BE426752A - - Google Patents

Description

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   procède   pour la dégradation par oxydation de la chaîne latérale des composes de stérine. 



   Les procédés connus pour la dégradation par oxydation de la   chaîne   latérale des composés de stérine sont généralement   Conduite   de telle façon que   l'on   traite la matière de départ, éventuellement sous protection intermédiaire d'un groupe hydroxyle ou double liaison se trouvant éventuellement dans le système cyclique, avec de   l'acide   chromique en solution dans du vinai- , gre glacial qui   contient   généralement un peu d'eau, les différents produits de réaction étant isolés avec la chaîne latérale dégradée entièrement ou partiellement du mélange d'oxydation,
Les rendements que l'on obtient par cette façon de procéder des produits de réaction désirables sont cependant extrêmement minimes.

   On réussit bien d'augmenter quelquepeu ces   ren-,   déments, si l'on prend soin, par l'addition progressive de l'a- 

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   @   gent d'oxydation dans la solution de réaction, qu'on évite un excès de l'agent d'oxydation qui pourrait provoquer une plus forte dégradation, cependant, à ceci s'ajoute le grand désavan- tage que le procédé de dégradation s'étend alors sur un espace de temps relativement long. 



     ¯En     présent!  de ce fait, on a maintenant trouvé que le pro- cédé de dégradation par oxydation de la   chaîne   latérale des composés de stérine peut être conduit d'une manière considérable -ment plus rapide et avec un rendement beaucoup plus élevé qu'il n'était possible   jusqu'à,   présent, quand on procède à l'oxyda- tion sous addition d'acide sulfurique libre, simultanément, on peut aussi laisser s'opérer l'oxydation à une température plus basse qu'il n'était d'usage jusqu'à présent, ce qui augmente encore le rendement.

     L'augmentât ion   du rendement se montre par-   ticulièrement   par une plus forte attaque de pareil produit d'o- xydation, dans lequel la chaîne latérale n'est que partielle- ment dégradée, Ainsi, grâce au procédé de dégradation selon l'invention, on obtient, par exemple, en utilisant des stérines non saturées comme matière de départ, un multiple de la quanti-      té d'acide   #5,6-cholénique,   qui attaque, 'dans les procédés opératoires connus, et une plus grande partie du mélange oéto- nique qui se forme lors de la dégradation selon l'invention des composés de stérine non saturés se trouve être du pregnenolone;

   ces deux composés sont des matériaux de départ très appropriés pour la préparation synthétique du progestérone de haute val eur, de l'hormone du oorpus-luteum. 



   Le procédé conforme à l'invention sera expliqué davantage à l'appui des exemples suivants:   Exemple 1:    
2,46 kg. de cholestérine sont dissous dans 1,8 litre dia- aide acétique anhydre et on laisse bouillir doucement pendant deux heures, on verse alors la solution dans un grand récipient d'agitation, dans lequel se trouvent 125 litres de vinaigre gla- 

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 ciel, La solution   obtee   est refroidie   jusqu'à     la    C. et décomposée en agitant lentement aven la quantité calculée de brome   (lOkg)   qui est dissous   dans 4   litres d'acide acétique. 



  Quand l'addition du brome et, par le fait, la saturation de la 
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 double liaison sont terminées, on 8git-- encore le mélange de réaction pendant une heure; on ajoute alors lentement, en agi- tant et dans un espace de six heures, le mélange d'oxydation qui est constitué de 5,4 kg. d'acide chronique, 6,1 litres d'eau,   %15.litres   d'acide sulfurique concentré et 25,1 litres de   vinaigre     glacial.   La quantité d'eau que l'on utilise compor      -te, de préférence, environ seulement autant qu'il est néces- saire comme quantité minimum pour la dissolution de l'acide 
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  hr0miquçOEsns le mélange.

   Le mélange de réaction est ensuite encore agité pendant 
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 3 à à. heures à la température de la chambre et, ensuite, le brome est séparé' par traitement au moyen de poudre de   zinc.Le   mélange de réaction est ensuite extrait avec un solvant appro- 
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 prié, tel du benzal, de l'éther, eto.. La solution d'extra3" tion est lavée intensement d'abord avec de   l'eau,   ensuite avec de la soude   caustique     à     la$.   Lors.de   l'agitation   de la solution 
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 dbextraet3on avec de la soude caustique, les constituants acides sont séparés sous forme de sels de soude solubles.

   La solution alcaline ainsi que les sels de soude insolubles sont séparés de 
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 la solution dtextraetion et traités séparément par filtration, les sels de soude insolubles consistent principalement en sels sodiques difficilement solubles de l'acide i3nétOxy- ÉCk ô, -cho lénique. De ce produit, on peut préparer l'acide auétoxy-L56oholénique d'âpres la méthode de von Schoenheimer et Berliner (J.Bio,l.chem.115. 19, 1936). Le rendement comporte 180 gr..La solution d'extraction est maintenant levée à l'eau pour enlever les alcalis, ensuite libérée de l'eau et évaporée   jusqu'à,   siccité. Le résidu est enlevé   à   l'alcool méthylique, La solution est 
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 refroidie et on sépare ensuite l'acétate de -holestérine séparé. 

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  On réopère 1,0 kg.   d'acétate.   Le solution méthylalcooli- que est décomposée de   maniére   usuelle aven de l'acétate semi- carbazide et après ébullition pendant 1   à 1   1/2   h.,   le semi- carbazone séparé est enlevé par   filtration.il   se compose pra- tiquement de semi-carbazone pur de l'acétate déhydro-androsté- rone. Le rendement comporte 0,135 kg.. Les eaux mères sont maintenant ramenées à la moitié de leur volume et laissées au repos pendant plusieurs heures. Le produit qui se sépare par cristallisation est enlevé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et d'alcool.

   On obtient 0,02 kg. de   semi-carbazone   avec point de fusion d'environ   2300   ce produit est constitué principalement du   semi-narbazone   du ' pregnenolone; la cétone peut être préparée à partir de celui- ci, de la manière usuelle, par exemple par dissociation au moyen d'acide sulfurique. 



  Exemple 2 : 175 gr. de 3-méthoxy-cholestane sont dissous dans   135   litres d'acide acétique et oxydés dans l'espace de 6 heu- res au moyen   d'une   solution constituée de 295 gr, d'acide chro-
295 am3 d'eau, 140 cm3 d'acide sulfurique mique/concentré et 1475 cm2 d'acide acétique. un laisse le mélan -ge de réaction au repos pendant 12 h. subséquentes; on ajoute alors 200 cm3 d'alcool méthylique, on verse la solution dans de   lleeu   et l'on extrait le tout trois fois à   l'éther.   Les extraits éthérés sont épurés et levés avec une solution d'alcali à 5%; en -suite, la solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à ce qu'elle réagit   neutre, ensuite,   l'éther est distillé et le résidu est soumis à une distillation à la vapeur .d'eau.

   La partie restante est enlevée à l'éther; après évaporation jusqu'à siccité, on en retire 20 gr. de parties neutres. celles-ai sont enlevées à l'al -cool méthylique et amenées à précipitation de manière connue, avec du semi-carbazide. un   obtient   5 gr. de   semi-carbazone   à point de fusion 249  après décomposition à 240 . Après traitement avec de l'acide oxalique dans de l'alcool, on en retire de l'é- ther méthylique du traneandrostérone à point de fusion   91 ,qui   

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 n'était pas encore connu jusqu''à présent. 



   L'acide chromique peut être décomposé par une quantité   appropriée   de chlorure   ohromyle   ou de bichromate. Dans ce dernier cas, la quantité diacide sulfurique doit être choisie telle qu'à côté de la quantité qui est nécessaire pour libérer l'acide chromique, on se trouve encore en présenced'un excès 'de l'ordre de grandeur tel qu'il a été énoncé dans les exemples cités. 



   Comme mentionné dans l'introduction, le procédé conforme à   @ l'invention,propos, l'emploi d'un mélange d'acide chromique et   d'acide sulfurique, est utilisable pour l'oxydation de tous ces composés pour lesquels   jusqu'à,   présent on a proposé l'emploi d'acide chromique séparément ou de son anhydride ou d'un bichro- mate.

   Les stérines servant de matériau de départ peuvent être saturées ou non saturées et substituées ou non substituées; en dehors des stérines mentionnées ci-devant, ces matériaux com- portent également les composés comme le coprostérine, la dihy- dronholestérine, la phytostérine, la   stigmastérine,     l'ergostéri-   ne,   la,   sitostérine, le cinchol etc..   Quand   on se trouve devant une stérine non saturée comme matière de départ, elle peut être d'abord transformée à l'état saturé par hydrogénation; ou bien, la double liaison peut être protégée avant l'Oxydation, de la manière connue, par exemple par halogénation ou par fixation d'hydrogène halogéné.

   La double liaison peut ensuite être ré- établie de la manière connue, par séparation de l'halogène ou de l'hydrogène halogéné fixé. Ainsi, par exemple, on peut enle- ver l'halogène eu moyen de poudre de zinc,   d'iodure   de soude ou similaires, alors que l'hydrogène halogéné peut être séparé à l'aide d'agents alcalins, tels que la pyridine, des hydroxydes al -câlins et des acétates alcalins ou similaires. 



   Dans le cas   ou. le   composé de stérine servant comme matériau de départ contient un groupe hydroxyle, ce groupe est avantageu- sement protégé quand on le remplace par un groupe que l'on peut 

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   retransformer   en groupe hydroxyle, par exemple par un groupe 0-acyle, O-alkyle, 0-aryle ou aethoxy ou par de l'halogène ou un autre groupe approprié.

   Ainsi, le groupe hydroxyle peut être remplacé momentanément par le groupe O-acétyle. comme dans l'exemple 1, ou par les groupes 0-benzoyle, O-succinyle, O- phthalyle, 0-méthyle (comme dans l'exemple 2), ou par le groupe 0-aethyle, par du ohlore,   etc..   de 
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 Z'expression'f,omposést8rinett employée clans la description et dans les revendications, signifie un oomposé de la série cyelopentano-1C,13-dymétlyle-polyhydro-phénenthràne avec une chaîne latéraleà l'atome de carbone 17.

   on peut évidemment entreprendre des modifications dans les proportions quantitatives données, les durées de réaction, les températures,   etc.,   telles que l'homme de métier les appli -que naturellement de le manière usuelle et dans le cadre des revendications   -il-après,   sans que pour cela l'on s'écarte de la présente idée inventive. 



   Revendications. 



   1.-procédé pour la dégradation par oxydation de la chaîne latérale de composés de stérine saturés ou non saturés, au moyen de composés de chrome appropriés, caractérisé par le fait que l'on procède à l'oxydation en présence d'acide sulfurique libre.

Claims (1)

1. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on transforme un groupe hydroxyle contenu dans la matière de départ pour le protéger contre l'action de l'agent d'oxydation d'une façon intermédiaire en un groupe qui se laisse retransformer en ce groupe hydroxyle.

   3.-Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'en vue de la protection contre l'action de l'agent d'oxydation, on fixe, de manière intermédiaire, à la double liaison présente dans le matière de départ, un agent que l'on peut séparer à nouveau. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1

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