BE453374A - - Google Patents

Description

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    PROCEDE   DE PREPARATION DE DERIVES HEMOSTATIQUES STABLES DE
L'ADRENOCHROME. 



   On sait que certains produits d'oxydation de l'adré-      naline manifestent une activité pharmacodynamique et notamment , hémostatique analogue à celle de l'adrénaline même ou de ses 
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 dérivés, tels Itaclrénalone. Parmi ces produits d'oxydation, l'adrénoohrome ou N-méthyl..3..hydroxy-2.3.d3h9dro-5,6.quinone-in- ' dol se distingue par son efficacité comme hémostatique à des doses extrèmement faibles, ( de l'ordre de p.ex. 10-6 gr. chez le lapin) et par son action plus rapide et aussi intense que   colle   de l'adrénaline.

   Par rapport à cette dernière, elle pré- sente même l'avantage de ne pas modifier le rythme cardiaque et de ne provoquer aucune hypertension ni hémorragies internes, Grâce à ces propriétés,   11 adrénochrome   conviendrait donc pour      de nombreuses applications thérapeutiques, p.ex. dans les in- terventions   chirurgicales,   dans le traitement d'hémorragies internes, etc. Malheureusement, sa très grande instabilité, en  @     @   solution aqueuse ou alcoolique, rend pour ainsi dire impossible 

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 son utilisation en pratique médicale. 



   L'adrénochrome se décompose en effet en 35 minutes en solution aqueuse d'un pH de 7,3 -- en 4 minutes en solution chlorhydrique à 1% et en 40 secondes en solution ammoniacale à 1%. 



   Cette instabilité de   l'adrénochrome   est attribuée, en ordre principale à la fonction quinonique du noyau benzénique de sa molécule. Aussi la demanderesse stest-elle attachée à bloquer la fonction quinonique. 



   Considérant les orthoquinones, telles l'adrénochrome, comme des dicétones, elle a fait appel, à cet effet, à des ré- actifs spécifiques des cétones, en l'espèce plus particulière- ment aux réactifs aminés, représentés par les sels d'hydroxyl- amine, de semicarbazide, de phénylhydrazine et de diverses ni- trophénylhydrazines. Tous ces réactifs se condensent aisément avec l'adrénochrome, en formant par substitution d'un des ato- mes d'oxygène quinoniques, les monoxime, semicarbazone, phényl- hydrazone et nitrophénylhydrazones correspondantes. Ces pro- duits de condensation, beaucoup moins solubles que l'adrénochro- me et faciles à obtenir, à l'état pur, sous forme de cristaux, sont en effet beaucoup plus résistants vis-à-vis de la transfor- mation ou de la décomposition spontanées que l'adrénochrome même.

   Leurs solutions, même très diluées dans l'eau ou dans      d'autres solvants, tels l'alcool éthylique, sont également dtune grande stabilité. Malgré leur inertie chimique relative- ment grande, elles conservent, dans une mesure plus ou moins prononcée dans chaque cas, les   facultés   hémostatiques   précieu-   ses des solutions d'adrénochrome. Cette constatation, essentiel- le au point de vue thérapeutique, a été mise à profit par la demanderesse pour la préparation de solutions hémostatiques stables susceptibles d'être conservées en ampoules. 



   A l'expérimentation clinique des différents dérivés mentionnés, on s'est aperçu que l'intensité et la spécificité de l'action hémostatique diffèrent d'une façon plutôt inatten- due d'un produit à l'autre. 

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   Dans la médication hémostatique chez l'homme, c'est la monosemicarbazone d'adrénochrome qui est particulièrement indiquée. Les effets vaso-constricteurs qu'elle produit   l'appa-   rentent à tel point à l'adrénoohrome qu'elle en constitue en quelque sorte une forme stabilisée, rendant pratiquement possi- bles les applications thérapeutiques de   celle-oie   
L'exemple pratique ci-dessous illustre l'application de l'invention à ce cas particulièrement intéressant de la mono- semicarbazone   d'adrénochrome,   sans cependant s'y limiter.

   En apportant au mode opératoire indiqué et aux proportions des ré- actifs employés, les modifications dictées par la nature diffé- rente de ces réactifs, on prépare, de façon analogue et sans sortir du cadre de l'invention, les agents hémostatiques stables   @   correspondants, à base de monoxime, monophénylhydrazone et mono- nitrophénylhydrazones d'adrénochrome. 



   Exemple. 



   On agite, pendant une dizaine de minutes, une suspen- sion de 1 partie en poids d'adrénaline et de 2 à 6 parties en poids d'oxyde d'argent dans 150 à 250 parties en poids d'alcool méthylique ou éthylique, sépare par essorage la solution   aloooli-   que d'adrénochrome obtenue et évapore rapidement le filtrat à siccité à basse température, sous le vide.

   On reprend par 45 à 55 parties en poids   d'eau   les cristaux rouges   dtadrénochrome   formés et ajoute à cette solution 2 parties d'acétate de sodium dissous dans 2 à 3 parties dteau et 2 parties de chlorhydrate de semicarbazide dissous dans 2 à 3 parties   deau.   On sépare par filtration le précipité formé, consistant en aiguilles   prismati-   ques de couleur rouge-orangé, et le recristallise dans de l'al- cool éthylique dilué. On obtient 0,30 à 0,40 partie en   poids/Se   mono-semicarbazone   d'adrénocliromep   fondant à 203  C. en se décom- posant. 



   La solution aqueuse isotonisée de la semiearbazone à 1 pour   10.QOO,   de pH =   7,   conservée p.ex. en ampoules scellées, est indéfini.ment stable et peut être administrée par voie sous- cutanée ou par voie   intraveineuse.   

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  Injectée à la dose de 1   ce (0,1     mgr,)   une heure avant une intervention chirurgicale, elle réduit au maximum l'intensité et la durée des hémorragies, sans produire d'effets nuisibles ou toxiques. 



   Il va de soi que pour préparer, suivant l'invention, un dérivé hémostatique stable d'adrénochrome, sous forme de mono-   semicarbazone,   on ne doit pas nécessairement, comme dans l'exemple ci-dessus, s'adresser à un produit obtenu à partir dtadrénaline au moyen d'oxyde d'argent, L'adrénochrome, stade intermédiaire instable entre l'adrénaline et la mono-semicarbazone d'adrénochrome peut, au contraire, être préparée de toute autre manière, p.ex. par oxydation diastasique de l'adrénaline,
REVENDICATIONS. 



   L'invention a pour objet:
1) Un procédé de préparation de dérivés stables de l'adrénochrome, doués de propriétés   hémostatiques,   caractérisé en ce que, par condensation avec des réactifsaminés, spécifiques des cétones, représentés par des sels d'hydroxylamine, de   semicarbazide,   de phénylhydrazine et de   n@trophénylhydrazines,   on forme les   monoxime,   monosemicarbazone,   monophénylhydrazone   et mononitrophénylhydrazones correspondantes d'adrénochrome, qu'après séparation on recristallise éventuellement dans des solvants appropriés.

Claims (1)

1. 2) Un procédé de préparation de solutions stables de dérivés de l'adrénochrome, susceptibles d'être conservées p. ex. en ampoules et destinées à être employées comme hémostatique en injections sous-cutanées ou intraveineuses, caractérisé en ce que lton met en solution, aqueuse ou autre, isotonisée et tamponnée, les dérivés hémostatiques stables que l'on obtient suivant le procédé faisant l'objet de la première revendication.

   3) Un procédé de préparation d'un agent hémostatique stable, spécialement indiqué pour l'homme, caractérisé en ce que, suivant le procédé de la revendication 1, on prépare la mono-semicarbazone d'adrénochrome que, suivant le procédé de la <Desc/Clms Page number 5> revendication 2 on met en solution,, aqueuse ou autre, isotonisée et tamponnée. Page @: 2 mots en interligne.