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" procédé pour la fabrication de substances antirachitiClt1è"s:,: \-<',
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La présente invention concerne plus spécialement la*'-,
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production de substances antirachitiques activées. .
L'invention est basée sur la découverte du demandetir, à savoir que de nombreuses substances contiennent des li-; poldes insaponifiables à l'état de combinaisons, c'est-à.- :': dire des dérivés de lipoldes inssponifiables, que ces gérez vés peuvent âtre activés en les soumettant à l'action des 'l:j
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rayons ultra-violets et que de plus, la substance activée,'-'.'
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peut être séparée de la matière première à l'état aotivfi,,Î/'l quoique les dérivés paiE>sent oax-mêmes être das substances",,Ï saponifiables. '' "/l( L'invention tAb-également basée sur la découverte da .J./."Il
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demandeur , à savoir que beaucoup de substances contiennent,:,.
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à l'état libre des lipo1des insaponifiables, ainsi que des,-' dérivés de lipo'ides inssponifiables, qui sont ou. peuvent #tre saponifiables;
que les lipo1des insaponifiables, en :--:
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partie libres et en partie combinés, peuvent être séparés de la substance première au moyen d'un solvant approprié tel que l'alcool, l'éther, l'acétone, les hydrocarbures volatils du pétrole, la pyridine, etc., et que la matière première, après extraction avec les solvants, peut être traitée de telle façon, que les dérivés insolubles soient décomposés,
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après quoi les lipolàes insaponifiables ainsi libérés, peavf- âtre séparés de la matière première par dissolution.
Cependant la matière première peut également être traitée directement sans extraction préalable des lipoldes solubles et de telle façon, que l'on décompose des dérivés insolubles
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que l'on traitera ensuite avec un solvant, pour obtenir ait si en une seule extraction tous les lipo1des insaponifia- bles libres et combinés pouvant être extraits.
De cette façon, on petit obtenir an plus grand rende-
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ment en lipolàes insaponifiables, sous forme d'une essence supposée jusqu'à présent et cette essence peat être activée aa point de vae antirachitiqae, aa moyen des rayons altraviolets.
Aa moyen de 1'un quelconque des modes opératoires cidessus donnés, on pont obtenir an rendement relativement
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grand en lipo1des insaponifiables , à partir d'une substance donnée et préparé sous forme d'une essence activée à grand potentiel.
Dans le brevet belge n 353671, il est montré qu'un
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grand nombre de matières comestibles d'origine bioligique, peavent être activées aa point de vue antirachitique, aa moyen des rayons altra-violets, Ces matières comestibles peavant être contenues dans, ou être produites par, des
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formes de vie élémentaire, soit unicellulaires ou multicel- lulaires, telle que la levure, los ferments et les bactéries et aussi par des formes de vie d'un degré plus élevé, tel-
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les qae les plantes ohlorophyliennes et les animaux et ces matières comestibles peuvent être activées au point de vae antirachitique.
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Des essences activées peuvent être -préparées partir l' .des différentes matières, par exemple à, partir des/oervel ' ..,;; les dyanimaux, ou à partir d'autres matières riches en sl1b6->,' tances activables, telles que la levure, les champignons,/;'
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l'ergot, les ferments, les graines, les pailles et les tis- sus animaux etc. La levure, les ferments, les champignons et l'ergot, sont des exemples de croissances fongoïdes.
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La substance lipoïdale libre à non combinée et une partie de la substance combinée, peavent être extraits de ¯ ....,µli#]¯. la substance première, au moyen dtun solvant a2proprîd;, L'extrait ainsi obtenu peat être saponifié, si on le désir re, par traitement à l'alcali 00. à l'acide et celai. o . ";.. peut être suivi par une extraction subséquente des lipoïdes insaponifiables au moyen déther ou d'autres dissolvants appropriés des stérols. L'ergostérol, pris comme example d'au lipoïde libre non saponifiable, peut être extrait des matières végétales avec de la pyridine.
Après que les lipoïdes solubles ont été ainsi séparésde la substance première, on peut obtenir des quantités additionnelles de composés activables, à partir de dérives
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de lipoYdes inseponifiables , qui restent dans la substance-,,,,première, après qu'un solvant a été employé poar en élimi';' " ner les lipoldes solubles.
Donc après ton a séparé les li- poldes solubles da composé employé comme matière première, les dérivés qui s'y trouvent encore peuvent être décomposas par l'action d'agents hydrolytiques (agents de saponifica-
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tion) agissant sur la matière première , par exemple, les levures, les ferments, les graines, etc. dont en a d'abord éliminé les lipoYdes solubles, peuvent être traités ensuite z avec de l'alcali caustique en solution aqueuse ou aloooli- - qae, avec de l'acide, ou avec des enzymes.
Ces différents .";/Î' agents d'hydrolyse produisent par décomposition oa. séparôat les substances stéroliques de leur pins grand complexa, les
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dites substances stéroliques poavant être ensuite ex- traites parfaitement avec des solvants organiques ap- propriés, tels que ceux mentionnés plus haut. Par éva- poration de ces solvants, les produits de concentra- tions activables restent comme résidu. Il peavent être plus amplement purifiés et contetrés par hydrolyse à l'aide de réactifs appropriés, tels que les acides et les alcalis caustiques, ce traitement étant saivi ddane extraction à l'éther et de l'évaporation de l'éther.
Les lipoïdes solubles séparés de la matière pre- mière, peuvent être additionnés aux substances lipol- dales obtenaes à partir de la matière première, par action hydroytique suivie de l'usage d'un solvant et, toutes les substances lipoïdales ainsi enlevées de la matière première, peavent être combinées et sou- mises à l'action des' rayons ultra-violets poar lear communiquer ainsile facteur antirachitique. On pro- dait ainsi une essence antirachitique activée pouvant présenter an potentiel très élevé.
Il est connu qae les lipoïdes se rencontrent en combinaison avec d'autres substances. Dans la lanoline ( la soi-disant graisse de laine") par exemple, se il trouvent des lipoïdes libres insaponifiables et / y a aussi des lipoïdes on combinaison avec des acides gras.
Dans les plantes, quelques-uns des lipoïdes se trou- vent à l'état libre, mais d'autres se présentent sons forme de stérolines qai constitaent des combinaisons de stérols avec différents hydrates de carbone. De même, dans certaines substances alimentaires, il y a des combinaisons de protéine, qui sont con@ues sous le nom de lipoapretéines.
Des combinaisons lipoldales qui peavent être ac.. tivées au point de vae antirachitique, ne. se rencon-
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trent pas seulement dans la nature, mais peavent aussi être produites artificiellement par des moyens connus des chimistes versés dans cet art.
Par exemple, une
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fraction brute de lipo3des, extraite de cervelle sèche,.' au moyen d'acétone, peut être dissoute dans une solution alcoolique de KOH et bouillie pendant une heure afin d'en assurer la saponification complète ' Le mé-
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lange peut alors être dilué avec de 1'eaa et les 1i- . po1d.es être extraits avec de 1'éÉiÉr Lors de ltévapd-,' ; "j ration de l'éther et après plusieurs recristallisa.tlo:#)\ dans l'alcool, et 4bfallition avec de l'alcool, on'peat: z produire un résidu blanc constitua par des cristallx '\ de stérol cireax insaponifiables . Ces gristaax'peu- w vent être boaillis avec de l'anhydride acétique et versés ensuite dans de l'eua, pour obtenir ainsi la séparation de l'acétate de stérol.
L'acétate de stérol brut peut être cristallisé
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dans un mélange dtéther-alcool et, après cinq recris- tallisations, il peut être considéré, comme étant exempt de stérols non combinés, par l'essai à la digl- tonine ..
D'ane manière analogue, des dérivés du stérol ont été obtenas, en traitant des stérols, obtenus à partir de cervelle, d'ergot, et de levure, en utilisant les chlorures acides des acides stéarique, palmétique, benzolque, et autres acides, d'ana manière connue de coux qui sont versés dans l'art.
L es dérivés ainsiobtenus, notamment l'acétate de stérol, le stéarate de stérol, le palmitate de stérol et le benzoate de stérol lorsqu'ils sont exposés
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a, l'action des rayons ultra-violets, tels que céax '¯' produits par une lampe à vapeur de mercare en quartz 1;, ont été trouvés être curatifs, lorsqu'ils étaient part exemple administrés à des rats rachiti ues. itexposî.
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tion qui communique la propriété antirachitiqae peat être effectaée par exemple, au moyen des radiations de la vapeur de mercure d'une lampe en qaart, en uti- lisant une lampe en quartz Cooper Rewitt du type BY fonctionnant avec 4 à 5 ampères et appramativement 50 volts. L'exposition peut être faite en étendant les cristaux à l'état finement divisés sous la lampe à une distance environ 2 pieds. On a trouvé qu'une exposi- tion de 30 minutes effectuée dans ces conditions, avec un brassage fréquent des cristaux, était satisfaisant.
Toutefois, l'exposition peut également avoir lien en solution dans de l'éther , de l'alcool ou au- tres solvants appropriés.
Le temps d'exposition peat varier de beaucoup, suivant la force de la lampe, la distance à laquelle l'exposition à lieu., l'épaissear de la matière à trai- ter, etc.
Four montrer les propriétés curatives des dérivés da stérol après leur activation comme mentionnée ci- dessus, il y a liea de noter ce qui suit;
De jeunes rats agés de 3 à 4 semaines, pesant à peu près 60 grammes, étaient soumis à un rationnement constitué par 76 parties de grain jaune, 20 de gluten de froment, 3 de carbonate de calciam et 1 de chloture de sodiam. Après 3 ou 4 semaines de cette diète les rats présentaient des lésions ratlltiques, en partie constituées par le développement de surfaces aux ex- trémités des os longs et entièrement exemptes de dépôts de carbonate de Calcium phosphaté, commun à l'os nor- mal.
En incorporant aa régime de diète mentionné, 5 à
50 milligrammes (équivalents de 0,00005% à 0,0005%) de la substance dérivée irradiée, lequel régime contenait les substances activées alimentant les rats
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pendant dix jours, on a trouvé qu'au boat de Ce 'temps -des dépôts définis d'éléments minéraux dans les aires où les lésions avaient été trouvées. Des préparations qai n'ont,. , pas été traitées avec la lumière ultra-violette ne produi- sent pas cette réaction.
Dans l'exemple ci-dessas donné, on a mentionné la
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cervelle comme étant la source de la matière lipolàale. Il * n'y a pas lieu. de limiter la source de ces composés aux
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cervelles, d'autres inbstanoes animales, ou mêmes des ma- 0 tières végétales, ne devant pas nécessairement se classer parmi les formes de vis les plus élevées, peuvent être uti-
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lisées comme soarces, à partir desqaelles la matière lipo'1 dale peut être obtenue. Les champignons y compris la levare, l'ergot et les ferments, peavent servir comme source,
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z, partidesqtiell3s)les substances lipoldales peuvent être obtenues.
Comme indiqué plas haat, les lipoldes à l'état com'b3né , c'est à dire des dérivés de lipoldes insaponifiables, peu-
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vent provenir du règne naturel, ou peuvent être constitaés par des produits synthétiques da laboratoire. Dans chaque cas ces substances sont des dérivés lipo1daax saponifiables et, dans certains cas, lorsque les acides gras de poids molécalaire plus élevé sont combinés avec les lipoïdes,
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les composés formés ont effectivement des lipoldes sapons- fiables.
Apparemment, dans tous ces lipoïdes, la facilité d'activation antirachitiqae. est dépendante du complexe
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stéroliqae dans la molécule et non pas des autres sabstan- ces auxquelles le stérol est combiné.
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Dans le présent mémoire, le terme "saponifiable! est utilisé aa sens large dans lequel il est fréquemment emploi( et pour lequel il n'est pas toujours dit, que lorsque des .' composés sont décomposés avec an alcali, il se forme néces-
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sairement an savon. Le terme " saponifiable " est employé .
ôB ici i poar comprendre, soit la qaalité d'être soumis à .1 thy. i ft ?
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drolyse ou. la faculté de former an savon. lorsqu'une matière première contenant des lipoïdes libres insaponifiables (susceptibles d'être précipités au. moyen de la digitonine) et des combinaisons ou. dérivés des lipoïdes insaponifiables (ne précipitant pas aa moyen de la digitonine), est soumise à l'action des rayons ultra- violets, cette matière première peut être ensuite traitée avec de l'alcali poar décomposer les dérivés, après quoi, toutes les substances activées peuvent être séparées de la matière première, au moyen de solvants appropriés, ellas peuvent être purifiées et donner ainsi une essence activée.
Le traitement de matières activées de cette manière n'a pas pour effet de détruire le principe antirachitique une fois qu'il a été communiqué. La substance première peut être traitée de la manière ci-dessus décrite, la matière étant exposée en une couche très mince, mondant un temps suffisamment long.
L'autre mode opératoire ci-dessus donné, notamment celui qui consiste, à extraire d'abord la sabstance lipol- dale solable de la substance première et à traiter ensuite la substance première avec an alcali et à séparer ensuite de la substance première, les substances lipoïdales libé- rées par l'usage de l'alcali, et à finalement soumettre les substances lipoldales après lear séparation de la ma- tière première, à l'action des rayons ultra-violets, peat être aisément effectué. Les substances lipoïdales ainsi séparées peuvent être soumises à l'action des rayons al- tra-violets à la manière ci-dessus décrite. Le temps da traitement peut varier de quelques minâtes à plusieurs heares.
Ordinairement, dans des conditions favorables, l'ac- tivation peut être effectuée en an temps relativement court.
Les rayons qui émanent de la lampe à vapeur de merca- re en quartz ont des longueurs d'ondes allant de 185 à 800
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millimicrons, ou plus. cette lumière est cependant riche ,en rayons ultra-violets. Les rayons effectifs poar le présent procédé se trouvent entre les limites des longueurs d'onde de 200 à 400 millimicrons. De fait, les longaears d'onde les plas effectives se trouvent entre les limites d'environ 230 à 315 millimicrons. Des rayons da Roentgen, qui ont une longueur d'onde de 50 millimicrons, ne sont sans effet pour le présent procédé.
Il y a liea de remarquer également, qa'ane essence de sabstances lipoïdales, isolées de la substance première est susceptible de recevoir une paissance dans le facteur antirachitique, lorsqu'elle est soumise à une faible irradiation à l'aide des rayons altra-violets. Ceci peut être dû au fait, que des substances qui s'opposent notablement à l'activation,ne sont pas présentes à an degré tel qu'il empêche fortement l'activation et cela peut être dû en partie au fait, que dans an tel produit de concentration, l'actjvation diane partie seulement des substances lipot- dales donne'néanmoins aux substances, par anité de poids, ' an potentiel antirachitique marqué, tant donné qu'il est préférable d'employer des rayons artificiels, à.
la manière décrite, il n'y a cependant pas lieu de limiter l'invention sous ce rapport ou sous d'autres.
Un aatre exemple d'exécution est le suivant:
Lorsqae de la levare est exposée à la lumière altraviolette, elle peat être activée à un degré très élevé. La levure contient non seulement des lipoïdes libres insaponifiables (extrayables sa moyen d'un solvant) mais aussi des substances lipoïdales à l'état combiné. Une essence de potentiel élevé peut être préparée à partir de levure, suivant l'une ou l'antre des deux manières ci-après:
1). Les Substances lipoïdales solables sont séparées au moyen d'un solvant approprié.
La levure est ensuite
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traitée avec de l'alcool dans leqael est dissout un/alcali
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tel que Os et on axtr-lit de cette façon de plas amples quantités de lipoïdes insaponifiables pouvant être actives en irradiant, ou exposant à l'action des rayons ultra-violets les lipoldes ainsi séparés de la levure,., Des méthodes appropriées peuvent être employées pour séparer et puri-
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fier les lip01des ou extraits, 2). La levure est irradiée avec des rayons ultra-vio-
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lets jusqa'à ce que les substances lipo1deles qui s'y trouvent soient activées au point de vue anti-rachitiqae.
Les substances lipoldales sont ensaite éliminées et sépa- rées de la levure, par exemple au moyen d'un alcali dissous
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dans l'alcool, l'alcali servant à. décomposer les lipoldes qui sont à l'état combiné et le solvant servant à séparer les lipoïdes qui étaient solubles dès l'origine et ceux qui sont rendus solubles par le traitement à l'alcali.
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les lipo'1eles insaponifiables pouvant être activés tels que l'ergo-stérol, peuvent être combinés aa laboratoire avec d'autres substances, tels 1,ie les hydrates de carbone ou les acides gras et l'on peat produira les composés ré- sultants, qui sont activables au point de vue anti.rachiti- que, aa moyen des rayons ultra-violets.
Les substances synthétiques ainsi produites sont saponifiables, toat
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comme les substances lipoYdales combinées se trouvent dans la levare. Lorsqae les lipoYdes insaponffiables sont com- binés avec an hydrate de carbone, le ccmposé résaltant est
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conmu sous le nom de stéroline et lorsque les lipo'1des insaponifiallles sont combinés- avec an acide gras, le com- posé résultant est an lipolde saponifiable.. les deux subsstances peuvent être décomposées (saponifiées) par l'action d'un alcali ou d'un acide, Lorsque les stérolines soit décomposées, il ne sa forme pas de savons.
Lorsque les lipoïdes saponifiables sont décomposés, il se forme des sa-
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-Vous. toutefois, les deux processus sont considérés comme
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saponification, le terme étant utilisé dans 1e penà"génétfL , de l'hydrolysa, plutôt qae dans le sens attribué à la formation de savons.
Toute substance riche en ergostérol par exemple , ainsi que les composés qui en sont dérivés, peut être utilisée comme source pour l'obtention d'extraits ooncen.. trés activés selon le présent procédé et des substances ri'
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ches en ergostérol, en graissed'ergot, en graisse de levure, ou analogues, peuvent être si on le désire, employées dans la production de dérivés, qui peuvent être activés selon le présent procédé. Ces substances comprennent les stérolines et la lanoline (graisse de lains).
Au. lieu d'employer une lampe à vapeur de mercure en quartz, comme source des rayons activant se trouvant dans
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la région ultra-violette da mettre, on petit employer n'importe quelle autre source appropriée pour)ces rayons. Par exemple, il est connu que la lumière d'une lampe à
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arc charbons, est riche en rayons altta-violsts et cette lumière peut être employée comme source des rayons arti- ficiellement produits, qui servent à detiver la substance traitée au point de vae antirachitique.
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RI!1VEliIDIOAT IONS 1. Procédé pour produire une substance activée aa point de vue sntirachitigae, dans lequel des substances lipoldales sont activées aa point de vue antirachitiqtie , , et séparées d'une substance première, les dites substances '
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lipoldales de la substance première étant constituées par des lipoïdes insaponifiables et leur dérivés, les dites substances lipoïdales étant activées au point de vue anti-
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rachitique par exposition à des rayons activants du groupe des rayons ultra-violets de spectre et cette activation
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, :-.::;î:< étant effectuée, soit avant oa après la séparation des - ''1 dits 1 ipoids de la substance première. '', ,1';';'-:: 2.
Le procédé poar produire une substance activée a ;r.;v,ny
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point de vue antirachitique, dans lequel on effectue l'ir- radiation au moyen de lumière ultra-violette, de dérivés de lipoïdes insaponifialbes.
3. Le procédé pour produire une substance activée au point de vue antirachitique, dans la que 1 on effectue la séparation et l'irradiation des lipoïdes insaponifiables d'une substance première, laquelle substance première est soumise à an traitement pour décomposer les dérivés des lipoïdes insaponifiables qui y sont contenus, ladite irra- -diation étant effectuée en soumettant les lipoïdes avant oa après leur séparation, à l'action de rayons ultra-vio- lets tels que ceux qui sont émis par une lampe à yapeur de mercare en quartz.
4, le procédé pour la production d'une sutstance activée au point de vae antiruachtique, dans lequel on prépare à l'état isolé, des dérivés ou composes de lipoïdes insaponifiables, qui sont activés au point de vue antirachtique, par exposition à des rayons activant de la région ultraviolatta du spectre et artificiellement produits.
5. Le procédé dans lequel on répare d'une substance première, un composé d'an lipolde insaponifiable activé au point de vue antirachitique, cette activation étant effectuée au moyen de rayons activants artificiellement produits de la région ultra-violette da spectre et la dite séparation étant effectuée, soit avant ou après la séparation de la sabstanee lipoldale de la substance première.
6. Une substance activée au. point de vue antirachitique principalement composée de dérivés de lipoldes insapo- nifiables.