçage 12 peut être une aiguille creuse ou un fil. Ledit élément de perçage 12 peut comporter une pointe acérée pour faciliter sa pénétration dans le substrat 8. Ledit élément de perçage 12 peut être un matériau à mémoire de forme. Le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, un alliage à base de cuivre ou de fer. De préférence, le matériau à mémoire de forme peut être un alliage de nickel et de titane, tel que par exemple du NiTINOL. L’alliage de nickel et de titane peut également contenir une faible quantité de cuivre, fer, niobium, palladium ou platine. Ledit manchon peut être fait en un matériau polymère, un matériau composite, un métal ou un alliage. Par exemple et de manière non limitative, ledit manchon peut être en polyimide, en polyétheréthercétone ou en inox. Préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut posséder une surface ouverte supérieure à 2%. Plus préférentiellement, l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut avoir une surface ouverte comprise entre 2 et 50%. Une telle surface ouverte permet une utilisation optimale du cathéter d’injection 1 selon l’invention. Ledit élément de perçage 12 reste suffisamment rigide pour pouvoir pénétrer le substrat 8 tout en maximisant l’apport de l’agent thérapeutique dans celui-ci. L’extrémité distale 16 dudit manchon 14 peut donc avoir une surface ouverte supérieure à 20%, préférentiellement comprise entre 20% et 50%. Grâce à sa configuration, l’élément de délivrance permet une diffusion optimisée de l’agent thérapeutique dans le substrat.
[0044] Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, lesdites ouvertures 6 peuvent être réparties de manière homogène sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Alternativement, la répartition desdites ouvertures peut être aléatoire sur l’extrémité distale 16 dudit manchon 14 de l’élément de délivrance 2. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à un espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur ladite au moins une des faces de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 situées sur la circonférence d’une partie de l’extrémité distale 16 dudit manchon 14. Une répartition « homogène » desdites ouvertures 6 peut correspondre à espacement identique entre lesdites ouvertures 6 en direction distale ou en direction transversale.
[0045] Selon le procédé de l’invention, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 est contrôlée. De préférence, la profondeur de pénétration est comprise entre 25% et 75% de l’épaisseur dudit substrat. Ainsi, le contrôle de la profondeur de pénétration permet d’éviter et de circonvenir les problèmes liés aux risques de perforations du substrat. De ce fait, l’injection de l’agent thérapeutique dans le substrat peut se faire en toute sécurité. Le procédé selon l’invention peut également comporter une étape de contrôle de la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance dans le substrat.
[0046] En particulier, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 peut être contrôlée par un élément courbé à mémoire de forme, un élément muni d’une butée ou un élément détectable par ultrasons. Selon un mode de réalisation préféré, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 peut être contrôlée par un élément courbé à mémoire de forme. En particulier, ledit élément courbé à mémoire de forme peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance 2 dans le substrat 8 est contrôlée par la courbure dudit élément de perçage 12. De préférence, ledit élément de perçage 12 a une forme courbée à l’intérieur du substrat. La courbure dudit élément de perçage 12 est définie par l’angle entre l’axe longitudinal passant par le centre dudit cathéter d’injection 1 après positionnement sur le substrat 8 et l’axe longitudinal passant par le centre dudit élément de perçage 12 après déploiement dans ledit substrat 8. Préférentiellement, l’angle peut être compris entre 60 et 120°, plus préférentiellement entre 80 et 120°. En particulier, l’angle peut être compris entre 85° et 100°.
[0047] Selon un autre mode de réalisation, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance 2 dans le substrat 8 peut être contrôlée par un élément muni d’une butée. En particulier, ledit élément muni d’une butée peut être ledit élément de délivrance 2 comprenant un manchon 14 et un élément de perçage 12, ledit manchon 14 étant positionné autour de l’élément de perçage 12 et comportant une pluralité d’ouvertures 6 sur au moins une de ses faces de son extrémité distale 16. Ainsi, ledit élément de délivrance 2 est muni d’une butée placée à son extrémité proximale délimitant la profondeur de pénétration de celui-ci dans le substrat.
[0048] Selon un autre mode de réalisation, la profondeur de pénétration de l’élément de délivrance dans le substrat peut être contrôlée par un élément détectable par ultrasons. En particulier, ledit élément détectable par ultrasons peut être ledit élément de délivrance comprenant un manchon et un élément de perçage, ledit manchon étant positionné autour de l’élément de perçage et comportant des ouvertures sur au moins une de ses faces de son extrémité distale.
[0049] Selon un troisième aspect, la présente invention concerne l’utilisation d’un cathéter d’injection selon l’invention pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, le substrat peut être un organe. De préférence, le substrat peut être le myocarde, le foie, le rein, le pancréas, la moelle épinière ou le cerveau. Plus préférentiellement, le substrat peut être le myocarde. Selon un mode de réalisation préféré de l’invention, l’agent thérapeutique peut être une solution comprenant un élément ayant une action thérapeutique sur ledit substrat. Par exemple et de manière non limitative, l’agent thérapeutique peut être une solution contenant des cellules, des macromolécules telles que par exemple des protéines, des facteurs de croissance, des médicaments, des micro- ou nanoparticules naturelles ou synthétiques. Par exemple, les cellules utilisées comme agent thérapeutique peuvent avoir un diamètre de 10 à 60 pm. Alternativement, l’agent thérapeutique peut être n’importe quel agent connu dans l’art. De préférence, l’agent thérapeutique est une solution contenant des cellules dérivées de cellules souches.
EXEMPLES
[0050] Les termes et descriptions utilisés ici sont proposés à titre d’illustration seulement et ne constituent pas des limitations. L’homme du métier reconnaîtra que de nombreuses variations sont possibles dans l’esprit et la portée de l’invention telle que décrite dans les revendications qui suivent et leurs équivalents ; dans celles-ci, tous les termes doivent être compris dans leur acception la plus large à moins que cela ne soit indiqué autrement. Exemple 1
[0051] La FIG. 2 représente une vue schématique d’un élément de délivrance 2 comportant un manchon 14 et un élément de perçage 12 selon un mode de réalisation particulier de l’invention. Le manchon 14 comporte des ouvertures 6 en forme de fentes sur son extrémité distale 16. Les ouvertures 6 ont une surface identique. Ledit manchon 14 est en polyimide. L’élément de perçage 12 est une aiguille creuse en NiTINOL. Pour utiliser le cathéter d’injection 1 pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans le substrat 8, ledit cathéter d’injection 1 est placé sur la surface du substrat 8. Ledit élément de délivrance est amené à la surface du substrat 8 et l’élément de perçage 12 est déployé à l’intérieur du substrat 8. Après le déploiement dudit élément de perçage 12, ledit manchon est glissé sur l’élément de perçage 12, c'est-à-dire l’aiguille creuse dans ce cas. Lorsque le manchon 14 et l’élément de perçage 12 sont correctement positionnés, ledit élément de perçage 12 est retiré du substrat 8 et l’agent thérapeutique peut être délivré dans le substrat 8. L’agent thérapeutique est convoyé à travers l’aiguille creuse, c'est-à-dire l’élément de perçage 12, à l’extérieur du substrat 8 puis par le manchon 14 à l’intérieur du substrat 8.
Exemple 2
[0052] La FIG. 3 représente une vue schématique d’un élément de délivrance 2 comportant un manchon 14 et un élément de perçage 12 selon un mode de réalisation particulier de l’invention. Le manchon 14 comporte des ouvertures 6 de forme rectangulaire inclinée sur son extrémité distale 16. Les ouvertures 6 ont une surface identique. Ledit manchon est en polyétheréthercétone. L’élément de perçage 12 est une aiguille creuse en NiTINOL. Pour utiliser le cathéter d’injection 1 pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans le substrat 8, ledit cathéter d’injection 1 est placé sur la surface du substrat 8. Ledit élément de délivrance est amené à la surface du substrat 8 et l’élément de perçage 12 est déployé à l’intérieur du substrat 8. Après le déploiement dudit élément de perçage 12, ledit manchon est glissé sur l’élément de perçage 12, c'est-à-dire l’aiguille creuse dans ce cas. Lorsque le manchon 14 et l’élément de perçage 12 sont correctement positionnés, ledit élément de perçage 12 est retiré du substrat 8 et l’agent thérapeutique peut être délivré dans le substrat 8. L’agent thérapeutique est convoyé à travers ladite aiguille creuse, c'est-à-dire l’élément de perçage 12, à l’extérieur du substrat 8 puis par le manchon 14 à l’intérieur du substrat 8.
Exemple 3
[0053] Les FIG. 4A et 4B représentent une vue schématique en coupe d’une partie du cathéter d’injection au niveau de son extrémité distale suivant un mode de réalisation particulier de la présente invention. Le cathéter d’injection 1 comprend un lumen 10 et un élément de délivrance 2. Ledit élément de délivrance comporte un élément de perçage 12 et un manchon 14. Des ouvertures 6 dudit manchon 14 sont présentes à la partie distale. L’élément de perçage 12 est un fil en NiTINOL. Ledit manchon 14 comporte deux lumens A et B ayant un point de jonction C. La partie du manchon 14 située au-delà du point de jonction C en direction proximale n’est pas déployée à l’intérieur du substrat. Ledit élément de perçage 12 et le manchon 14, sont stockés à l’intérieur du cathéter jusqu’à ce que le cathéter 1 soit positionné sur le substrat 8. Lorsque ledit cathéter d’injection 1 est en position sur la surface du substrat 8, l’élément de perçage 12 est déployé à l’intérieur du substrat 8. Après le déploiement dudit élément de perçage 12 dans le substrat 8, ledit manchon 14 est glissé sur l’élément de perçage 12, comme le montre la FIG. 4A. Lorsque le manchon 14 et l’élément de perçage 12 sont correctement positionnés, ledit élément de perçage 12 est retiré du substrat 8 et positionné dans le lumen B dudit manchon 14 au-delà du point de jonction C comme le montre la FIG. 4B. L’agent thérapeutique peut être délivré dans le substrat 8 par l’intermédiaire du lumen A.
Exemple 4
[0054] La FIG. 5 représente un graphique mettant en évidence la capacité de rétention de microsphères dans un substrat. Les microsphères ont été injectées par l’intermédiaire de deux cathéters d’injection différents. Le cathéter d’injection B est le dispositif de délivrance Myostar® comprenant en tant qu’élément de délivrance une aiguille creuse droite ne comprenant qu’une ouverture en son extrémité distale. Le cathéter d’injection A est un cathéter d’injection selon l’invention. Le cathéter d’injection A comprend en tant qu’élément de délivrance un manchon et un élément de perçage. Le manchon est en polyimide et l’élément de perçage en NiTINOL. Le manchon comporte sept ouvertures de surface identique et en forme de fentes sur son extrémité distale. La surface ouverte du manchon est supérieure à 2%. L’élément de perçage a une forme courbée. L’angle entre l’axe longitudinal passant par le centre du lumen et l’axe longitudinal passant par le centre de l’ouverture distale est d’environ 90°.
[0055] Les tests ont été réalisés sur un myocarde de porc ex-vivo. Le cœur est monté sur le dispositif PhysioHeart (HemoLab, Eindhoven, Pays-Bas) qui permet de ressusciter le cœur et de le maintenir en mode battement régulier (80 à 110 battements par minutes) pendant plusieurs heures tout en perfusant du sang oxygéné contenant du glucose. L’extrémité distale du cathéter d’injection a été positionnée sur la surface du substrat, puis l’élément de délivrance du cathéter d’injection a été glissé à l’intérieur du lumen et déployé à l’intérieur du substrat. Une solution de microsphères a été injectée. Les microsphères ont été prises comme modèle d’un agent thérapeutique standard. La solution de microsphères (1 ml contenant 2,5 millions de microsphères) a été injectée pendant 20 secondes à vitesse constante. La rétention est exprimée en nombre de microsphères retenues par gramme de substrat en fonction du cathéter d’injection utilisé. Les microsphères utilisées sont des billes plastiques de 15 pm de diamètre.
[0056] En utilisant le cathéter B, la rétention n’a pas dépassé 11.103 microsphères par gramme de substrat. Grâce au cathéter d’injection A selon l’invention, la rétention de microsphères par gramme de substrat a atteint 19.103 microsphères par gramme de substrat. La rétention de l’agent thérapeutique dans le substrat est améliorée et supérieure à 10% dans les tissus isolés.
Claims (18)
1. Cathéter d’injection (1) pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat (8) comprenant un ou plusieurs lumens (10) et un élément de délivrance (2), ledit lumen (10) servant de guide audit élément de délivrance (2) à l’extérieur du substrat (8), caractérisé en ce que ledit élément délivrance (2) comprend un manchon (14) et un élément de perçage (12), ledit manchon (14) étant positionné autour de l’élément de perçage (12) et comportant une pluralité d’ouvertures (6) sur au moins une de ses faces de son extrémité distale (16).
2. Cathéter d’injection selon la revendication 1, caractérisé en que l’extrémité distale (16) dudit manchon (14) possède une surface ouverte supérieure à 2%.
3. Cathéter d’injection selon la revendication 2, caractérisé en ce que l’extrémité distale (16) dudit manchon (14) possède une surface ouverte supérieure à 20%.
4. Cathéter d’injection selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lesdites ouvertures (6) ont une surface comprise entre 0,001 mm2 et 3,0 mm2.
5. Cathéter d’injection selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que lesdites ouvertures (6) sont configurées pour permettre le passage de cellules ayant un diamètre de 10 à 60 pm.
6. Cathéter d’injection selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu’il comprend un moyen de contrôle de la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance (2) dans le substrat (8), ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration étant un élément courbé à mémoire de forme, un élément muni d’une butée ou un élément détectable par ultrasons.
7. Cathéter d’injection selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit moyen de contrôle de la profondeur de pénétration est un élément courbé à mémoire de forme.
8. Cathéter d’injection selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu’il comprend également une pompe pour contrôler la pression d’injection à l’extrémité proximale dudit cathéter d’injection (1).
9. Cathéter d’injection selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que lesdites ouvertures (6) ont une surface identique.
10. Cathéter d’injection selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la répartition des ouvertures (6) est homogène sur l’extrémité distale (16) dudit manchon (14).
11. Procédé de délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat (8) par un cathéter d’injection (1) selon l’une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes de : -positionner l’extrémité distale dudit cathéter d’injection (1) sur la surface du substrat (8), -faire glisser l’élément de délivrance (2) dudit cathéter d’injection (1) comprenant un élément de perçage (12) et un manchon (14), ledit manchon (14) étant positionné autour de l’élément de perçage (12) et comportant une pluralité d’ouvertures (6) sur au moins une de ses faces de son extrémité distale (16), à l’intérieur dudit un ou plusieurs lumens (10), -déployer l’élément de perçage (12) à l’intérieur du substrat (8) et faire glisser ledit manchon (14) autour de l’élément de perçage (12), -retirer ledit élément de perçage (12) du substrat (8), et -injecter l’agent thérapeutique dans le substrat (8) par l’intermédiaire dudit manchon (14).
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la pression exercée sur l’extrémité proximale du cathéter d’injection (1) pour délivrer l’agent thérapeutique est substantiellement constante pendant la durée de la délivrance dudit agent thérapeutique.
13. Procédé selon les revendications 11 ou 12, caractérisé en ce qu’il comprend également une étape de contrôle de la profondeur de pénétration dudit élément de délivrance (2) dans ledit substrat (8).
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que ladite profondeur de pénétration est comprise entre 25% et 75% de l’épaisseur dudit substrat (8).
15. Procédé selon l’une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que la délivrance de l’agent thérapeutique s’effectue sur une durée comprise entre 20 secondes et 3 minutes pour une quantité d’agent de 1,0 ml.
16. Utilisation d’un cathéter d’injection selon l’une des revendications 1 à 10 pour la délivrance d’un agent thérapeutique dans un substrat (8).
17. Utilisation d’un cathéter d’injection selon la revendication 16, caractérisé en ce que le substrat (8) est le myocarde.
18. Utilisation d’un cathéter d’injection selon la revendication 16 ou 17, caractérisé en ce que l’agent thérapeutique est une solution contenant des cellules dérivées de cellules souches.
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