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" Procédé de préparation de oomposés de tétrahydroisoquinoléine".
Dans la demande de brevet belge n 340.622 déposée le 30 août 1940 avec revendication de la priorité d'un dépôt ef- fectué en Allemagne, le 30 août 1939, se trouvent décrits des composés de tétrahydroisoquinoléine substitués sur l'azote par des radicaux ou restes aralcoyle ou aralcoylène et oonte- nant dans un des deux noyaux benzéniques au moins deux groupes hydroxyle acylés, en particulier acétylés, se trouvant de pré- férence en position ortho l'un par rapport à l'autre, lesdits composés exerçant des effets analgésiques.
Or, on a découvert que des composés analogues, qui ne sont pas substitués pas sur l'atome d'azote, mais sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique tétrahydrogéné et contiennent dans un des noyaux benzéniques au moins 2 groupes hydroxyle acylés, en particulier aoétylés,se trouvant de préférence en position ortho l'un par rapport à l'autre ont également une ao- tion analgésique. Les composés peuvent d'ailleurs porter d'au-
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tres substituants, par exemple des groupes alcoyle ou alcoylène aux différents endroits de la molécule et être substitués dans le deuxième noyau benzénique par un groupe hydroxyle libre et/ou par ses dérivés fonctionnels.
Suivant l'invention, on prépare les composés susdits en hydrogénant d'une manière connue en soi des oomposés d'isoquino- léine non hydrogénés ou dihydrogénés et substitués sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique par un groupe aralcoyle ou aralcoylènejou les sels ammoniques quaternaires de ces com- posés d'isoquinoléine ou bien encore des composés d'isoquinoléi- ne tétrahydrogénés, substitués par un groupe aralcoylène sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique hydrogéné, qui con- tiennent dans un des noyaux benzéniques au moins deux groupes hydroxyle acylés, en particulier acétylés, se trouvant de préfé- rence en position ortho l'un par rapport à l'autre.
Les composés d'isoquinoléine employés comme matières pre- mières et leurs dérivés hydrogénés peuvent être substitués,ou- tre par un groupe aralcoyle ou aralcoylène et au moins deux groupes acyloxy, par d'autres substituants,par exemple par des groupes alcoyle ou alcoylène aux endroits les plus divers de la molécule et/ou, respectivement, de plus dans le deuxième noyau benzénique par un groupe hydroxyle libre et/ou, respecti- vement, ses dérivés fonctionnels,comme les groupes alooxy ou
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alcoylènediozy. x,x> Pour la préparation de oomposés de tétr soquinolêine substi- tués par un aralaoyle, on peut partir de différentes matières premières.
On peut hydrogéner d'une manière connue en soi des composés d'isoquinoléine non hydrogéné ou des composés de di- hydroisoquinoléine substitués sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique par un araleoyle et oontenant au moins deux groupes acyloxy dans un noyau benzénique, ou le cas échéant plus fortement substitués ou les sels ammoniques quaternaires de ces composés, en sorte que les liaisons doubles de l'anneau pyridique sont transformées en liaisons simples .
Cette hydro-
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génation peut être effectuée soit avec des métaux, par exem- ple de la poussière de zinc, le cas échéant en présence de l'a- oide par lequel les groupes hydroxyle sont acylés,soit cataly- tiquement, par exemple avec des catalyseurs au platine ou au palladium, comme le noir de platine, l'oxyde de platine, le palladium, le noir de palladium, le palladium-noir animal.
Mais on peut aussi partir des composés d'isoquinoléine non hydrogénés ou dihydrogénés correspondants substitués par un aralcoylène ou de leurs sels ammoniques quaternaires et les hy- drogéner catalytiquement,par exemple en présence de catalyseurs au platine ou au palladium,de façon que les liaisons doubles de l'anneau pyridique ainsi que les liaisons doubles du radical aralooylène soient transformées en liaisons simples. Enfin, on peut partir des composés de tétrahydroisoquinoléine corres- pondants substitués par un aralcoylène et les hydrogéner éga- lement oatalytiquement, les substituants aralcoylène étant ainsi transformés en substituants aralcoyle.
En revanche, si l'on veut préparer des composés de tétra- hydroisoquinoléine du genre décrit plus haut qui sont substi- tués par un aralooylène , on part de composés d'isoquinoléine non hydrogénés ou dihydrogénés substitués sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique par un aralooylène et conte- nant dans un noyau benzénique au moins 2 groupes acyloxy, et le cas échéant substitués encore plus fortement, ou de leurs sels ammoniques quaternaires et on les hydrogène avec des mé- taux, le cas échéant en présence de l'acide par lequel les groupes hydroxyle sont acylés, de façon que seules les liaisons doubles de l'anneau pyridique soient transformées en liaisons simples, les liaisons doubles du substituant aralooylène res- tant cependant maintenues.
Les matières premières pour le procédé suivant l'inven- tion peuvent être obtenues,par exemple,par condensation de 1-méthylisoquinoléines ou de 1-méthyl-3,4-dihydroisoquinoléines, logeas échéant substituées convenablement, avec des aldéhydes
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aromatiques le cas échéant substituées convenablement ou encore par la synthèse de Bisehler-Napieralski à partir de /3 -phényl- éthylamines substituées convenablement.
Les groupes hydroxyle des matières premières peuvent être estérifiéespar de l'acide formique, acétique, propionique, butyrique ou d'autres acides organiques; de préférence, on emploie des composés acétylés.
EXEMPLES.
1. ) 2,0 gr. de bromhydrate de 1-( -phényléthyl)-6,7- diaoétoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ayant un point de fusion de 142-144 C., qui a été reoristallisé dans l'alcool absolu avec addition d'acétate d'éthyle (ester acétique), sont agités sous l'hydrogène dans 30 co. d'acide acétique cristallisable (acide glacial) avec du platine provenant de 0,1 gr. d'oxyde de pla- tine. Après absorption de la quantité d'hydrogène correspondant à 1 molécule , l'hydrogénation s'arrête . On sépare du oataly- seur en filtrant, on évapore dans le vide et l'on recristallise dans l'alcool absolu le bromhydrate de 1-( ss -phényléthyl)-6,7-
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diaaétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine formé. Le bromhydrat e fond à 180-181 C.
Le oarbonate de sodium en solution précipite la base libre de la solution aqueuse du bromhydrate; cette base est insoluble dans la solution de soude et par conséquent ne se dissout qu'avec saponification.
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2.) 0,9 gr. de bromhydrate de 1-(ss -phénylvinyl)-6,7-
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diacétoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ayant un point de fusion de 190-191 C sont agités sous l'hydrogène dans 30 oc. d'acide acétique cristallisable aveo du platine provenant de 0,06 gr. d'oxyde de platine . En 1 heure, la quantité d'hydrogène cor-
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respondant à 2 molécules est absorbée. On filtre pour séparer du catalyseur et l'on continue à travailler comme dans l'exem- ple 1. Il se forme le bromhydrate de 1-( -phényléthyl)-6,7-
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diaoétoxy-1,2,3,4-tétrehydro-isoquinoléine décrit dans l'exem- ple 1.
3.) 2 gr. d'iodure de 1-(ss -phényléthyl)-2-méthyl-6,7-
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diacétoxy-394-dihydroisoquinoléinium fondant à 175-176*C. sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures dans 10 cc. d'acide aoétique oristallisable avec 1 gr. de poussière de zinc. La solution, d'abord jaune, est alors complètement incolore. On sépare de la poussière de zinc par filtration à chaud, on pré- cipite le produit de réaction à l'éther, on dissout le précipi- té dans une faible quantité de méthanol, on verse dans un excès d'ammoniaque, diluée refroidie à la glace et l'on sépare aveo
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beaucoup d'éther en agitant.
La 1-(/) -phényléthyl)-Z-méthyl- 6,7-diaoétoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine restant après l'évaporation de l'éther lavé avec une lessive de soude diluée et aveo de l'eau et bien déshydraté est distillée dans un vide élevé de 0,05 mm à une température de 210-220.0 du bain ; par précipitation de sa solution d'éther par de l'acide ohlorhydri- que dans l'éther , elle est transformée en le chlorhydrate fa- oilement soluble dans l'eau:
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Formule . H 2 CH3.CO.O- H2 CH3.Co.o- N -CH3.Hu HOH2-CH2-C6H5 4. ) 1,0 gr. d'iodnre de 1-( -phényléthyl)-2-méthyl-6,7-
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diaoêtoxy-3,4-dihydroisoquinoléinium est agité sous l'hydrogène dans 10 cc. d'acide acétique oristallisable et du platine pro- venant de 0,2 gr. d'oxyde de platine.
Après absorption de la quantité d'hydrogène correspondant à 1 moléoule , l'hydrogéna- tion s'arrête; la solution jaune d'abord, est devenue incolore.
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On sépare du catalyseur en filtrant, on précipite la base libre par une solution de carbonate de sodium, on épuise à l'éther, on lave l'éther avec de la lessive de soude diluée et glacée et avec de l'eau, on déshydrate et l'on évapore. On obtient
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comme résidu la 1-( -phényltthyl)-2-méthyl-6,7-diacétoxy- l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, décrite dans l'exemple 3.
5.) 1,0 gr. de 1-( -phénylvinyl)-2-méthyl-6,7-dipropio- nyloxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinmléine est agité sous l'hydro- gène dans 10 co. d'acide acétique avec du platine provenant de 0,1 gr. d'oxyde de platine . Après absorption de la quanti- té correspondant à 1 molécule d'hydrogène, lhydrogènation s'ar- rête. On sépare du catalyseur en filtrant et l'on continue à travailler comme dans l'exemple 4. La 1-(ss -phényléthyl)-2-
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méthyl-6,7-dipropionyloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléîne dis- tille dans un haut vide de 0,05 mm à une température de 220- 230 C. du bain.
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Formule . H 2 CH3.CHZ.C0.0- Ha CHSOCH2.00.0- NOH3 HCHz-CHz-CeH5 REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"Process for preparing tetrahydroisoquinoline compounds".
In Belgian patent application No. 340,622 filed August 30, 1940 with claim of priority for a filing made in Germany on August 30, 1939, tetrahydroisoquinoline compounds substituted on nitrogen by radicals or residues are described. aralkyl or aralkylene and containing in one of the two benzene rings at least two acylated hydroxyl groups, in particular acetylated, preferably located in position ortho to one another, said compounds exerting analgesic effects.
However, it has been discovered that analogous compounds which are not substituted on the nitrogen atom, but on one of the carbon atoms of the tetrahydrogenated pyridic ring and contain in one of the benzene rings at least 2 acylated hydroxyl groups , in particular aoetylated, which are preferably in the ortho position to each other also have an analgesic effect. The compounds can also carry other
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very substituents, for example alkyl or alkylene groups at the various locations of the molecule and be substituted in the second benzene ring by a free hydroxyl group and / or by its functional derivatives.
According to the invention, the aforementioned compounds are prepared by hydrogenating in a manner known per se non-hydrogenated or dihydrogenated isoquinolein compounds substituted on one of the carbon atoms of the pyridic ring by an aralkyl or aralkylene group, or quaternary ammonium salts of these isoquinoline compounds or else tetrahydrogenated isoquinoline compounds, substituted by an aralkylene group on one of the carbon atoms of the hydrogenated pyridic ring, which contain in one of the benzene rings at least two acylated, in particular acetylated, hydroxyl groups, preferably located in the ortho position to each other.
The isoquinoline compounds employed as raw materials and their hydrogenated derivatives may be substituted, either by an aralkyl or aralkylene group and at least two acyloxy groups, by other substituents, for example by alkyl or alkylene groups at the the most diverse places of the molecule and / or, respectively, additionally in the second benzene ring by a free hydroxyl group and / or, respectively, its functional derivatives, such as alooxy groups or
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alkylenediozy. x, x> For the preparation of tetrsoquinoline substituted compounds with an aralaoyl, different raw materials can be used.
Non-hydrogenated isoquinoline compounds or dihydroisoquinoline compounds substituted on one of the carbon atoms of the pyridic ring with an araleoyl and containing at least two acyloxy groups in a benzene ring can be hydrogenated in a manner known per se. , or where appropriate more strongly substituted or the quaternary ammonium salts of these compounds, so that the double bonds of the pyridic ring are transformed into single bonds.
This hydro-
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generation can be carried out either with metals, eg zinc dust, optionally in the presence of the aid by which the hydroxyl groups are acylated, or catalytically, eg with platinum catalysts or palladium, such as platinum black, platinum oxide, palladium, palladium black, animal palladium-black.
However, it is also possible to start from the corresponding non-hydrogenated or dihydrogenated isoquinoline compounds substituted with an aralkylene or their quaternary ammonium salts and catalytically hydrogenated, for example in the presence of platinum or palladium catalysts, so that the double bonds of the pyridic ring as well as the double bonds of the aralooylene radical are transformed into single bonds. Finally, it is possible to start from the corresponding tetrahydroisoquinoline compounds substituted with an aralkylene and also hydrogenate them oatalytically, the aralkylene substituents thus being converted into aralkyl substituents.
On the other hand, if it is desired to prepare tetrahydroisoquinoline compounds of the type described above which are substituted by an aralooylene, one starts with non-hydrogenated or dihydrogenated isoquinoline compounds substituted on one of the carbon atoms of the. pyridic ring by an aralooylene and containing in a benzene ring at least 2 acyloxy groups, and optionally even more strongly substituted, or of their quaternary ammonium salts and they are hydrogenated with metals, if appropriate in the presence of the acid by which the hydroxyl groups are acylated, so that only the double bonds of the pyridic ring are transformed into single bonds, the double bonds of the aralooylene substituent however remaining maintained.
The raw materials for the process according to the invention can be obtained, for example, by condensation of 1-methylisoquinolines or 1-methyl-3,4-dihydroisoquinolines, suitably substituted if appropriate, with aldehydes.
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suitably substituted, where appropriate, or alternatively by Bisehler-Napieralski synthesis from suitably substituted / 3 -phenylethylamines.
The hydroxyl groups of the raw materials can be esterified with formic, acetic, propionic, butyric or other organic acids; preferably, acetylated compounds are employed.
EXAMPLES.
1.) 2.0 gr. 1- (-phenylethyl) -6,7-diaoetoxy-3,4-dihydroisoquinoline hydrobromide having a melting point of 142-144 C., which was reoristallized in absolute alcohol with the addition of ethyl acetate (acetic ester), are stirred under hydrogen in 30 co. crystallizable acetic acid (glacial acid) with platinum from 0.1 gr. platinum oxide. After absorption of the quantity of hydrogen corresponding to 1 molecule, the hydrogenation stops. The oatalyzer is filtered off, evaporated in vacuo and the 1- (ss -phenylethyl) -6,7- hydrobromide is recrystallized from absolute alcohol.
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diaaetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline formed. The hydrobromide melts at 180-181 C.
Sodium oarbonate in solution precipitates the free base from the aqueous solution of the hydrobromide; this base is insoluble in the sodium hydroxide solution and consequently only dissolves with saponification.
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2.) 0.9 gr. 1- (ss -phenylvinyl) -6,7- hydrobromide
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3,4-diacetoxy-dihydroisoquinoline having a melting point of 190-191 C are stirred under hydrogen in 30 ° C. acetic acid crystallizable with platinum from 0.06 gr. of platinum oxide. In 1 hour, the quantity of hydrogen cor-
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corresponding to 2 molecules is absorbed. It is filtered to separate from the catalyst and the operation is continued as in Example 1. 1- (-phenylethyl) -6,7- hydrobromide is formed.
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diaoetoxy-1,2,3,4-tetrehydro-isoquinoline described in Example 1.
3.) 2 gr. 1- (ss -phenylethyl) -2-methyl-6,7- iodide
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diacetoxy-394-dihydroisoquinolinium, melting at 175-176 ° C. are heated to boiling for 2 hours in 10 cc. of oristallizable aoetic acid with 1 gr. zinc dust. The solution, initially yellow, is then completely colorless. Zinc dust is removed by hot filtration, the reaction product is precipitated with ether, the precipitate is dissolved in a small quantity of methanol, poured into an excess of ammonia, diluted cooled to the ice cream and we separate aveo
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a lot of ether stirring.
The 1 - (/) -phenylethyl) -Z-methyl- 6,7-diaoetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline remaining after the evaporation of the ether washed with dilute sodium hydroxide solution and aveo of water and well dehydrated is distilled in a high vacuum of 0.05 mm at a bath temperature of 210-220.0; by precipitation of its ether solution with hydrochloric acid in ether, it is converted into the hydrochloride which is easily soluble in water:
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Formula . H 2 CH3.CO.O- H2 CH3.Co.o- N -CH3.Hu HOH2-CH2-C6H5 4.) 1.0 gr. 1- (-phenylethyl) -2-methyl-6,7- iodine
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Diaoetoxy-3,4-dihydroisoquinolinium is stirred under hydrogen in 10 cc. of oristallisable acetic acid and platinum from 0.2 gr. of platinum oxide.
After absorption of the quantity of hydrogen corresponding to 1 moléoule, the hydrogenation stops; the yellow solution first became colorless.
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It is separated from the catalyst by filtering, the free base is precipitated with a solution of sodium carbonate, the mixture is exhausted with ether, the ether is washed with dilute ice-cold sodium hydroxide solution and with water, the mixture is dehydrated. and we evaporate. We obtain
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as residue 1- (-phenyltthyl) -2-methyl-6,7-diacetoxy- l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, described in Example 3.
5.) 1.0 gr. of 1- (-phenylvinyl) -2-methyl-6,7-dipropionyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinemine is stirred under hydrogen in 10 co. acetic acid with platinum from 0.1 gr. of platinum oxide. After absorption of the amount corresponding to 1 molecule of hydrogen, the hydrogenation stops. The catalyst is filtered off and the work is continued as in Example 4. 1- (ss -phenylethyl) -2-
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methyl-6,7-dipropionyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline distills in a high vacuum of 0.05 mm at a bath temperature of 220-230 C.
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Formula . H 2 CH3.CHZ.C0.0- Ha CHSOCH2.00.0- NOH3 HCHz-CHz-CeH5 CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.