BE448683A - - Google Patents

Description

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  Procédé pour la préparation d'ampoules contenant des solutions aqueuses incolores de préparations de vitamin K actives. 



   On a trouvé, qu'on peut obtenir des ampoules de solutions aqueuses incolores de préparations de vitamine K actives de la façon suivante: le tétrachlorhydrate de la 2- méthyl-1,4-dioxynaphthaline-diphosphorique brut, obtenu par condensation de la   2-méthyl-1,4-dioxynaphthaline   avec de l'oxychlorure de phosphore est décomposé avec de l'eau en      présence de bases, les phosphates inorganiques précipités par adjonction d'un composé calcique, la solution libre/de phos- 

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 phates chauffée à l'ébullition, éventuellement le diphosphate de la   2-méthyl-l,4-dioxynaphthaline,     dicalcique   obtenu transformé par les méthodes habituelles dans d'autres sels et les solutions aqueuses que l'on obtient, éventuellement après séparation sous forme solide,

   remplies en ampoules. 



   Les sels ou les solutions aqueuses préparées par ce nouveau procédé peuvent être obtenus à un état de pureté tel, qu'on peut les employer sans autre pour des buts thérapeutiques. 



   Exemple 1. 



   On verse une solution de 10 parties de 2-méthyl- 1,4-dioxynaphthaline dans 100 parties de pyridine dans 150 parties d'oxychlorure de phosphore en refroidissant convenablement. Une fois la réaction terminée, on sépare le dichlorhydrate diphosphorique du chlorhydrate de pyridine précipité par extraction avec du benzène et on évapore la solution benzénique dans le vide. Le résidu qui n'a pas subi d'autre purification est additionné prudemment d'eau avec adjonction de lessive de soude et la solution neutre est mélangée avec une solution de 20 parties de chlorure de calcium de telle sorte que le tout atteigne environ 300-500 parties en volume. 



  Le phosphate de calcium précipité est séparé par filtration et le filtrat limpide est chauffé à l'ébullition, sur quoi le sel calcique de l'acide   2-méthyl-1,4-dioxynaphthaline   diphosphorique se sépare sous forme d'une poudre sablonneuse lourde. 



  On sépare à ohaud par filtration et on lave avec de l'eau chaude. 



   Le sel possède la formule C11H8O8P2Ca2.4H2O et il perd cependant très facilement une partie de son eau de cristallisation, déjà à la température ambiante. Il est 

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 plus faoilement soluble dans l'eau froide que dans l'eau chaude et peut être utilisé directement pour la fabrication de solutions pour ampoules. 



   Exemple 2. 



   On agite un mélange de 170 parties d'oxychlorure de phosphore avec 40 parties de toluol et en refroidissant on ajoute une suspension de 17,4 parties de   2-méthyl-l,4-dioxy-   naphthaline dans 50 parties de diméthylaniline et 150 parties de toluol. Dès que la réaction est terminée, on distille l'oxychlorure de phosphore en excés ainsi que le toluol dans le vacuum et on décompose le résidu par adjonotion d'eau à une température d'environ   20-30 .   La solution aqueuse est neutralisée par adjonotion de soude et le phosphate   inorga   nique précipité par 40 parties de chlorure de calcium. On sépare par filtration le précipité de phosphate et on ohauffe jusqu'à ébullition, le filtrat dont le volume est d'environ 500-1000 parties en volume.

   On obtient un rendement en sel calcique d'au moins 80% de la théorie. 



   Exemple 3. 



   On condense 17,4 parties de   2-méthyl-1,4-dioxynaph-   thaline comme dans l'exemple 2 et on décompose le dichlorhydrate de l'acide diphosphorique brut après évaporation de l'oxychlorure de phosphore en excès et du toluol avec de l'eau et adjonction d'oxyde de calcium. On sépare ensuite les phosphates inorganiques et la diméthylaniline précipitée et on chauffe jusqu'à ébullition la solution aqueuse. 



   Exemple 4. 



   On dissout 20 parties du sel oalcique de l'acide 2méthyl-1,4-dioxynaphthaline diphosphorique obtenu d'après les 

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 exemples 1-3 dans 500 parties d'eau à environ   la    et on ajoute autant d'acide oxalique que de lessive de soude qu'il faut pour obtenir un pH d'environ 6-7 et qu'un échantillon du filtrat ne contienne plus de calcium, ni d'acide oxalique. On sépare l'oxalate de calcium par filtration. La solution du sel sodique ainsi obtenue peut être utilisée directement pour des injections. Pour la préparation du sel sodique cristallisé, on évapore prudemment le filtrat dans le vide jusqu'à un petit volume, on ramène le pH à environ 8 et on ajoute de l'alcool jusqu'à séparation d'un liquide huileux.

   Par grattage avec une baguette de verre et inoculation éventuelle, le liquide huileux oristallise bientôt et on parfait la cristallisation en ajoutant une plus grande quantité d'alcool. Le sel peut éventuellement âtre purifié par dissolution dans un peu d'eau et reoristallisation par un complément d'alcool. Si on le laisse sécher à l'air, il contient 12 molécules d'eau de cristallisation. Le sel n'est pas hygroscopique. La solution aqueuse peut être utilisée pour remplir les ampoules injectables, éventuellement en les gaséifiant par un gaz inerte.

Claims (1)

1. Revendication.

   Procédé pour la préparation d'ampoules contenant des solutions aqueuses incolores de préparations de vitamine K actives, consistant à décomposer avec de l'eau et en présence de bases le tétrachlorhydrate de l'acide 2-méthyl-1,4-dioxynaphthaline-diphosphorique brut, obtenu par condensation de la 2-méthyl-1,4-dioxynaphthaline avec de l'oxyohlorure de phosphore, à précipiter les phosphates inorganiques par adjonction d'une combinaison balcique, à chauffer à l'ébullition la solution libre de phosphate, éventuellement à transformer dans d'autres sels l'acide 2-méthyl-l, 4-dioxynsphthaline- <Desc/Clms Page number 5> diphosphorique dicalcique par les méthodes habituelles et à mettre en ampoules les solutions aqueuses obtenues, éventuelle- ment après séparation sous forme solide.