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Publication number: BE531443A
Authority: BE

Description


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  La présente invention est relative à des perfectionnements à la 
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 préparation de certaines nouvelles substances stérotdex, qui peuvent être représentées par la formule générale : 
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 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié, par exemple un groupe acétoxy, et X désigne de l'hydrogène ou du brome. 



   Les nouveaux composés de   formule   I constituent des intermédiai- res de valeur dans la synthèse de la cortisone et de substances y apparen- tées, car la présence de la double liaison en 11-12 facilite l'introduction   d'un atome d'oxygène dans la position 11, tandis que les royaux oxygénés à 5 et 6 éléments, qui se présentent dans les dérives de l'hécogénine, peuvent   être dégradés, de manière à former une chaine latérale acétyle en C17, à partir de laquelle des chaines latérales de cortisone et d'autres steroïdes d'importance physiologique peuvent être synthétisées. 



   L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, les composés de formule générale : 
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 dans laquelle R et X   ont   les significations indiquées plus haut. On   préfè-   re les composés dans lesquels R est un groupe hydroxyle ou un groupe acétoxy. 



   L'invention   concerne,   en conséquence, à titre de   nouveaux   con- 
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 posés, le 313 -hydroXY-5 :22a-BpirosÉ-ll-ène, le 3&-acétOXY-5 c( : 22a- 

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 spirost 11 éne, le 3 f3 yàroxy-23-bromo-5 et: 22a-spirost-ll-ène et le 3 g -acétoxy3 bromo-5 0; 22a-spirost-ll-ène. 



   Pour que l'invention puisse être bien comprise, certaines caractéristiques de quelques nouveaux composés suivant l'invention sont données ci-après : 3 ss   -hydroxy-5     [alpha] :   22a-spirost-ll-ène P.F. : 193-195  C; 
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 [0(} D = -36  (CHC13 ) . 3 ss -acétoxy-5   [alpha] :     22a-spirost-ll-ène   P.F. :   206-210    C; 
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 -1 0 <-l p = -44  (CHG13 3 j3 Idroxy-23 bromo-5 0 : 22a-spirost-ll-ène P.F. :

   191-192  (décomp. ) 3 ss -acétoxy-23-bromo-5   [alpha] :     22a-spirost-ll-ène   P.F.   :223 C   (décomp.) 
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 M p = -35  (CHC'3) 
Il est-évident que les caractéristiques données plus haut ont été obtenues pour la matière la plus pure que l'on a été à même de préparer et peuvent être sujettes 9. des variations selon la pureté d'un   échantillon   particulier des composés en question. 



   On a constaté que les nouveaux composés suivant   l'invention   peu- 
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 vent être préparés en traitant du 3 -hyàroxy-11 O/1 23-d3.bromfl 12  ^hy-   droxy-5 [alpha]:   22a-spirostane et   ses 3/ -   -esters correspondants avec du zinc et un acide aliphatique contenant de 2 à 6 atomes de carbone.

   La formation du composé 23-brome ou du composé débromé dépend des conditions de la débromuration; ainsi, on a constaté que, si la matières de départ est traitée dans des conditions modérées, par exemple, en étant chauffée au bain de vapeur avec du zinc et l'acide aliphatique pendant une courte période, le 
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 composé partiellement déb omé, à savoir,le.13 gdroxy 23 bromv-5 :22a- spirost-11-ène ou son   3   -ester, est formé, Par contre, si la débromuration est exécutée dans des conditions plus vigoureuses, par exemple en traitant la matière de départ avec du zinc et un acide aliphatique bouillant pendant plusieurs heures, le composé complètement débromé est formé. 



   L'invention concerne, dès lors, un procédé pour la préparation des nouveaux composés suivant l'invention, dans lequel un composé de   :t'or-   mule générale : 

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 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié, est partiellement ou entièrement débromé avec du zinc et un acide aliphati- que contenant 2 à 6 atomes de carbone. 



   Suivant encore une autre particularité de l'invention, ledit aci- de aliphatique est l'acide acétique. 



   Comme indiqué plus haut, lorsqu'on désire obtenir le produit par-   tiellement déshalogéné c'est-à-dire le 3 ss-hydroxy-23-bromo-5 [alpha]: 22a-spirost-ll-ène ou ses 3 ss -esters, la réaction doit être exécutée, dans des   conditions modérées. On a constaté que des conditions appropriées sont, par exemple, obtenues en dissolvant la matière de départ, par exemple, dans de l'acide acétique, en ajoutant le zinc, de préférence sous forme de zinc en poudre, et en chauffant au bain de vapeur à une température de   90 - 95 CI   pendant approximativement une heure, 
Des conditions appropriées pour obtenir le produit complètement déshalogéné, à savoir le 3 ss   -hydroxy-5 [alpha]  :

  22a-spirost-ll-ène ou ses 3 ss -esters, peuvent, par exemple, être obtenues en traitant la matière de dé- part avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique bouillant pendant 2 à 4 heures, de préférence en agitant. La température pour ce traitement doit, de préférence, être comprise entre 100 et 200  C. 



   Après traitement avec du zinc et de l'acide acétique, comme dé- crit plus haut, le produit est isolé et purifié de toute manière convenable. 



  Ainsi, il peut être extrait à l'aide de chloroforme ou, après filtration de la masse de réaction et évaporation jusqu'à un petit volume, précipité par dilution avec de l'eau et subséquemment recristallisé dans le méthanol, l' acétate d'éthyle ou l'acétone. 



   On préfère   excécuter   la réaction de déshalogénation, aussi bien dans le cas où l'on désire obtenir le produit entièrement déshalogéné que le produit partiellement déshalogéné, sur la matière de départ, dans laquel- le le substituant en 3 est un groupe acétoxy.

   Le produit primaire de la déshalogénation sera, dans ces cas, le 3ss   -acétoxy-5 [alpha]:     22a-spirost-ll-     ène ou le 3 /3 -acétoxy-23-bromo-5 [alpha]: 22a-spirost-ll-ène et, si on désire obtenir les composés 3 ss -hydroxyles correspondants, les composés estérifiés   peuvent être hydrolysés de toute manière convenable, par exemple par traite-   ment avec un alcali alcoolique, tels que de l'hydoxyde de sodium éthanolique, en vue d'obtenir les composes 3 ss -hydroxyles,   
On a également trouvé que les matières de départ pour le procédé suivant l'invention peuvent être obtenues par la réduction de composés de 

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 formule générale :

   
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 dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié, à l'aide de   borohydrure   de sodium ou d'hydrure d'aluminium et de lithium. 



  La réduction par exemple avec du borohydrure de sodium peut avantageusement être exécutée notamment dans de l'éthanol aqueux, du dioxane, de l'acétate d'éthyle ou un mélange d'alcools méthylés industriels et de chlorure de méthylène. Une température appropriée est, par exemple, de 0 à 50  C, de préfé- - renée de 20  C. Le produit de cette réduction est un mélange-du composé de formole générale : 
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 dans laquelle R a la signification donnée plus haut, et de son 12 ss   -hydro-   xy-épimère.

   Ce mélange peut lui-mêmeêtre utilisé comme matière de départ pour le procédé suivant l'invention, ou bien les   épimères   peuvent être séparés, par   -exemple,   par chromatographie, sur de l'alumine, et le 12   [alpha]  -hydroxy- épimère peut être utilisé; en général, on préfère utiliser le mélange pré-   cité. On a constaté que, lorsque ledit mélange d'épimères 12 [alpha]-hydroxylé et 12 ss -hydroxyle est utilise, le composé # II désiré de formule I peut   aisément être isolé du mélange réactionnel obtenu à la suite du traitement à l'aide de zinc et d'un acide aliphatique. 



   Selon une particularité complémentaire de l'invention, la ma- tière de départ pour la préparation des nouveaux composés suivant l'inven- 

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 tion est, dés lors, préparée par la réduction de composés de formole généra- le III donnée plus haut, à l'aide de borohydrure de sodium ou d'hydrure d' aluminium et de lithium. 



   La réduction à l'aide de borohydrure de sodium ou d'hydrure d' aluminium et de lithium peut être exécutée de toute manière convenable; ain- si, lorsqu'on utilise du borohydrure de sodium, la réaction est, de préféren- ce, exécutée dans de l'éthanol aqueux contenant du bicarbonate de sodium, à température ambiante, tandis que, lorsqu'on utilise de l'hydrure   d'alumi-   nium et de lithium, la réduction est préférablement exécutée dans de l'éther à 0  C. On préfère utiliser de l'acétate de 11:23-dibromohécogénine comme   matière de départ pour la réduction et on a constaté que la réduction donne, dans certains cas, lieu à l'hydrolyse du groupe 3 ss -acétoxy.

   Dans ces cas, étant donné que, comme on l'a spécifié plus haut, on préfère utiliser des composés contenant un groupe 3 ss -acétoxy pour la réaction de déshalogénation   selon l'invention, le groupe 3 ss -hydroxy est, de préférence, re-acétylé, par exemple àl'aide d'anhydri e acétique et de pyridine. 



   Pour que l'invention puisse être bien comprise, les exemples sui- 
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 vants sont donnés, à tire d'illust"irati nl1 seule.ment, 
EXEMPLE 1. 



  3 ss   -acétoxy-23-bromo-5     [alpha] :     22a-spirost-ll-ène.   
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  De l'acétate de 11:23-dibroohécfaogéine (4,5 gr; recristallisé) est réduit en poudre fine, mis en suspension dans de l'éther sec (11 cc) et traite à l'aide d'hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther (25 ce de 0,28   M).   Après agitation à 0  pendant un certain temps, le mélange est laissé à 0  pendant une nuit, puis à température ambiante pendant 3 heures. 



  Le mélange est décomposé en le versant sur de la glace et de l'acide nitrique dilué. La solution éthérée est évaporée et, après séchage, le résidu est laissé au repos pendant une nuit à 37  avec de l'anhydride acétique (10 cc) et de la pyridine (5 cc). Le mélange   esttraité   à l'eau et à l'éther; l'éther est lavé avec de l'acide dilué et avec une solution de bicarbonate de   sodium.,,   puis évaporé. Le résidu est dissous dans de l'acide acétique (10 ce) et chauffe au bain de vapeur avec de la poudre de zinc (10 gr) pendant une heure. Le produit est récupéré à l'aide de chloroforme et recristallisé, d'abord dans du méthanol, puis dans de l'acétate d'éthyle.

   Le produit 
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 formé (3 3 -acétoxr3 broo 5 : 22a-spirost-11-ène) se présente sous forme de tablettes en forme de losanges, P.F. : 223? (décomposition). 



  (Trouvé : C = 65,5 .%; H= 8,1 %. Le calcul donne pour C29H4J04Br, C = 65,1% H = 8,0   %).   Le même composé peut être obtenu en exécutant la réduction à l'aide de borohydrure de sodium. 



   EXEMPLE 2. 
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  3,4 -acétoxy-5 cl : 22a-spirost-ll-ène, La matière de départ, consistant en un mélange de 319 -acétoxy- 11 0( : 23-dibromo-12  l -hydroxy-5 0(: 22a-spirostane et dé son 12 1,"3 hydroxy-épimère, est obtenue par réduction d'acétate de 11 1 : 23--d3..broé- cogénine avec du   borohydrure   de sodium dans de l'éthanol aqueux contenant du bicarbonate de sodium. Gette matière de départ (1,0 gr) est chauffée avec de la poudre de zinc (10 gr) dans de l'acide acétique bouillant (100 cc), en agitant, pendant 3 heures. La solution chaude est filtrée et le résida solide est lavé avec de l'acide acétique chaud. Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés sont évaporés jusqu'à un faible volume et dilués à   l'eau.   



  La matière solide, qui a précipité, est séchée et cristallisée dans   l'acéto-   
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 ne, en sorte qu'on obtient du 3 /' -acétoxy 5 0: : 22a-spirost-ll-ène sous forme de prismes; rendement : 0,15 gr (21 ); PF. : 206-20 Oc Une nouvelle cristallisation donne une matière fondant à 206-210OC; 70/1, D = -44(CHG1-). 

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 Trouvé C = 76,3%; H = 9,65 %. Pour C29H4404,le calcul-donne C = 76,3 %; H= 9,7 %.   EXEMPLE   3. 
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  3 13 -aeétoxy-5  é : 22a-spirost Il-ène à partir de 3 / -acétoxy-11 0( : 23-dibromo-12 o -hydroxy-5 0< : 22a-spirostane. 



   La matière de départ est obtenue à partir du mélange de   bromby-   drines décrites dans l'exemple 2, par chromatographie sur   alumine;   elle fond 
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 à 198 C (décomposition); rck--] D = -62  (ceci) La bromhydrine (100 mgr) est traitée avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique, comme décrit dans l'exemple 2, en sorte qu'on obtient, après isolement et cristallisation, 
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 45 mgr (62 %) de 3 -aeétoxy-5 0 : 22a-spirQSt 11-éene, P.F. : 205-209  C.   EXEMPLE   4. 
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  3 /9 -hydroxy-5 e( : 22a-spirost-ll-ène. 



  On chauffe à l'ébullition sous reflux du 3;4 --acétor s22a-   spirost-11-ène     (0,18   gr), pendant 2 1/2 heures, avec de l'éthanol   (20   cc) et de   l'hydroxyde   de sodium aqueux (40 %; 2 mols). La majeure partie du solvant est chassée par distillation et le résidu est dilué avec de l'eau. 
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 La matière solide, qui -B.-précipité, est séparée par filtration, séchée et cris- tallisée dans le méthanol, en sorte qu'on obtient le composé hydroxyle com- 
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 me solvant rendant à 1$4. l$$ C; ±le] 32 {c = 1 dans CECI Le composé exempt de solvant, obtenu par chauffage.dusolvant à z0 et sous 0,1 om de pression, fond a l93-195 G3 ["eX} =-36  (CHC1). (Trouvé C = 77,8 $ ; Ii = 10,2 %. Pour CH4zfl3,le calcul-donne C = 78"' %j H = 10, 2 %). 



    EXEMPLE 5.    



  3 ss -hydroxy-23-bromo-5   [alpha] :  22a-spirost-ll-ène. 



     On   chauffe à l'ébullition sous reflux du 3 Il   -acétoxy-23-bro-   mo-5   [alpha] :     22a-spirost-ll-ène   (250 mgr), pendant une heure, avec de   l'hydro-   xyde de potassium alcoolique (1N ;5cc). Le produit cristallise, en ajoutant lentement de l'eau à la solution chaude. Après recristallisation dans du pétrole léger (P.E. ;80-100 ) le-produit--fond à 191-192  en se   décompo-   sant. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale : EMI6.8 <Desc/Clms Page number 7> dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié et X désigne de l'hydrogène ou un atome de brome.

2. Nouveaux composes suivant la revendication 1, dans lesquels R est un groupe acétoxy. EMI7.1

3. 3/1 -hydroxy-5 0( : 22a-spirst 11 èae, 4. 3 -acetoxy-5 0( : 22a-apirost-ll-ène.

5. 3 & -hydro2y-23-bromo-5 0( : h 22a-spirost-ll-ène* 6. 3 1 -acétogy3 broo-5 0( : 22a-spirost-ll-ène. 7. Procédé pour la préparation de composés de formule générale tel- le que spécifiée dans la revendication 1, dans lequel un composé de formule générale : EMI7.2 (dans laquelle R est un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié) est partiellement ou entièrement débromé par réaction avec du zinc et un acide aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone.

8. Procédé suivant la revendication 7, dans lequel l'acide aliphatique est de l'acide acétique.

9. Procédé suivant, l'une ou l'autre des revendications 7 et 8, dans lequel la réaction est exécutée dans des conditions modérées, pour la produc- tion de composés 23-monobromés.

10. Procédé suivant 1-'une ou l'autre des revendications 7 et 8, dans lequel la réaetion est exécutée dans des conditions vigoureuses, de manière à débromer complètement la matière de départ.

11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 10, dans lequel R est un groupe acétoxy.

12. @ suivant la revendication 11, dans lequel on acétyle le produit de réaction brut.

13. Procédé suivant l'une ou 1-'autre des revendications 7 à 12, dans lequel la matière de départ est préparée par réduction de composes de formole générale <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 avec du borohydrure de sodium ou de l'hydrure d'aluminium et de.lithium, 14. Procédé suivant la revendication 13, dans lequel la réaction de réduction est exécutée dans du méthanol aqueux, du dioxane, de l'acétate d'éthyle ou un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène.

15. Procédé pour la préparation de composés de formule générale spécifiée dans la revendication 1, en substance, tel que décrit dans les exem- ples.