BE449530A - - Google Patents

Description

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  Il Procédé de préparation de   dérivas   de la 21- hydroxy-prégnénol-3-one-20". 



   Dans le brevet belge N  440   4315   du 31 janvier 1941, la Demanderesse a décrit, entre autres, la préparation d'un com- posé oxalique de prégnénol ( formule 3 du dessin annexe ) par condensation de la prégnénolone ( formule 1 ) avec un   5ther-   sel oxalique et saponification de l'éther-sel obtenu (formule 2). 



   Or, la   Demanderesse   a trouva qu'en partant de ce composé oxalique ( formule 3) on obtient d'une   manière   simple des dé- rivés de la 21-hydroxy-prégnénol-3-one-20 tels que le composé répondant à la formulo 6. Le nouveau   procédé   consiste à trai- ter le compose oxalique à   l'état   de dérive soluble dans l'eau 

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 par exeMple sous la tome du dérivé sodique répondant 5 lzi formula 4 ) par de l'iode et des agents basiques, tels qu'une solution de   soude   caustique, du carbonate de soude, de la chaux éteinte, etc...

   Dans ce traitement, la molécule so dé- 
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 double en donnant un oxalate et de lu. 2l-iodo-pr 3gn6nolone ( formule   5 ).   Cette dernière peut être transforme, par traite- ment au Doyen de sels d'acides   organiques,   en acylates-21 de 
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 la pr.:gnène-di:l-y. 21-ane-2C, par exemple 1 aaétate-2. ( for- mule 6 ) . De Wme on peut effectuer la r6acti?n de la 21-iodo- prognenolone avec des alcoolats ou d'autres CpOS3S d3pla- çant l'iode. 
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  "ar exemple on dissout dr-ns, àc l'eau le composa oxalique sous ls rame de son sel sodique ( fcrnulc 4 ) et on ajoute 1 quantité cr:llcu13E' d'iode en solution alcoQliC'.uc; de ce fait il se produit i.-'1r"Gdia tce nt une décoloration, ensuite ov ajoute de l'alcali. Au bout de pcu do .temps, la précipitation de 1iodo-y>r;Ji:nol.one ( formule 5 ) conmence. Cette dernière don- ii1----, par due la par un . trEti tbmE'ut de courte durée avec de l' t'..C6ti.-1 te de potassium. 



  Le   procède   constitue, entre autres, une nouvelle   syn-   
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 thèse partielle pour l'obtention des précieuses ho=--Dil(2s cor- tico-surrénales. 



  "!23 :rL:: 1 : une solution de, 432 ng du dérive sodique dru compose oxalique fo prôgnemi ( formule 4 ) dans 4JJ cm d'eau on ajou- te goutte à goutte en 10 minutes et à, la te!"'l::>:5rGture du labo- ratoire une solution d'iode pr-épEr-3e à partir de 254 ng d'iode dans 20 cri de ....éthanol. :,'iode est tout de suite cOnSOml"13 et la solution se ternit.   ensuite   on ajoute une solution de 250 
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 zig de solution de potasse caustique dans 2 cm3 d'eau et on laisse le tout au repos pendant 16 heures;

   pendant ce   teps   un   précipité   floconneux se dépose, ensuite on épuise la solu- 

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 tion réactionnelle à l'éther, on lave à l'eau la solu- tion   éthérée   et on la   sèchr   sur du sulfate de   sodiun.   Après séparation du sulfate de sodium par filtration on   évapore   la solution éthérée avec précaution, on broie plusieurs fois le résidu avec de l'éther jusqu'à ce que la cristallisation se produise et on rince le produit cristallisé à l'éther froid. 



  Afin de le purifier davantage,   on   dissout le produit cristal- lisa dans du méthanol et on arrose la solution avec de l'eau jusqu'à séparation d'un précipite cristallin épais. On répète cette dernière opération encore une fols. 



   La 21-iodo-prégnénol-3-one-20 ainsi obtenue ( formule 5 ) se décompose à 141 ; on en recueille 220 mg. 



   On secoue pendant 3 jours à la température du laboratoire 450 mg de 21-iodo-prégnénol-3-one-20 avec 2500 mg d'acétate de potassium fondu dans 50 cm3 d'acétone   sèche,   ensuite on fil- tre la solution réactionnelle, on   l'évaporé   sous pression ré- duite, on extrait le résidu à l'éther et on lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche et on   l'évaporé     finalerent.   On fait cristalliser son résidu ( 310 mg) dans de   l'éther;   on en obtient 247   ng.   Après sublimation sous une pression très réduite et cristallisation subséquente du produit dans de l'acétone et de l'éther on obtient la 21-acétoxy-prégnénol-3- one-20 sous la forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion ( non cbrrigé ) est de 180 -   181 .

   On   en recueille 150 mg. 



     @XLMPLE   2 : a) A la température ordinaire on ajoute uns solution de 776,5 mg du composé oxalique de prégnénol ( formule 3 )dans 100 cm3 de méthanol à une solution   de:   224 mg de potasse caus- tique dans 440 cm3 d'eau. En 15 minutes on ajoute, goutte à goutte-, à la solution claire une solution de 660 mg d'iode ( excès de 30   % )   dans 40 cn3 de méthanol; bientôt   apràs   le commencement de l'opération, la solution devient terne et le 

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 ternissement augmente   graduellement,   ensuite on ajoute à la solution   réactionnello   500 mg de potasse caustique dans 40 cm3 d'eau, on remue pendant un court laps de temps et on lais- se le tout au repos pendant un jour, si possible à l'obscurité. 



  Par extraction à l'éther on obtient le   précipita   qui s'est sé-   pare. Après   évaporation de l'éther il subsiste un résidu cris-   tllisé   de 700 mg; on le purifie davantage par cristallisation dans du méthanol aqueux. On obtient finalement 638   ng   de sub- stance presque pure. b) Pendant 1 heure on chauffe au   réfrigérait   ascendant 
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 2,19 g du dérivé sodique du C0r1pOS3 oxalique de prégnénol es- térifié par l' 6thanol { fomulc 2-avec R = c2rr5 ) avec 12,37 cm3 d'une solution   éthanolique   de potasse caustique qui con- 
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 tient 0,281 g de la base; do ce fait l'éther-sel se saponifie. ensuite on verse la solution   r6actionnelle   dans 2 litres d'eau ce qui donne une solution légèrement terne.

   Par extraction à 
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 l'cther on fait disparaître lc ternissecnt; le r6sidu de l'ex- trait ôthéré pèse S70 zig et se compose, pour partie, de pr6gn0-   nolone ,que     l'on   peut réutiliser pour la   préparation   de la ma- tière première. 



   : près addition de 36 g de phosphate de sodium secondaire on fait couler   lentement   dans la solution alcaline aqueuse une 
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 solution n6tlianolique d'iode composée de 1,276 g d'iode dans 80 on3 de méthanol puis on additionne la solution r5actionnel- le de 970 mg de potasse caustique dans 20   en?   d'eau. On remue 
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 pendant un court Inps de temps, moyennant quoi un pr3cipi t6 épais et floconneux se sépare, on abandonne la solution   rac-   
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 tionnelle à ellc-1u4;e pendant une nuit et, par extraction à l'éther ou par centrifugation, on obtient le précipite qui s'est s6paré. Le poids brut après sochage est de 1,5 g.

   Par cristallisation dans du méthanol aqueux on obtient la 21-iodo- 
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 prégnunolone ( formule 5 ) à l'état presque pur, à raison de 

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 1,2 g. 



    Apres   acidification, une petite quantité du   composa   
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 oxalique du pragnnol sc sépare en flocons de la solution aqueuse et alcaline; on récupère le   oonpos6   par filtration ou par centrifugation. Le poids du produit brut après séchage 
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 est d 2a6 r1g.

   A partir dE' ce produit on peut d'après l'esen- ple 2 a obtenir la 21-iodo-ar; gnJnolo'ne. c) On chauffe au réfrigérant ascendant et en remuant 
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 pendant 6 heures 4,2 g de 2l-iodo-progn3nolone dans 480 cm" d'acétone sèche avec 24 g d'acétate de potassiun. rnsuitc on filtre la solution r3actionr.clle, on l'évaporé sous une pres- sion réduite, on reprend le résidu dans do l'eau contenant de l'acide sulfurique et dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec une petite quantité de solution de bisulfite, de solution de carbonate de sodium et d'eau et on sèche. Après 
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 évaporation de l'éther il subsiste un r5sidu'blo.nc, cristallin, pesant 3,47 g et compose principalement de 21-ac toxT-prc',gn:- nolone. Par cristallisation dans de l'acétone on peut l'obte- nir à   l'état   pur.

   Son point de fusion ( non   corrigé )   est de 179 - 1810. 
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  Dans la r.ûsure où ils sont destinas à servir de recèdes, les produits mentionnés dans le présent 6oire n3 font pas partie de l'invention. 
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 Ru S U }11" . 



   Un   procède   de préparation de dérivés de la 21-hydroxy-   pr6gnénol-3-one-20   qui consiste, principalement, à traiter avoc de   l'iode   et des agents basiques le composa oxalique du prégnénol sous la forme de ses sels solubles dans l'eau et à 
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 faire réagir la 21-iodo-prégnonolone obtenue avec des sels d' acides organiques ou avec d'autres eomposés déplaçant l'iode.