BE439193A

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" Procédé de préparation de oomposés de tétrahydroisoquinoléine".

Dans la demande de brevet belge n 340.622 déposée le 30 août 1940 avec revendication de la priorité d'un dépôt ef- fectué en Allemagne, le 30 août 1939, se trouvent décrits des composés de tétrahydroisoquinoléine substitués sur l'azote par des radicaux ou restes aralcoyle ou aralcoylène et oonte- nant dans un des deux noyaux benzéniques au moins deux groupes hydroxyle acylés, en particulier acétylés, se trouvant de pré- férence en position ortho l'un par rapport à l'autre, lesdits composés exerçant des effets analgésiques.

Or, on a découvert que des composés analogues, qui ne sont pas substitués pas sur l'atome d'azote, mais sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique tétrahydrogéné et contiennent dans un des noyaux benzéniques au moins 2 groupes hydroxyle acylés, en particulier aoétylés,se trouvant de préférence en position ortho l'un par rapport à l'autre ont également une ao- tion analgésique. Les composés peuvent d'ailleurs porter d'au-

tres substituants, par exemple des groupes alcoyle ou alcoylène aux différents endroits de la molécule et être substitués dans le deuxième noyau benzénique par un groupe hydroxyle libre et/ou par ses dérivés fonctionnels.

Suivant l'invention, on prépare les composés susdits en hydrogénant d'une manière connue en soi des oomposés d'isoquino- léine non hydrogénés ou dihydrogénés et substitués sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique par un groupe aralcoyle ou aralcoylènejou les sels ammoniques quaternaires de ces com- posés d'isoquinoléine ou bien encore des composés d'isoquinoléi- ne tétrahydrogénés, substitués par un groupe aralcoylène sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique hydrogéné, qui con- tiennent dans un des noyaux benzéniques au moins deux groupes hydroxyle acylés, en particulier acétylés, se trouvant de préfé- rence en position ortho l'un par rapport à l'autre.

Les composés d'isoquinoléine employés comme matières pre- mières et leurs dérivés hydrogénés peuvent être substitués,ou- tre par un groupe aralcoyle ou aralcoylène et au moins deux groupes acyloxy, par d'autres substituants,par exemple par des groupes alcoyle ou alcoylène aux endroits les plus divers de la molécule et/ou, respectivement, de plus dans le deuxième noyau benzénique par un groupe hydroxyle libre et/ou, respecti- vement, ses dérivés fonctionnels,comme les groupes alooxy ou
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alcoylènediozy. x,x> Pour la préparation de oomposés de tétr soquinolêine substi- tués par un aralaoyle, on peut partir de différentes matières premières.

On peut hydrogéner d'une manière connue en soi des composés d'isoquinoléine non hydrogéné ou des composés de di- hydroisoquinoléine substitués sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique par un araleoyle et oontenant au moins deux groupes acyloxy dans un noyau benzénique, ou le cas échéant plus fortement substitués ou les sels ammoniques quaternaires de ces composés, en sorte que les liaisons doubles de l'anneau pyridique sont transformées en liaisons simples .

Cette hydro-

génation peut être effectuée soit avec des métaux, par exem- ple de la poussière de zinc, le cas échéant en présence de l'a- oide par lequel les groupes hydroxyle sont acylés,soit cataly- tiquement, par exemple avec des catalyseurs au platine ou au palladium, comme le noir de platine, l'oxyde de platine, le palladium, le noir de palladium, le palladium-noir animal.

Mais on peut aussi partir des composés d'isoquinoléine non hydrogénés ou dihydrogénés correspondants substitués par un aralcoylène ou de leurs sels ammoniques quaternaires et les hy- drogéner catalytiquement,par exemple en présence de catalyseurs au platine ou au palladium,de façon que les liaisons doubles de l'anneau pyridique ainsi que les liaisons doubles du radical aralooylène soient transformées en liaisons simples. Enfin, on peut partir des composés de tétrahydroisoquinoléine corres- pondants substitués par un aralcoylène et les hydrogéner éga- lement oatalytiquement, les substituants aralcoylène étant ainsi transformés en substituants aralcoyle.

En revanche, si l'on veut préparer des composés de tétra- hydroisoquinoléine du genre décrit plus haut qui sont substi- tués par un aralooylène , on part de composés d'isoquinoléine non hydrogénés ou dihydrogénés substitués sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique par un aralooylène et conte- nant dans un noyau benzénique au moins 2 groupes acyloxy, et le cas échéant substitués encore plus fortement, ou de leurs sels ammoniques quaternaires et on les hydrogène avec des mé- taux, le cas échéant en présence de l'acide par lequel les groupes hydroxyle sont acylés, de façon que seules les liaisons doubles de l'anneau pyridique soient transformées en liaisons simples, les liaisons doubles du substituant aralooylène res- tant cependant maintenues.

Les matières premières pour le procédé suivant l'inven- tion peuvent être obtenues,par exemple,par condensation de 1-méthylisoquinoléines ou de 1-méthyl-3,4-dihydroisoquinoléines, logeas échéant substituées convenablement, avec des aldéhydes

aromatiques le cas échéant substituées convenablement ou encore par la synthèse de Bisehler-Napieralski à partir de /3 -phényl- éthylamines substituées convenablement.

Les groupes hydroxyle des matières premières peuvent être estérifiéespar de l'acide formique, acétique, propionique, butyrique ou d'autres acides organiques; de préférence, on emploie des composés acétylés.

EXEMPLES.

1. ) 2,0 gr. de bromhydrate de 1-( -phényléthyl)-6,7- diaoétoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ayant un point de fusion de 142-144 C., qui a été reoristallisé dans l'alcool absolu avec addition d'acétate d'éthyle (ester acétique), sont agités sous l'hydrogène dans 30 co. d'acide acétique cristallisable (acide glacial) avec du platine provenant de 0,1 gr. d'oxyde de pla- tine. Après absorption de la quantité d'hydrogène correspondant à 1 molécule , l'hydrogénation s'arrête . On sépare du oataly- seur en filtrant, on évapore dans le vide et l'on recristallise dans l'alcool absolu le bromhydrate de 1-( ss -phényléthyl)-6,7-
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diaaétoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine formé. Le bromhydrat e fond à 180-181 C.

Le oarbonate de sodium en solution précipite la base libre de la solution aqueuse du bromhydrate; cette base est insoluble dans la solution de soude et par conséquent ne se dissout qu'avec saponification.
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2.) 0,9 gr. de bromhydrate de 1-(ss -phénylvinyl)-6,7-
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diacétoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ayant un point de fusion de 190-191 C sont agités sous l'hydrogène dans 30 oc. d'acide acétique cristallisable aveo du platine provenant de 0,06 gr. d'oxyde de platine . En 1 heure, la quantité d'hydrogène cor-

respondant à 2 molécules est absorbée. On filtre pour séparer du catalyseur et l'on continue à travailler comme dans l'exem- ple 1. Il se forme le bromhydrate de 1-( -phényléthyl)-6,7-
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diaoétoxy-1,2,3,4-tétrehydro-isoquinoléine décrit dans l'exem- ple 1.

3.) 2 gr. d'iodure de 1-(ss -phényléthyl)-2-méthyl-6,7-
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diacétoxy-394-dihydroisoquinoléinium fondant à 175-176*C. sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures dans 10 cc. d'acide aoétique oristallisable avec 1 gr. de poussière de zinc. La solution, d'abord jaune, est alors complètement incolore. On sépare de la poussière de zinc par filtration à chaud, on pré- cipite le produit de réaction à l'éther, on dissout le précipi- té dans une faible quantité de méthanol, on verse dans un excès d'ammoniaque, diluée refroidie à la glace et l'on sépare aveo
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beaucoup d'éther en agitant.

La 1-(/) -phényléthyl)-Z-méthyl- 6,7-diaoétoxy-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine restant après l'évaporation de l'éther lavé avec une lessive de soude diluée et aveo de l'eau et bien déshydraté est distillée dans un vide élevé de 0,05 mm à une température de 210-220.0 du bain ; par précipitation de sa solution d'éther par de l'acide ohlorhydri- que dans l'éther , elle est transformée en le chlorhydrate fa- oilement soluble dans l'eau:
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Formule . H 2 CH3.CO.O- H2 CH3.Co.o- N -CH3.Hu HOH2-CH2-C6H5 4. ) 1,0 gr. d'iodnre de 1-( -phényléthyl)-2-méthyl-6,7-
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diaoêtoxy-3,4-dihydroisoquinoléinium est agité sous l'hydrogène dans 10 cc. d'acide acétique oristallisable et du platine pro- venant de 0,2 gr. d'oxyde de platine.

Après absorption de la quantité d'hydrogène correspondant à 1 moléoule , l'hydrogéna- tion s'arrête; la solution jaune d'abord, est devenue incolore.

On sépare du catalyseur en filtrant, on précipite la base libre par une solution de carbonate de sodium, on épuise à l'éther, on lave l'éther avec de la lessive de soude diluée et glacée et avec de l'eau, on déshydrate et l'on évapore. On obtient
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comme résidu la 1-( -phényltthyl)-2-méthyl-6,7-diacétoxy- l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, décrite dans l'exemple 3.

5.) 1,0 gr. de 1-( -phénylvinyl)-2-méthyl-6,7-dipropio- nyloxy-l,2,3,4-tétrahydro-isoquinmléine est agité sous l'hydro- gène dans 10 co. d'acide acétique avec du platine provenant de 0,1 gr. d'oxyde de platine . Après absorption de la quanti- té correspondant à 1 molécule d'hydrogène, lhydrogènation s'ar- rête. On sépare du catalyseur en filtrant et l'on continue à travailler comme dans l'exemple 4. La 1-(ss -phényléthyl)-2-
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méthyl-6,7-dipropionyloxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléîne dis- tille dans un haut vide de 0,05 mm à une température de 220- 230 C. du bain.
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Formule . H 2 CH3.CHZ.C0.0- Ha CHSOCH2.00.0- NOH3 HCHz-CHz-CeH5 REVENDICATIONS.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

------------------ 1. Procédé de préparation de composés de têtrahydroiso- quinoléine substitués par un aralcoyle ou un aralcoylène sur un des atomes de carbone de l'anneau pyridique hydrogéné, qui contiennent au moins 2 groupes hydroxyle acylés dans un des deux noyaux benzéniques,caractérisé en ce qu'on hydrogène d'une manière connue en soi des composés d'isoquinoléine non hydro- EMI6.4 génés ou des composés de dihydroisoquinoléinesubstitué0s par un groupe aralcoyle ou aralcoylène sur un atome de carbone de l'anneau pyridique hydrogéné,ou les sels ammoniques quaternai- res de ces composés ou des composés de tétrahydroisoquinoléine <Desc/Clms Page number 7> substitués par un groupe aralcoylène,

lesdits composés d'iso- quinoléine contenant au moins deux groupes hydroxyle acylés dans un des noyaux benzéniques.

2. Procédé suivant la revendication l,caractérisé en ce qu'on part de composés qui, à un endroit quelconque de la mo- lécule, portent encore d'autres substituants, par exemple des groupes alcoyle ou alcoylène.

3. Procédé suivant les revendications 1 et 2,caractérisé en ce qu'on part de composés qui, outre qu'ils sont substitués par des groupes aoyloxy sur l'un des noyaux benzéniques,sont substitués sur l'autre noyau benzénique par un groupe hydro- xyle libre et/ou, respectivement, par ses dérivés fonctionnels, par exemple des groupes alcoxy ou alcoylènedioxy.